胆碱受体激动、抗胆碱酯酶--2010--zhangyan.ppt

1,第六章 胆碱受体激动药 Cholinoceptor agonists,郑州大学基础医学院药理学教研室,教学基本要求,掌握： 毛果芸香碱的药理作用、临床应用及 应用注意事项 。 熟悉： 乙酰胆碱的药理作用。 了解： 胆碱受体激动药的分类及代表药物。,是一类作用与胆碱能神经递质ACh相似的药物，按其作用方式不同，分为两大类: 1. 直接作用于胆碱受体的拟胆碱药 MN胆碱受体激动药(完全拟胆碱药)：乙酰胆碱 M胆碱受体激动药(节后拟胆碱药)：毛果芸香碱 N胆碱受体激动药：烟碱 2. 间接作用的抗胆碱酯酶药 新斯的明、毒扁豆碱、 有机磷酸酯类,拟胆碱药 (cholinergic drugs),可分为两类： 胆碱酯类 (choline esters) M、N受体均兴奋，但以M受体为主 拟胆碱生物碱类 (alkaloids) 主要兴奋M胆碱受体,第一节 M胆碱受体激动药,胆碱酯酶活性高，1个酶分子 1分钟水解6105 分子ACh ACh极易被体内胆碱酯酶水解；性质不稳定,PK 特点:,PD 特点:,作用广泛, 选择性差.,Ach仅用做工具药.,一、胆碱酯类（M、N胆碱受体激动药 ）,乙酰胆碱 acetylcholine , Ach,乙酰胆碱 acetylcholine , Ach,药理作用,1、心血管系统,(1) 血管舒张：静注小剂量，全身血管舒张BP,心率,机制：激动血管内皮细胞M3-R,导致NO释放引 起邻近平滑肌细胞松弛,(2) 减慢心率,(3) 减慢房室结和普肯野纤维传导,(4) 减弱心肌收缩力,(5) 缩短心房不应期,小剂量激动M受体，剂量稍大激动N受体,2、胃肠道：兴奋,3、泌尿道：平滑肌蠕动增加，逼尿肌收缩、膀胱三角区和外括 约肌舒张膀胱排空,4、其他：腺体分泌增加，支气管收缩，瞳孔括约肌和睫状肌收缩，骨骼肌收缩,外源性Ach不易透过血脑屏障，iv不产生明显中枢作用,卡巴胆碱 (carbachol),特点 不易被AChE水解，作用时间长 选择性差，对M、N胆碱受体均有激动作用 对膀胱和肠道作用明显 用途 主要用于局部滴眼治疗青光眼 术后腹气胀和尿潴留（皮下注射，禁用静注）,醋甲胆碱(methacholine),特点 水解速度慢，作用时间较ACh长 对M胆碱受体有相对选择性 心血管系统作用明显 用途 口腔黏膜干燥症,为从pilocarpus植物中提取的生物碱（alkaloid),二、生物碱类（M受体激动药 ）,毛果芸香碱 (匹鲁卡品) pilocarpine,药理作用 能直接激动M-R，产生M样作用，对眼和腺体的作用最明显,1、眼：滴眼,局部作用,能引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛等作用,缩瞳：,胆碱能神经兴奋时瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小；NE能神经兴奋时瞳孔开大肌向外周收缩，瞳孔扩大。用毛果芸香碱后，激动瞳孔括约肌的M-R，瞳孔缩小,(2) 降低眼内压,房水由睫状体上皮细胞分泌及血管渗出产生，经瞳孔流入前房，到达前房角间隙，主要经小梁网流入巩膜静脉窦，最后进入血流。毛果芸香碱通过缩瞳使虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，从而使处在虹膜周围部分的前房角间隙扩大，房水易于通过小梁网及巩膜静脉窦而进入循环，结果使眼内压下降,晶状体有弹性，呈球状。悬韧带向外缘牵拉，使晶状体维持较扁平。 悬韧带受睫状肌控制。 睫状肌有环状和辐射状肌 环状肌优势支配（M受体）。 动眼神经兴奋时或用拟胆碱药如毛果芸香碱时兴奋环状肌上M受体， 睫状肌的环形纤维向瞳孔中心方向收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸，曲光度增加，使眼调节于近视，称调节痉挛。,（3）调节痉挛 调节：是晶状体聚焦，适合于视近物的过程。,调焦距,临床应用,2、腺体： 吸收作用能激动腺体的M胆碱受体，腺体(汗腺、唾液腺)分泌明显增加,1、对抗阿托品中毒： 吸收作用除用于抗胆碱药阿托品等中毒抢救外，其他应用价值不大,2、青光眼：,闭角型青光眼（急性或慢性充血性青光眼）患者前房角狭窄，眼内压增高。