课件：乳腺癌内分泌治疗进展.ppt

乳腺癌内分泌治疗进展,一,一一、乳腺癌与激素及受体的关系 二二、乳腺癌综合治疗原则 三三、乳腺癌内分泌治疗与化疗比较 四四、老的内分泌治疗药物 五五、抗雌激素药 六六、孕激素类药 七七、芳香化酶抑制剂 八八、药物去势 九九、宋、江新思路 十十、应注意的问题,王德延教授总结的4396例乳腺癌中，浸润型非特殊癌（主要是单纯癌、浸润型导管癌、髓样癌等）5年生存率为60.3%，10年生存率为39.5%。说明在生存5年以后（第2个5年中）复发的危险仍然较高。,在乳腺癌的治疗中，内分泌治疗是大家关注的热点之一，肿瘤科医生的任务是进行包括内分泌治疗在内的规范化的治疗，使更多的乳腺癌患者治愈，并使某些复发的患者改善生活质量，长期带瘤生存。,一、乳腺癌与激素及受体的关系,1.乳腺属于性器官，受多种内分泌激素的作用，如雌激素、孕激素、催乳素、生长激素、皮质激素等。激素作用于相应的受体调节乳腺的生长、发育、泌乳等功能。,激素在乳腺癌的发生过程中有十分重要的作用。雌酮及雌二醇对乳腺癌的发病有直接的关系，雌三醇及孕酮被认为有保护作用，催乳素在乳癌发展过程中有促进作用。,2.雌激素受体（ER） 雌激素通过相应的受体介导对靶细胞进行作用，某些乳腺癌细胞的生长仍受雌激素的调节，这些细胞称激素依赖细胞。,内分泌治疗可以抑制激素依赖细胞，使肿瘤消退，这就是乳腺癌内分泌治疗的理论根据。,1974年美国Bethede国际会议报告 1） 事先未测受体 内分泌治疗有效率30% 2） ER阳性 内分泌治疗有效率55-60% 3） ER阴性 内分泌治疗有效率5-8% 说明内分泌治疗疗效与ER密切相关。,3、 雌激素受体ER ER是ER的同源异构体，两者功能不同。迄今为止，ER的功能还是个谜。有人推测ER对ER起负调节作用。 4、 孕激素受体PR PR是雌激素及其受体结合生成的产物，PR阳性说明ER有活力。,5、 HER-2（旧称CerbB-） 这是一种原癌基因，是表皮生长因子家族中的一个成员。HER-2阳性（过度表达，指免疫组化法测定的“+”中的半数及“+”的全部）。乳腺癌细胞易于增殖，对于TAM，MTX耐药，而对ADM、PTX敏感。,6、 P53基因： 正常的P53基因称野生型基因，是一种抑癌基因，半寿期6-20分，较难检测到。能检测到的是变异型基因，具致癌作用，半寿期1-7小时。乳腺癌标本的P53阳性说明P53已发生质变，是不利因素。,7、 PS2基因蛋白： 与ER、PR存在密切正相关，PS2阳性显示肿瘤存在雌激素调节系统，有利于内分泌治疗。,8、 nm23基因 为癌转移抑制基因，nm23阳性是有利因素。 9、 CD44V6 为变异型细胞粘合分子，CD44V6阳性是不利因素。,10、PCNA 为增殖细胞核抗原，PCNA可能是不良因素。 总之ER、PR、PS2、nm23阳性是有利因素。HER-2，P53、CD44V6阳性是不利因素。,二、乳腺癌的综合治疗原则 、期乳腺癌一般先行手术治疗，术后根据病人的 月经状况 肿瘤大小 淋巴结转移数目 受体情况 HER-2情况等。 决定是否作辅助治疗。,期乳腺癌及炎性乳腺癌先作术前化疗，以后做根治性手术或乳腺单纯切除加腋结清扫术、术后化疗、放疗以及根据受体情况作内分泌治疗。 期乳腺癌以化疗和内分泌治疗为主，必要时行姑息性手术或放疗。