向阳宫颈癌的诊治进展.ppt

子宫颈癌的诊断与治疗,北京协和医院妇产科 向阳,前言,宫颈癌发病仍居妇癌榜首 世界范围内（2000） 50万/年 新发病例 其中 80发生在发展中国家 我国约占世界新病例数的30 世界每年约有20余万妇女死于宫颈癌，我国每年有3.25万/10万死亡 呈现年轻化趋势 FIGO 2001年报告，子宫颈癌的发病年龄由50年代的平均60岁下降到90年代末的50岁,宫颈癌及癌前期病变的高危因素,HPV 感染 多产 多性伴侣 性生活年龄过早 社会经济地位低 吸烟过度,HPV 感染是首要的高危因素,HPV感染与宫颈癌,已发现HPV病毒有70种以上 仅有30种左右可以感染宫颈 可感染宫颈的HPV病毒中，约一半的感染与宫颈癌前期病变或宫颈癌的发生相关,HPV 分型与致宫颈癌风险,HPV 分型 危险类别,16, 18, 45, 56 高危 30, 31, 33, 35, 39, 51, 52, 58, 66 中危 6, 11, 42, 43, 44, 53, 54, 55 低危,HPV 分型与高度鳞状上皮内病变 及宫颈癌的相对风险,高度上皮内瘤变 癌,HPV分型 相对风险（95%CI） 相对风险（95%CI） 6, 11, 42, 24.1(13.4- 43.4) 0 N/A 43, 44 31, 33, 35, 71.9 (51.0-101.6) 31.1(18.7-51.8) to 51, 52 235.7(198.5-279.5) 260.0(216.9-311.9) 18, 45, 56 65.1(50.2- 84.5) 296.1(198.9-441),子宫颈癌的病理,癌前病变：起源于宫颈移行带 上皮内瘤变 (CIN I, II, III) 原位癌：上皮内瘤变 III级 早期浸润癌：临床前癌, 微癌 浸润癌：临床癌 60s 鳞状细胞癌 90%, 腺癌 5-8%, 腺鳞癌 2% 90s 鳞状细胞癌 75%, 腺癌 20%, 腺鳞癌 5%,子宫颈癌的扩散和转移,沿韧带、组织间隙至盆壁 通过淋巴管间隙和淋巴管癌细胞栓扩散转移 沿阴道穹窿向下至阴道 引流区域淋巴：骶、髂内、外、闭孔、 髂总淋巴、腹主动脉旁淋巴群(转移),子宫颈癌发展的特点,癌前病变、原位癌进展缓慢, 浸润期加快 绝大多数病变长期局限在盆内, 即使晚期, 也很少到盆外,症状和体征,常见症状,月经间期不规则阴道出血 异常阴道分泌物 接触性出血,少见症状,肠梗阻 肾功能衰竭 盆腔及腰骶疼,诊 断,诊 断,巴氏涂片异常 体格检查有异常发现,出现下述情况可能提示浸润性宫颈癌,巴氏涂片异常 体格检查有异常发现,阴道镜,阴道镜,诊 断,如果阴道镜检查提示有浸润性癌的可能，则应该进行子宫颈的活组织检查,活检,诊 断,如果活检证实仅为癌前病变（CIN II，III），而非浸润癌，则应进行宫颈的截除性活检 子宫颈的环形电切术 (LEEP)是目前临床上应用最方便的截除性活检方法 有时也需要进行子宫颈锥切术,截除性活检（Excisional biopsy）,诊 断,有晚期浸润性癌的症状和体征的患者,宫颈活检 治疗计划,在这种情况下，进行巴氏涂片检查是多余的，可引起漏诊,诊 断,期别 定义,0 原位癌 I 局限于子宫（不论是否到宫体） IA 显微镜诊断的微小浸润癌（所有肉眼可见病变-即使 是表面浸润也是Ib） IA1 间质浸润深度不超过3.0mm, 宽度不超过7.0mm IA2 间质浸润深度在3.0mm 5.0mm, 宽度不超过7.0mm IB 显微镜下病变大于IA，肉眼可见病变局限于宫颈 IB1 临床可见病变最大直径不超过4cm IB2 临床可见病变最大直径超过4cm,子宫颈癌FIGO临床分期(一),II 肿瘤浸润超出子宫但未达盆壁或阴道下1/3 IIA 无宫旁浸润 IIB 有宫旁浸润但未达盆壁 IIB1 宫旁浸润未超过宫颈至盆壁之中线 IIB2 宫旁浸润超过中线 III 肿瘤扩展至盆壁和/或阴道下1/3和/或肾积水或无功能肾 IIIA 