毛果芸香碱能使眼内压迅速降低，从而缓解或消除青光眼症状，疗效较好 开角青光眼（慢性单纯性青光眼）的治疗。这种青光眼无前房角狭窄和闭塞情况，而是由于小梁网本身及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压升高。毛果芸香碱可通过扩张巩膜静脉窦周围的小血管以及收缩睫状肌后，小梁网结构发生改变而使眼内压下降，早期有一定疗效,主要用于眼科,3、虹膜炎: 与扩瞳药交替应用，可防止虹膜与晶状体粘连,注意事项：滴眼时应压迫内眦，避免药物吸收.,毒蕈碱 (muscarine),经典M胆碱受体激动药 从捕蝇菌中提取，含量低 丝盖伞菌属和杯伞菌属含较高毒蕈碱成分,如果误食了含毒蕈碱的毒蕈 会出现哪些反应？,丝盖伞菌属,毒蕈碱中毒症状 M样症状，胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状.包括：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、BP下降、休克等.,处理：,(1) 洗胃,(2)阿托品1-2mg每隔30min肌内注射一次。,第七章 抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药,Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators,第一节 胆碱酯酶,1、胆碱酯酶分类：, 乙酰胆碱酯酶 AchE(真性胆碱酯酶)： 主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，也存在于胆碱能神经元内、红细胞中，特异性高，活性强，1个酶分子 1分钟水解6105 分子ACh，是水解ACh必需的酶。, 丁酰胆碱酯酶BchE （假性胆碱酯酶）： 主要存在于血浆，对Ach特异性低,2、 AchE的结构（ 分子组成）,酯解部位,阴离子部位,酶表面的活性中心有与Ach相结合的阴离子部位和酯解部位。 酯解部位含有丝氨酸羟基构成的酸性作用点和组氨酸咪唑环构成的碱性作用点。两个作用点通过氢键结合。,3、水解ACh的步骤 形成ACh与AChE复合物： ACh分子中带正电荷的季铵阳离子头，以静电引力与酶的阴离子部位结合，同时ACh羰基碳与酶酯解部位丝氨酸羟基结合。 ACh与AChE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AChE。 乙酰化AChE迅速水解，分离出乙酸,恢复酶活性。,第二节 抗胆碱酯酶药,根据药物与酶形成复合物水解的难易程度将抗胆碱酯酶药分为:, 易逆性抗AchE：新斯的明、毒扁豆碱, 难逆性抗AchE：有机磷酸酯类,能与AchE牢固结合，使AchE活性 受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的Ach 堆积或增多，产生拟胆碱作用。,(二) 常用易逆性抗AchE药,新斯的明 neostigmine,体内过程,季铵类，脂溶性低，po吸收少慢,不规则。不易透过血脑屏障，无明显的中枢作用。溶液滴眼时，不易透过角膜进入前房，故对眼作用也弱。,药理作用,(一) 作用机制：抑制AchE活性Ach M和N样作用,直接激动NM-R,1. 兴奋骨骼肌: 作用强大 抑制 ChE活性，ACh破坏减少； 直接兴奋运动终板NM受体； 促进运动神经末梢释放ACh。 2. 对胃肠和膀胱平滑肌: 兴奋作用较强 3. 对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌: 作用较弱,(二) 作用,临床作用,1. 重症肌无力,2. 腹气胀，尿潴留,3. 肌松药过量中毒,4. 阵发性室上性心动过速,不良反应,治疗量较少,过量：胆碱能危机 (cholinergic crisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。其中M样作用可用阿托品对抗。,禁用于：机械性肠梗阻、尿路梗阻和支气管哮喘患者。,重症肌无力： 自身免疫性 神经肌肉传递功能障碍性疾病。,新斯的明: sc 或im ，1030 min显效，维持24h。 