血透相关生物学事件.ppt

1,透析生物不相容性 微炎症状态 氧化应激状态 血管内皮改变,血液透析相关生物学事件包括:,上述生物学事件发生与透析本身直接相关，对机体产生各种损害，成为看不见的杀手。这些事件虽然不能完全避免，但用适当的措施预防可以减轻。,2,一、透析生物不相容性 血液与透析膜、透析液、透析设备、消毒剂、清洗剂、封装材料或粘合剂接触产生的一种特殊反应，反应形式是补体活化，或者长期接触影响患者的免疫功能，此现象称为透析生物不相容性。,3,2. 补体活化,补体活化、中性粒细胞脱颗粒、释放氧自由基，对组织和细胞产生有害的影响，降低对刺激物反应性，容易招致感染。 中性粒细胞活化导致粘附受体上调，释放蛋白酶和其它细胞内酶、活性氧、白三烯和PAF，促进LTB4和血栓素A 的产生。单核细胞活化产生IL-1和TNF。,4,透析器常用环氧乙烷(ETO)消毒，长期接触ETO，人血清白蛋白(HSA)可以与 ETO结合，形成具有半抗原的过敏原(ETO-HSA)。 大约 2/3透析过敏者有抗 ETO-HAS，即IgE抗体，无过敏者仅5%有IgE抗体。 据认为首次使用综合症主要是与使用 ETO消毒剂的新透析器有关。,2 .过敏反应,5,补体活化释放前腺素和血栓素，肺内白细胞聚集, 通气-灌流失调，肺微循环水平的炎症等是透析膜介导的低氧血症主要原因。 用BC好的膜透析10-15%心肺功能改善。在透析前PaO2 80mmHg，用BC不好的膜和醋酸盐透析后，PaO2下降25%。 发现慢性透析几年后的患者肺泡隔膜有钙化并伴有不同程度的纤维化。,3. 低氧血症,6,4. 感染率增加 透析人群15-20%死于感染，表明感染率增加与透析膜BC相容性有关。血/膜反复接触，对组织和细胞产生有害的影响，降低对刺激物反应性，容易招致感染。 用纤维素膜透析时，内皮细胞粘附性明显下降，使用PMMA 膜时内皮细胞粘附性不下降。这种缺陷可能影响中性粒细胞通过内皮细胞外渗到炎症部位，在感染发生中起重要作用。,7,透析膜也可使自然杀伤(NK)细胞活性降低，用BC不好膜透析，NK细胞对靶细胞K562的溶解活性明显现下降。 用铜仿膜比用BC好的膜透析患者对丝裂原刺激反应迟钝，增殖反应底下，IL-2生成下降和混合淋巴细胞反应降低。 有作者报道, 用聚砜膜透析因感染住院率和死亡率比铜仿膜减少一半。,8,5. 营养不良,透析不充分患者常存在蛋白和热量不足，表现皮下脂肪储存减少，上臂中点肌周围径变小，体内总氮、血浆白蛋白、转铁蛋白、 其它内脏蛋白低下、血浆氨基酸和细胞内氨基酸水平异常。 血液透析本身增加蛋白分解率, 膜的生物相容性是一个重要因素。 血液透析使炎症反应增加，旁路补体活化，产生过敏毒素, 释放细胞因子(IL-1)和TNF。,9,6. 淀粉样变,使用铜仿膜血液透析促进淀粉样变的发生，发生率比PAN膜高10倍。如果用骨活检诊断淀粉样骨病则发生率更高。 纤维素膜促进单核细胞合成和释放2-MG增多, 促进蛋白酶(明胶酶、弹性硬蛋白酶)和氧自由基的释放，有助于2-MG聚集在淀粉样织中。 低渗透性纤维素膜不能吸附和从血中清除2-MG, 而 BC 好的膜有助于维持残余肾功能和清除内原性2-MG。,10,7 .对肾功能的影响,Linas等指出, 活化的中性粒细胞对缺血的肾脏有明显负性影响。在离体的肾脏轻度缺血，而接触活化的中性粒细时，GFR明显下降；当接触非活化的中性粒细胞时，GFR不下降。 临床发现慢性肾功能不全开始透析后，残余肾功能很快下降，血透比腹透肾功下降速度至少快2倍。,11,生物不相容性膜对残余肾功能有影响，5/6肾切除的动物反复接触生物不相容性膜加速残余肾功的恶化。 据研究, 在几种动物肾炎模型的产生和发展中，C5b-9起重要作用。 因此长期用纤维素膜透析使补体活化，导致 C5b-9生成，可能是使透析患者残余肾功很快下降的重要原因之一。,12,8 .