《肌松药及拮抗剂》PPT课件.ppt

骨骼肌松弛药及其拮抗剂 (muscle relaxant and its antagonist),广东医学院麻醉学教研室 曹 殿 青,概 述 (introduction),概念 骨骼肌松弛药(skeletal muscular relaxants) 主要作用于骨骼肌的神经肌肉接头部，与N2胆碱受体相结合，暂时地阻断了神经肌肉之间的兴奋传递，产生肌肉松弛作用,分类,作用机制 去极化肌松药、非去极化肌松药 化学结构 甾类和苄异喹啉类 作用时效 超短效（琥珀胆碱）、短效（美维松） 中效（阿曲库铵、维库溴铵、罗库溴铵） 长效（泮库溴铵、哌库溴铵、多库氯铵）,Ca2+,神经冲动,神经末梢,Ach受体,乙酰胆碱,囊泡 释放,肌 肉 收 缩,乙酰胆碱囊泡,乙酰胆碱,乙酰胆碱受体 和离子通道,Na+,Ca2+,K+,NMJ组成 突触前膜 突触后膜 突触间隙 结构特点 151000nm 3105囊泡 150105ACh ACh代谢 AChE代谢 105ACh/min,肌松药作用机制 (Mechanisms of muscle relaxant action),竞争性阻滞 非竞争性阻滞 突触外和突触前ACh受体,肌松药作用机制 (Mechanisms of muscle relaxant action),1. 竞争性阻滞 去极化&非去极化,非去极化 肌松药,去极化 肌松药,突触后膜 ACh受体,长时间后相相 （N2受体ACh反应）,受体构型改变离子通道开放持续去极化,受体构型不变、离子 通道不开放去极化 ACh与受体结合,一个或两个受体,非竞争性阻滞,离子通道阻滞 药物阻塞离子通道离子流通终板膜正常去极化或神经肌肉兴奋传递 受体脱敏感阻滞 与激动剂结合受体蛋白构型的变化离子通道 脱敏感受体数量正常去极化的受体 终板膜电位达不到收缩的阈值神经肌肉兴奋传递,作用于突触外和突触前ACh受体,突触外ACh受体 存在于突触后膜以外肌纤维膜上 正常人数量很少，肌纤维失去神经支配大量生成 去极化肌松药大面积纤维收缩高钾血症 接头外受体大量对非去极化肌松药抵抗 突触前膜ACh受体 正反馈机制释放型囊泡 ACh释放 非去极化肌松药可作用于接头前膜受体 正反馈乙酰胆碱的转运乙酰胆碱释放 肌松药阻滞程度增加，肌张力降低，出现衰减,肌松药的药效动力学 (pharmacodynamics of muscle relaxant ),特点 接头后膜受体75%肌颤搐张力 接头后膜受体95%肌颤搐完全抑制 给药最大效应起效时间 给药肌颤搐恢复25%临床时效 肌颤搐由25%75% 恢复指数 产生机制 对NMJ的ACh受体选择性高；对其他ACh受体( N1 、M)选择性差心血管和植物神经系统不良反应 不同程度的组胺释放作用,对骨骼肌作用 (action on skeletal muscle),敏感性 精细动作的肌群对肌松药最敏感 呼吸肌尤其是膈肌相对不敏感 肌松顺序 先后：眼睑肌和眼球外肌颜面肌喉部肌颈部肌上肢肌下肢肌腹肌和肋间肌膈肌 肌松作用消失的顺序与上述相反 强度判定,ED95 各种肌松药的等效强度判断依据 N2O、巴比妥和鸦片类药物复合 肌松药抑制单刺激肌颤搐95%的药量 周围神经刺激仪 刺激外周神经诱发肌收缩效应 判定肌松药起效、时效、肌松 强度和肌松类型 刺激尺神经引起拇内收肌收缩是最常用的方法,影响因素,水、电解质和酸碱平衡 呼酸、代碱、低钾和高钠、低钙和高镁 非去极化肌松药作用，胆碱酯酶抑制剂拮抗作用 低温 酶活性与肝、肾功能及组织灌注作用时间 肌松药用量，29时肌松药所需量一半 年龄 小儿体液较多分布容积较大肌松药初量、消除缓慢 老年人神经肌肉出现退行性变，体液，肝、肾功能，消除，对非去极化肌松药的敏感性药量,影响因素,神经肌肉疾病 重症肌无力 对非去极化肌松药极度敏感 对去极化肌松药可能表现有拮抗，但易脱敏感阻滞 常用抗胆碱酯酶药改变了病人对肌松药的敏感性 临床用量难以掌握，尽量避免使用肌松药 假性胆碱酯酶活性 (atypical pseudocholinesterase) 临床剂量的琥珀胆碱(1-2mg/kg) 其肌松作用可持续15分钟到数小时,其他作用,植物神经系统 或多或少地或NMJ外的ACh受体 N1、M受体植物神经功能紊乱 去极化肌松药胆碱能受体 非去极化肌松药一般胆碱能受体 组胺释放 首次、较大剂量、快速静注时更易发生（诱导期） 青霉素或化妆品过敏史、哮喘史 SVR、BPHR皮肤红斑、荨麻疹 严重者肺水肿、支气管痉挛 甾类肌松药抗迷走神经苄异喹啉类肌松药组胺释放 CNS 不能通过BBB，无作用,肌松药的药代动力学 (pharmacokinetics of muscle relaxant ),肌松药是高度解离的极性化合物 分布容积接近细胞外液容积 (约200ml/kg) 不易透过BBB、肾小管与胃肠道上皮细胞、胎盘 不能口服、皮下无效，肌注仅为脉静1/51/2 血药浓度-时间曲线呈二室模型（V1、Vdss） 起效速度受组织血流量、心排血量和距离等因素的影响 血管丰富灌流量大的组织浓度迅速达峰值，肌肉组织内达峰值较这些组织晚，不同部位肌肉内达峰时间也不同,肌松药还可以组织内的粘多糖、骨和血浆蛋白等结合，蛋白结合力高的肌松药分布容积大 结合型肌松药暂时失去肌松作用，且不能经肾小球滤过。当肌松药因再分布、代谢和排泄使游离浓度降低时，结合型又释放肌松药至血浆中，延迟了血浆浓度的降低，延长了肌松药的作用时效 消除半衰期长的肌松药反复给药易导致蓄积,肾是肌松药消除的主要途径，游离的肌松药经肾小球滤过，在肾小管内并不重吸收 利尿剂不影响肌松药的消除 长效肌松剂主要经肾排泄，小部分由肝消除 中效肌松药肾排泄并不占主导地位，此时经胆汁、酶性分解和霍夫曼消除更重要,Fast initial distribution; slower elimination Limited volume of distribution expected for highly ionized agents - tending not to cross readily biological membranes Route of elimination- important determinant of duration of action Renal elimination: Long half lives; long durations of action ( 35 min) Hepatic elimination: Shorter half lives: ( 30 min),理想的肌松药应具备条件,作用强、起效快、时效短、恢复快 无蓄积、毒性低、无组胺释放 消除不依赖肝肾功能 代谢产物不具有药理活性 阻滞性质为非去极化肌松药 可被抗胆碱酯酶药拮抗,去极化肌松药 (Depolarizing Muscle Relaxants),阻滞特点 首次静注在肌松出现前一般有肌纤维成束收缩 对强直刺激或四个成串刺激肌颤搐不出现衰减 对强直刺激后单刺激肌颤搐不出现易化 其肌松为非去极化肌松药拮抗，为抗胆碱酯酶药增强 反复间断静注、持续静脉输注其阻滞性质 逐渐由相阻滞转为相阻滞 快速耐受 代表药物 琥珀胆碱、氨酰胆碱和十甲双铵等,II相阻滞,受体脱敏感 离子通道阻滞 激动剂通过离子通道进入胞浆而损伤胞内结构 离子通道反复开放而影响临近肌纤维膜的功能 可能由对突触前膜的作用，影响乙酰胆碱动员和释放,琥珀胆碱（succinylcholine）,特点 起效快、作用强、时效短，超短效肌松药 作用机制 去极化阻滞：琥珀胆碱与受体的亲和力ACh，不易被胆碱酯酶水解受体结合时间长肌膜持续去极化 肌纤维成束收缩：肌纤维之间不协调、不同步收缩，与琥珀胆碱作用于接头前膜受体有关 相阻滞：脱敏感阻滞,体内过程 T1/2为2-4分钟，假性胆碱酯酶水解 中代谢产物琥珀单胆碱，肌松作用弱(2%)，时效长 经肾排泄量为2%-5% 药理作用 iv，0.81.0mgkg-1，咬肌、咽喉肌1min达高峰 