,术后辅助治疗 腋淋巴结阳性（Harris.J等1997年75000例分析）： 绝经前患者（=50岁）：TAM内分泌治疗降低10年复发率和死亡率30%和19%，比化疗（两数字分别为22%和14%）为高。,腋淋巴结阳性： 数量1-3个，绝经时间较长患者可单用内分泌治疗。 数量4个或受体阴性可考虑化疗或化疗+TAM。,腋淋巴结阴性： 大部病人不必化疗，因为化疗只有 30%病人受益。 有高危复发因素者可化疗，高危（T2.5cm、浸润性小叶癌、核分级级、脉管瘤栓、受体阴性HER-2高度表达等）受体不明或阳性可内分泌治疗。,内分泌治疗的适应征： 美国国立癌症研究所和Gallen乳癌国际会议（2001）均建议对ER和（或）PR阳性的乳腺癌患者，不论其年龄、月经状况、肿瘤大小和区域淋巴结是否转移，术后都应该接受辅助性内分泌治疗。但对于年龄小于35岁，肿瘤直径小于1cm且分化好，腋结阴性的乳腺癌患者可以不用辅助内分泌治疗。,癌内分泌治疗与化疗比较,四、老的内分泌治疗药物 老药有雌激素、雄激素和皮质激素三种。各种药物作用环节和机理不同。虽然老药已较少应用，但了解老药会让我们知道乳腺癌内分泌治疗的来龙去脉，更深刻地了解乳腺癌内分泌治疗的机理。,1、 雌激素 雌激素主要由卵巢产生，妊娠时胎盘也可产生，男女两性的肾上腺皮质以及男性睾丸也能产生少量雌激素。天然的雌激素包括雌二醇、雌酮及雌三醇。前两者可认为是乳腺癌的罪魁祸首，后者被认为有保护作用。,生理剂量会刺激乳腺癌细胞生长，而治疗剂量却能抑制癌细胞增殖。雌激素对绝经期前妇女常无效，而对绝经后5年以上效果较好。对ER阳性者OR可达55%-60%，,2、雄激素 雄激素的作用机理尚未完全明了。雄激素可抑制垂体的促性腺激素可使正常的乳腺萎缩，可抑制某些乳腺癌细胞生长。 雄激素对绝经后妇女比绝经前者好，激素受体阳性者OR46%，阴性者8%。骨转移者用雄激素较好，80%可缓解症状。雄激素同时可刺激骨髓，增加食欲。,3、肾上腺皮质激素 大剂量肾上腺皮质激素可产生类似肾上腺切除或脑垂体切除作用，抑制ACTH生成。但应用时有一定副作用。可用于联合化疗中，或肺转移的憋气，肝转移的黄疸和脑转移的脑水肿等；也用于改善晚期病人的症状。,五、抗雌激素药 此类药物包括三苯氧胺（Tamoxifen，TAM他莫昔芬）；托瑞米芬（Toremifen，Tor，法乐通）；屈洛昔芬；瑞洛昔芬等。目前认为后面几种新药均不优于三苯氧胺。所以仅介绍TAM。,TAM与患者体内的雌二醇竞争乳腺癌细胞的雌激素受体，起到“第三者插足”的作用，TAM-ER复合物可进入细胞核内，抑制肿瘤细胞生长，因此这个“第三者”起的是控制肿瘤的作用，值得鼓励。,TAM是抗雌激素药，但是也具有一些雌激素样作用。因而可以产生两方面的副作用：主要类似更年期的症状。也可发生雌激素样表现如白带增多，子宫内膜增厚，甚至子宫内膜癌等。,2019/8/8,31,可编辑,TAM剂量为10mg/次，2次/日，口服。剂量增加并不提高OS及DFS，相反增加毒性。TAM最佳治疗期为5年。,EBCTCG（早期乳腺癌协作研究组）1998年发表了55组共37000例随机试验分析结果： (1)ER阳性乳腺癌术后口服TAM 5年，5年复发率减少47%。死亡率减少26%。,2）辅助化疗后应用5年TAM与单化疗或单TAM相比可进一步降低复发率与死亡率。