po l2 h达峰, 维持36 h,血中 ACh 受体抗体 与Ach受体结合 抑制 ACh与受体 结合 并诱导受体解体,毒扁豆碱 physostigmine (依色林),2、可通过血脑屏障，对中枢神经系统小剂量兴奋，大剂量抑制,3、主要用途为局部用于治疗青光眼：0.05%溶液滴眼,是从非洲 毒扁豆种子中提得的生物碱，现已能合成。 叔胺类, 脂溶性较高，各给药途径均易吸收,1、作用为抑制AchE,有机磷酸酯类：为“不可逆性” AChE抑制剂，常见有甲拌磷(3911)、内吸磷(1059)、对硫磷(1605)、敌敌畏、乐果、敌百虫、马拉硫磷和辛硫磷等杀虫剂。毒性更大的塔朋、沙林和索曼，还被用做化学战争毒气。 有机磷酸酯类与AChE以共价键结合，形成难以水解的磷酰化AChE，从而使AChE丧失活性，造成ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。,二、难逆性抗胆碱酯酶药,有机磷酸酯类,中毒表现,1.M样作用,心脏： 心动过缓 血管： 血压下降 平滑肌：恶心、呕吐、腹痛、胸闷、气短、 呼吸困难、小便失禁 眼睛： 瞳孔缩小、视力模糊、眼痛 腺体： 流涎、流泪、流涕、出汗或大汗淋漓、 呼吸道分泌物增加、肺部湿啰音,2.N样作用,骨骼肌：肌肉震颤、抽搐、严重者肌无力、呼吸肌麻痹,神经节：心动过速、血压升高,3.中枢神经系统作用,先兴奋，后抑制。 头晕、头痛、疲乏、共济失调、烦燥不安 血管运动中枢抑制BP下降 呼吸运动中枢麻痹呼吸停止而死亡,急性中毒,轻度：M样症状；中度：M + N样症状； 重度： M + N样+中枢症状,慢性中毒 多发生于长期接触农药的人员，表现血中AChE活性持续明显下降，表现不强烈，出现头痛、乏力、失眠等神经衰弱症状，腹胀、多汗；偶见肌束颤动及瞳孔缩小。 。,急性中毒死亡可发生在中毒5min24h内 致死主要原因是呼吸衰竭及继发性心血管功能障碍。 病人出现呼吸道阻塞(支气管平滑肌痉挛和呼吸道腺体分泌增多致)、肺水肿和呼吸肌麻痹等。,中毒途径：有机磷酸酯类可通过皮肤、呼吸道及消化道吸收。 中毒机制： 在数分钟或数小时内，磷酰化ChE发生“老化”： 磷酰化ChE的磷酰化基团上烷基或烷氧基断裂， 生成更加稳定的单烷基或烷氧基磷酰化ChE 。 对胆碱酯酶复活药产生抵抗力。 须待新生的AChE出现，方能恢复水解ACh的能力。,酶不能恢复活性,1迅速清除毒物，避免继续吸收 让病人移出有毒场所 皮肤入侵者用温水或肥皂水彻底清洗皮肤； 经口中毒者洗胃：用微温的2碳酸氢钠或1盐水反 复洗；用硫酸镁导泻。 敌百虫口服中毒，不用碱液洗胃，因会使其变成敌敌畏而增加毒性。 对硫磷中毒忌用高锰酸钾洗胃，否则可氧化成对氧磷而增加毒性。,急性中毒的解救原则,2. 积极使用解毒药：及早用M受体阻断药和胆碱酯酶复活药 M-R阻断药: 阿托品,对症治疗减轻症状, 及早, 足量, 反复注射直到M样症状明显好转或患者有“阿托品化”表现为止（瞳孔较前散大，口干及皮肤干燥，颜面绯红，肺湿罗音消失，心率加快。） 解救原理: 阿托品能迅速解除有机磷酸酯类中毒的M样症状, 也能解除部分中枢神经系统症状,但不能阻断N2受 体,制止骨骼肌震颤。,阿托品只是对症治疗，无恢复AchE活性的功能，因此对于中、重度患者还要及早合用胆碱酯酶复活药(氯解磷定,碘解磷定),胆碱酯酶复活药 氯解磷定 ， 碘解磷定，为 肟类化合物 胆碱酯酶复活药是一类能使被有机磷酸酯类抑制的AChE 恢复活性的药物， 肟类分子带正电的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位以静电引力结合， 其肟基与磷酰化AChE的磷酰基以共价键结合，形成磷酰化AChE和肟类复合物， 后者再裂解成磷酰化肟类由尿排出，同时使AChE游离出来，恢复其活性,氯解磷定(pyraloxime chloride, PAM-Cl),药理作用,是胆碱酯酶复活药物中的首选药，其特点是水溶液稳定，使用方便，作用极快。氯解磷定对于老化的磷酰化胆碱酯酶难以恢复其酶的活性。,1、恢复AChE的活性 形成氯解磷定磷酰化胆碱酯酶，复合物裂解生成磷酰化氯解磷定，使胆碱酯酶复活。,2、直接解毒作用 氯解磷定可以与体内游离的有机磷酸酯类结合，成为无毒的磷酰化氯解磷定从尿中排出 。,氯解磷定对N样作用的症状减轻明显，对中枢昏迷也有一定疗效，但是，其对M样作用影响较小，故应与阿托品合用，以控制症状。,临床应用,不良反应 1.治疗剂量的氯解磷定毒性较小 2.剂量较大时其本身也可以抑制胆碱酯酶，使神经肌肉传导