呼吸暂停45min，肌张力完全恢复约612min 反复iv或 ivgtt 长时间肌松，快速耐受(3060min后）,临床应用,静脉注射 气管插管、气管镜、食管镜检查，支撑喉镜短小手术 成人1mgkg-1，儿童1.5mgkg-1，婴幼儿1.5-2.0mgkg-1 麻醉维持 长时间受术， 3060min后速度 持续输注浓度0.10.2%；速度50100gkg-1min-1 合用1%普鲁卡因或0.5%利多卡因，浓度0.05%-0.07%,不良反应及注意事项 (side reaction and awareness),相阻滞 与用量、维持时间、用药方式和药物配伍等因素有关 用量达7-10 mg/kg或总量1g易相阻滞；0.5g 重症肌无力、电解质紊乱和血浆假性胆碱酯酶异常 普鲁卡因、利多卡因、恩氟烷、己芴溴铵等发生 特征：出现衰减；易化现象；恢复延迟；可被拮抗 应减少琥珀胆碱的用量,心血管作用 心动过缓、交界性心律、各种室性心律失常 强烈刺激和交感神经紧张性相对较高的儿童易发生 小剂量负性变力和变时作用（可被阿托品减弱） 儿童心动过缓最常发现在第一次给药后 成人最常在第二次给药后、尤其间隔5分钟左右 给药前 或非去极化肌松药或 术前肌肉注射阿托品无效 窦性心动过缓阿托品0.20.3mg/kg iv 大剂量琥珀胆碱也可正性变时、变力作用,高钾血症 去极化作用肌纤维膜内K+释放血钾0.5mmol/L 术前血钾已达5.5mmolL-1，大面积烧伤、严重软组织损伤、破伤风、脊髓和神经损伤避免使用 肌纤维成束收缩 肌肉发达者明显 颅内压、眼内压、胃内压、术后肌痛与其有一定关系 用药前35min iv 小剂量非去极化肌松药可以消除,眼内压增高 静注1min后开始，眼外肌痉挛性收缩IOP 24min达高峰，以后开始对开放性眼外伤病人不利 颅内压升高 为一过性，对颅内压已升高、颅内顺应性差应注意 胃内压升高 最高达40cmH2O，饱胃病人可引起反流、误吸,术后肌痛 肌梭的牵拉+肌纤维成束收缩，3天 恶性高热 为一种遗传性疾病 出现下颌不松、肌肉僵硬、高热、心律失常 酸中毒、肌球蛋白尿、肾衰、凝血机制障碍 神经系统损害等，严重者可死亡 类变态反应 过敏性休克、支气管痉挛，可能与组胺释放有关,非去极化肌松药 (Nondepolarizing Muscle Relaxants),作用特点 在肌松出现前没有肌纤维成束收缩 给予强直刺激和四个成串刺激，肌颤搐衰减 对强直刺激后单刺激肌颤搐出现易化 其肌松作用能为抗胆碱酯酶药拮抗 分类 短时效肌松药如米库氯铵 中时效肌松药如维库溴铵、阿曲库铵等 长时效肌松药如哌库溴铵、泮库溴铵等,去极化肌松药与非去极化肌松药比较,泮库溴铵 （pancuronium）,甾类长效非去极化肌松药，本可松（泮龙） 药理作用 肝肾功能不全消除时间 临床剂量无组胺释放及神经节阻滞作用 抗迷走、 交感神经、catecholamine再摄取HR、BP、CO 很少通过胎盘,临床应用,高血压、心动过速、冠心病应避免使用 ED95：0.07mgkg-1, iv 0.120.20mgkg-1, 90s插管 临床剂量0.080.1 mgkg-1, 35min插管 临床时效80min，恢复指数25min，90%肌颤搐60min 重复用药时效逐渐延长蓄积作用,增效作用 吸入麻醉剂如氟烷、乙醚、安氟醚、异氟醚、硫喷妥钠、氯胺酮、芬太尼、甲苄咪唑等 其它非去极化神经肌肉松弛剂、琥珀酰胆碱、氨基糖苷、多肽类抗生素、利尿剂、肾上腺素阻断剂、维生素B1、单氨氧化酶抑制剂、奎尼丁、鱼精蛋白、苯妥因钠、咪唑安定、甲硝唑、镁盐等 减效作用 新斯的明、腾喜龙、吡啶斯的明、去甲肾上腺素 咪唑硫嘌呤、茶碱、氯化钾、氯化钙,多库氯铵 （doxacurium）,长效非去极化肌松药，双季铵苄异喹啉类 药理作用 已知非去极化肌松药中作用最强 体内很少代谢，主要以原形经肾脏排泄 肾功能衰竭明显延长作用时效 起效慢，无心血管不良反应和组胺释放作用,临床应用 ED95：0.0250.03mgkg-1 iv 0.050.06mgkg-1，45min插管 临床时效90120min，90%肌颤搐恢复时间80100min 适合于冠心病、瓣膜性疾病患者、长时间手术 作用时间个体间差异较大，剂量宜个体化，儿童或老人、肥胖者及体弱者，剂量酌减,哌库溴胺 （pipecuronium）,甾类长效非去极化肌松药，阿端 药理作用 肌松作用pancuronium 临床剂量无心血管不良反应 主要经肾脏以原形排除肾衰？ 