其中50岁以下组化疗TAM组与单化疗相比复发和死亡危险分别减少40%和39%，与单TAM相比复发与死亡危险分别减少25%和21%。其中50岁以上组化疗后加TAM与单化疗相比复发和死亡危险分别减少54%和49%。与单TAM相比复发与死亡危险分别减少19%和11%。,（3）对腋结阴性，受体阳性患者TAM 治疗5年可使10年生存率提高5.6%，10年复发率降低14.9%。（4）对腋结阳性、受体阳性的患者TAM治疗5年，可使10年生存率提高10.9%，10年复发率降低15.2%。另一研究发现TAM可使对侧乳腺癌发生危险降低47%。,六、孕激素类 孕激素类主要拮抗雌激素对乳腺的作用，抑制垂体前叶分泌泌乳素，阻止ER在细胞核内积蓄，从而发挥抗乳腺癌作用。其作用虽与是否绝经及激素受体有关，但明显比其他内分泌药物所受影响小。,孕激素有以下特点： （1） 主要用于复发及转移性乳腺癌的解救治疗，对TAM失败时改用孕激素的仍有效。OR为30%。对软组织和骨转移效果较好。受体阳性时OR为50%，受体阴性时OR为20-30%（即受体阴性者也可试用）。 （2）与化疗合用可提高疗效，减轻不良反应。 （3）可增进食欲，改善全身情况，改善恶病质。 （4）副作用：肥胖（20-50%），血压升高（20-50%）。阴道流血，水钠潴留，柯兴氏证，血栓性疾病、心衰等。,七、芳香化酶抑制剂 （1）作用机理：绝经前的雌激素主要来自卵巢，绝经后卵巢产生的雌激素逐渐减少而停止，由肾上腺、脂肪、肌肉、肝脏、乳腺及乳腺癌中的雄烯二酮及雄激素芳香化而产生雌激素。,芳香化酶抑制剂分为三代： 第一代 氨鲁米特（AG） 第二代 法曲唑（非甾体类） 福美坦（甾体类） 又名兰他隆，已不用 第三代 来曲唑Letrozole（非甾体类）弗隆 芙瑞 阿那曲唑Anostraxole（非甾体类） 瑞宁德 瑞婷 依西美坦Exemestane（甾体类） 尤尼坦 可怡,第三代芳香化酶抑制剂在CR、PR、CBR（临床受益率）、TTP（至疾病进展时间）等均比TAM、AG及MA好，可用于绝经后妇女乳腺癌的一线或二线治疗，在TAM无效时仍可能有效。,来曲唑（弗隆FEMARA）通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用，来曲唑的活性比第一代（AG）强150-250倍，选择性较高，不影响糖皮质激素，盐皮质激素和甲状腺功能。临床使用对肾上腺皮质类固醇物质分泌无抑制作用。具有耐受性好，药理作用强的特点。来曲唑的用法：每次2.5mg、口服、每日一次。,（3）芳香化酶抑制剂与孕激素的比较： 多中心随机临床试验表明芳香化酶抑制剂对MBC疗效优于甲地孕酮。,(4)来曲唑与TAM的比较： P025多中心临床试验，比较来曲唑与TAM作为一线药物治疗绝经后MBC，结果来曲唑明显优于TAM。,治疗方案 例数 CR+PR TTP CBR,来曲唑 453 30% 9.4月 49% TAM 454 20% 6.0月 38%,此外，1年及2年生存率来曲唑优于TAM（P0.02），5年的资料显示：一直服用来曲唑患者生存且肿瘤未进展人数几乎是服用TAM的两倍（P0.011）。 服用来曲唑更容易保持治疗前的功能状况（KPS20）的中位时间为4.6年，服用TAM则为3.5年。,总结：来曲唑不仅作为二线治疗要优于甲地孕酮与氨鲁米特，而且作为一线治疗和术前给药也优于三苯氧胺。 