动脉硬化,血小板和单核细胞与内皮细胞的相互反应，活化单核细胞先进入动脉硬化区，在炎症早期局部出现小斑块。 另一方面，可能由AGE刺激单核细胞，AGE在动脉硬化中起重要作用。,13,内皮素和NO也能调节动脉硬化的形成，肾衰或透析患者循环内皮素水平升高。 现公认内皮素是一种内分泌物质，它的天然抑制物是NO。NO可使血管扩张, 抑制血小板聚集和细胞增殖反应。,14,9. 恶性肿瘤增加,Matas 等报道，非透析尿毒症患者恶性肿瘤发病率比年龄和性别相比配的正常人高 7 倍，在透析人群为对照组的1.7-20倍。 肿瘤发生率增高的原因与原发病、尿毒症免疫功能缺陷、PTH增高和活性VitD缺乏有关。 血液透析患者比CAPD患者、非透析患者和健康对照组末梢单个细胞产生更多的C-myc原癌基因表达，这可能是血/膜反应产生致癌作用的机制之一。,15,肾衰时血清IL-6、IL-1、TNF等细胞因子水平明显升高，CRP也增加， CRP升高原因： 透析膜生物不相容性 慢性亚临床的免疫刺激 （如透析用水不纯、血管通路常有亚临床感染、反复穿刺 瘘可引起亚临床菌血症，以及CAPD患者的腹膜炎等）。,二、微炎症状态,16,1.炎症与营养不良关系,维持性血液透析患者的CRP、血清白蛋白、前 白蛋白、铁蛋白等参数与死亡率有关，其中35 患者CRP值超过正常值上限。 血清白蛋白、前白蛋白、血红蛋白与CRP呈负 相关，表明CRP与营养不良、贫血有明显相关 性。,17,2.炎症与高脂血症,研究发现，透析患者血清Lp(a)与CRP、唾液酸酶和IL-6水平成正相关； 透析患者Lp(a)与凝血活性标志物（凝血酶-ATIII复合物、纤溶酶原激活物-2-纤溶酶原激活抑制物的复合物）也呈正相关; 结果提示维持性透析患者Lp(a)与CRP和高凝状态密切相关。,18,3. 炎症与心血管疾病,心血管并发症是导致慢性透析死亡的主要原因。 CRP与动脉粥样硬化的范围和程度密切相关， CRP升高常预示有心肌梗死和心脏猝死危险性 增加。 25肾衰患者透析前血浆CRP和Il-6水平同时升 高，表明在透析前这些已知的机制就加速了尿毒 症患者心血管疾病的发生和发展。,19,4. 炎症与贫血,炎症是EPO抵抗的主要原因之一，透析患者Hb维持在12g/dl水平时所需EPO剂量与CRP相关。 EPO剂量和CRP水平与血清白蛋白、血清铁呈负相关，表明炎症细胞因子可以抑制红细胞生成，增加铁的代谢，导致功能铁缺乏。 还表明， CRP可作为预测EPO抵抗的有用指标。,20,保持适度过氧化物水平是机体防御系统的一个重要环节。然而，如果人体内产生过多的氧化物质，同样也会通过多种不同途径损伤组织与器官，特别是对心血管系统的损伤。,三、氧化应激状态,21,氧化应激(OS)是CRF和CHD患者某些并发症的一个重要致病因素，是患者患病率和死亡率的常见原因，主要有四种临床表现： 心血管疾病（CVD） 2-微球蛋白相关淀粉样变（2M-A） 感染性疾病 营养不良,1.氧化应激的危害,22,2.氧化应激的原因,尿毒症患者存在初始氧化状态 氧自由基清除系统损伤 尿毒症患者体内ROS增多 药物的影响 透析本身的影响,23,透析本身对氧化应激的影响,透析膜生物不相容性； 透析液中微生物和内毒素污染； 血透中抗氧化物丢失；,24,1. 内皮细胞产生的物质 NO 前列环素（Prostacyclin） 凝血因子（Von willebrand factor） 血栓调节素（Thrombomodulin） 促凝血酶原激酶（thromboplastin） 组织血浆纤维蛋白酶原激活剂 PAF 内皮素 (endothelin),四、血管内皮变化,25,促进血管扩张 抗氧化作用 抗炎症作用 抑制白细胞粘附和迁移 抑制平滑肌细胞增生和迁移 抑制血小板积聚和粘附 抗凝作用 纤维蛋白溶解酶原作用,2.正常的内皮细胞的保护作用,26,降低内皮诱导的NO生物利用度 损伤