部分肝内代谢,临床应用 ED95：0.050.06mgkg-1 iv 0.1mgkg-1，35min插管 临床时效70110min，恢复指数3045min，90%肌颤搐恢复时间8090min 冠脉搭桥等心血管手术 长时间手术或术后无需早期拔管的手术,维库溴铵 （vecuronium）,甾类中效非去极化肌松药（万可松） 药理作用 无组胺释放+抗迷走作用心血管？ 主要在肝中代谢、排泄阻塞性黄疸、肝硬化？ 1525%经肾排泄，肾衰时肝消除代偿肾衰？,临床应用 适于心肌缺血和心脏病人，强度泮库溴胺 ED95：0.05mgkg-1，起效46min，恢复指数1015min iv 0.1mgkg-1, 23min起效，维持45min 1.01.5ugkg-1min-1静脉持续给药,罗库溴胺 （rocuronium）,中效甾类非去极化肌松药 药理作用 作用强度维库溴胺1/7，时效2/3 Time to onset: 1-2 minutes 目前非去极化神经肌肉阻断剂中起效最快 Duration of action: 20-35 minutes 主要肝消除，其次肾消除 肝衰延长、肾衰不变,临床应用 ED95：0.3mgkg-1 23倍ED95麻醉诱导 iv 0.6mgkg-1，90s插管，维持45min 1mg mgkg-1，60s插管 心血管无明显副作用，无组胺释放作用 临床应用剂量无心率和血压变化，剂量超过0.9mg/kg会使心率增快,阿曲库铵 （atracurium）,季铵类中效非去极化肌松药 药理作用 有弱的交感阻滞作用、抗胆碱 大剂量组胺释放低血压、 心动过速和支气管痉挛 Hofmann消除，温度、pH消除 部分被血中酯酶水解 4，pH 3.5时药效稳定 分解产物N-甲四氢罂粟碱对中枢神经系统有兴奋作用 高浓度可诱发癫痫，但临床上未证实,临床应用 ED95 0.2mgkg-1，临床常用剂量0.2 0.3mgkg-1 临床时效30min，恢复指数1015min，90%30min 插管剂量：0.40.6 mgkg-1，35min，反复应用无蓄积作用 特别适于肝、肾功能不全患者,顺式阿曲库铵 （cis-atracurium）,季铵类中效非去极化肌松药 药理作用 阿曲库铵的光学异构体 肌松作用阿曲的4倍 自主神经系统作用弱 无组胺释放及心血管不良反应 ED95为0.05 mgkg-1 插管剂量0.150.2 mgkg-1，35min 临床时效45min，维持1-2ugkg-1min-1,米库氯铵 （Mivacurium）,美维松，短效非去极化肌松药 药理作用 双酯型苄异喹啉化合物 血浆胆碱酯酶水解，消除不依赖肝肾功能 分解产物肌松功能，由肾和胆汁排泄 ED95为0.08 mgkg-1 起效时间23min 维持1220min,临床应用 0.1 mgkg-1 ，4min达峰值，维持15min 插管剂量0.2 mgkg-1 ，90 s插管 610ug kg-1min-1，停药后迅速恢复 大剂量快速注射可引起组胺释放 尤其适用于停药后需肌张力迅速恢复又不希望 使用抗胆碱酯酶药拮抗者,新的超短效肌肉松弛药,Gantacurium 药理作用 苄异喹啉类肌肉松弛药 ED95为0.19 mgkg-1 2倍 ED95， 起效时间6090s，维持1015min 2.5倍 ED95剂量不引起组胺释放 已知第1个能与琥珀胆碱相似的非去极化肌松药 pH敏感的水解+半胱氨酸的氧化作用代谢,肌松药的拮抗药 (antagonist of muscle relaxant ),去极化肌松药尚无有效的拮抗剂 抗胆碱酯酶药和钾通道阻滞剂 抗胆碱酯酶药：新斯的明、吡斯的明和依酚氯铵 钾通道阻滞剂：4-氨基吡啶 作用机制 抗胆碱酯酶药 胆碱酯酶乙酰胆碱分解拟胆碱作用 作用于神经肌肉接头前膜引起逆向传导，使单一兴奋变为重复刺激，ACh释放，增强肌纤维的收缩 增加离子流和增强神经肌肉兴奋传递 新斯的明直接激动N2受体,不良反应 心血管系统、气管和肠道的M胆碱样作用 合用抗胆碱药如阿托品（2:1）15ugkg-1 格隆溴铵7ugkg-1,钾通道阻滞剂 接头前膜钾离子外流，延长动作电位时程钙离子内流ACh 代表药物：4-氨基吡啶 仅用于抗生素引起的阻滞 0.30.5mgkg-1,SUGAMMADEX,Bom A et al. Angew Chem Int Ed Engl. 2002; 41:266270,SUGAMMADEX RAPIDLY REVERSES NEUROMUSCULAR BLOCKADE,TOF traces after administration of rocuronium (0.6 mg/kg) and placebo or sugammadex (4.0 mg/kg),Gijsenbergh F et al. Anesthesiology. 2005; 103:695703,TOF=train-of-four,Comparison of Sugammadex with neostigmine and edropho nium for reversal of rocuronium-induced blockade,Sugammadex at 4 mg/kg IV more rapidly and effectively reversed the blockade than neostigmine plus glycopyr rolate,or edrophonium plus atropine,Change in Heart Rate after Administration of Sugammadex or Neostigmine/Glycopyrrolate,Minutes,KEY FEATURES OF SUGAMMADEX,No action at nicotinic receptors Does not behave like an acetylcholinesterase inhibitor No action at muscarinic receptors,目前临床广泛开展的微创、腔镜、内窥镜及各种介入手术具有创伤小、疗效确切、患者康复快的特点。这些手术要求麻醉诱导迅速、能维持稳定的麻醉深度、对精细手术需绝对保证患者无体动、对机体生理功能干扰小以及停止麻醉后患者意识和各项生理功能迅速恢复常态。七氟醚吸入麻醉和丙泊酚-瑞芬太尼靶控输注(TCI)静脉麻醉基本能达到上述要求 新型肌松药拮抗剂Sugammadex能高度选择性地迅速拮抗罗库溴铵肌松效应，静注罗库溴铵1.2 mg/kg后3 min予Sugammadex 16 mg/kg，不到2 min TOFR就达到0.94；甚至给予罗库溴铵后当PTC=12时给予Sugammadex 4 mg/kg，97%的患者不到5 min TOFR恢复到0.9。 Sugammadex用于临床使快节奏麻醉成为现实，麻醉技术改善为手术治疗学发展提供保障，为临床麻醉安全性提供保证,Will combination of Rocuronium and Sugammadex replace Succinylcholine?,Will Sugammadex replace anticholinesterase inhibitors?,Will routine monitoring of neuromuscular block be required?,半胱氨酸,cysteine Gantacurium特异性拮抗剂 置换出Gantacurium中