来曲唑的最佳治疗持续时间尚不明确，至少2-3年。,（5）阿那曲唑与TAM的比较： ATAC试验比较单用阿那曲唑，单用TAM与同两药合用三种方案在乳腺癌术后辅助治疗的结果。共9366例绝经后受体阳性或不明患者入组，33个月随访结果显示阿那曲唑较TAM在预防复发转移中有明显的优势（P=0.0129）。同时对侧乳腺癌的发生率也明显降低（P0.0068）。,（6）来曲唑与阿那曲唑的比较： Carston比较来曲唑与阿那曲唑治疗TAM失败的绝经妇女MBC，713例患者入组。来曲唑的CR+PR、CBR均高于阿那曲唑，但TTF、TTP和总生存率并无差异。,应该注意：芳香化酶抑制剂不适用于绝经前病人（如要用于绝经前病人也有办法，下述），因为绝经前病人的卵巢会分泌雌激素，芳香化酶抑制剂只能阻断卵巢外肾上腺等分泌的雄激素合成雌激素，而对雌激素本身并无作用。对绝经前激素受体阳性的病人用TAM、MA、MPA、LHRH类似物是合适的,八、药物去势 卵巢切除（称去势）对绝经期前，激素受体阳性的高危及复发病例能提高生存率，但手术对患者心理和生理有较明显的影响，而选择药物去势影响较小，且是可逆的。 常用的药物有戈舍瑞林（Goserelin诺雷德：Zoladex）3.6mg im q4w及亮丙瑞林（抑那通Enatone）3.75mg im q4w。,1、 作用机理： 下丘脑分泌促黄体生成素释放素（LHRH）调控垂体分泌促黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），两者合称促性腺激素。LH能促使男性睾丸合成和分泌雄性素；LH和FSH的双重作用可促进女性卵巢合成和分泌雌激素,戈舍瑞林及亮丙瑞林是人工合成的促黄体生成素释放素，故称LHRH类似物（LHRHa ）。它们对垂体具有双相作用，开始时促进分泌，从而血浆中LH、FSH和性激素升高。久之，可导致垂体中LHRH受体减少，相当于阻止垂体的LH分泌，从而在男性阻断雄激素的合成和分泌，达到与睾丸切除相当的效果；在女性则阻断雌激素的合成与分泌，从而达到相当卵巢切除的效果，因此，称为药物去势。,2、药物去势与化疗的比较： 欧州ZEBRA（早期乳癌诺雷德研究组）报告来自15个国家1640例患者的前瞻性研究，病例均为手术后绝经前腋结转移患者。诺雷德组817人，化疗（CMF）组823人。随访6年后，两组DFS与OS在受体阳性病例（约占74%）无差别，受体阴性病例化疗组优于诺雷德组,九、宋、江新思路 宋三泰、江泽飞（2001）提出LHRHa+芳香化酶抑制剂治疗绝经期前妇女乳腺癌的新思路，其理由是： 1、 我国绝经前妇女乳腺癌较多。 2、 LHRHa等于卵巢切除术。 3、 LHRHa+TAM优于单用TAM。 4、 芳香化酶抑制剂优于TAM。 5、 宋、江的研究证明对绝经前ER阳性患者卵巢切除+TAM的效果优于CMF化疗。 推论LHRH a+芳香化酶抑制剂可能会有更好的疗效，但需要循证医学的证明,十、应该注意的问题 1、对乳腺癌来讲，内分泌治疗与化疗效果大体相当。对某个具体的患者来讲，接受任何一种治疗都有成功或失败的可能。治疗1个月后，可能出现下述3种情况，应采取相应的对策。,（1）好转继续原治疗方案直到CR，再巩固治疗或治疗到病变再次进 展时。 （2） 进展立即停止这种治疗，改用其