肿瘤扩展至阴道下1/3，未扩展至盆壁 IIIB 肿瘤扩展至盆壁和/或肾积水或无功能肾 IV 肿瘤超出盆腔或侵及膀胱或直肠黏膜 IVA 肿瘤侵及膀胱或直肠黏膜 IVB 远处转移,子宫颈癌FIGO临床分期(二),期别 定义,FIGO妇癌委员会对宫颈癌 临床分期的规定,只能在治疗前确定分期,一经确定,不能更改 分期根据盆腔检查确定,淋巴受累,不影响分期 术后病理结果不能改变原分期,可另作报告 分期应由两位有经验医师同时检查后作出,必要时在麻醉下作盆腔检查,分期的分布,临床分期的特点和要求,盆腔检查为金标准 三合诊的重要性 熟悉盆腔解剖，特别是宫颈和骶、主韧带的关系 目前不依靠其他检查,尽量准确 治疗方案以临床分期的诊断决定,临床分期依据,宫颈癌灶浸及宫颈旁组织和阴道的程度而定 癌灶浸及宫颈管及子宫不影响分期 淋巴受累、转移均不纳入分期,查体注意事项,观察宫颈的可疑病变（I期） 测量宫颈的大小和硬度（I期） 观察阴道是否有病变受累（IIA或IIIA期） 双合诊和三合诊决定宫旁/盆壁浸润（IIB或IIIB期） 检查下肢是否肿胀/疼痛（III期） 检查锁骨下和腹股沟淋巴结（IV期）,子宫颈癌分期中几个特殊问题,Ia期诊断的准确性：仅为镜下诊断 IIb期的确诊：盆腔三合诊检查 宫旁增厚、有弹性、光滑、无结节感炎症 宫旁增厚、无弹性、结节感 癌浸润 必要时作阴道B超及MRI, 或盆腔穿刺活检确诊 III 期：输尿管梗阻及无功能肾末发现其他原因,临床分期(一),FIGO分期系统承认的影像学检查，包括： 胸部 x-线 钡灌肠 静脉肾盂造影术,CT扫描或MRI是优先选择的诊断工具，在评价盆腔疾病的程度时，MRI优于CT扫描 淋巴管造影术有助于评价盆腔和主动脉旁淋巴结 在美国，很少进行钡灌肠和静脉肾盂造影术 麻醉下进行盆腔检查能够收集更多的临床信息,临床分期(二),手术分期(一),尽管宫颈癌广泛采用临床分期，但并非临床分期就不存在争议 当与大规模合作组进行的手术分期相比较时，临床分期在预示局部区域扩散方面常常不准确 有很多合作组，包括妇科肿瘤协作组（GOG)，对于参加前瞻性随机临床试验的患者，需要有手术分期,手术分期(二),淋巴结取样术 晚期患者进行分期最常使用的方法是盆腔和主动脉淋巴结的腹膜外取样 细针穿刺术（fine-needle aspiration ，FNA) 如果盆腔和/或主动脉淋巴结增大，则应对这些增大的淋巴结进行 FNA 如果FNA证实淋巴结广泛转移，则应进行个体化治疗,手术分期(三),腹腔镜手术 近几年，小切口手术的引入已经使得手术医生在对患者进行放射治疗之前可以通过腹腔镜检查进行准确的分期 然而，腹腔镜手术分期的安全性和有效性正在研究中 因此，目前它仅用于临床试验中,治 疗,放疗 手术,化疗 其它,宫颈癌的临床流行病学变化,年龄变化 组织病理学的变化 治疗后提高生活质量的要求 对宫颈癌选择治疗方案有影响,治疗原则也有变化 中、青年患者，保留卵巢和阴道功能 是制定治疗方案时必须考虑的原则,治疗方法的选择依赖几个因素,年龄 渴望保留生育功能 内科情况 疾病的程度-是最重要的,（一）放射治疗,宫颈癌的放射治疗,术前、术后、手术中 腔内、体外、后装、三维立体,计算机设计放疗 手术中放疗或手术置管后装放疗 由妇科肿瘤医师、放射肿瘤医师和计算机工程师共同设计治疗方案,宫颈癌放疗选择,腔内放疗：铯137、钴60、宫颈管、宫腔及阴道穹隆放疗 体外放疗：铯137、钴60、高能直线加速器、深度X射线、中子、质子治疗 缩小放射野,减少放疗后合并症,宫颈癌放疗的特点,对鳞状细胞癌敏感；对腺细胞癌中度敏感 宫颈解剖特点和在盆腔的位置有利于放射治疗 盆腔器官对放射线的耐受： 小肠 45Gy 乙状结肠 65Gy 膀胱 70Gy,放射治疗的优缺点,临床各期病例及不适合手术者均可应用 破坏卵巢、阴道功能 设备昂贵, 需特殊技术人员,（二）手术治疗,宫颈癌的手术治疗,Wertheim 手术 根治性子宫切除术 盆腔淋巴结切除术 IA1-2期：子宫次广泛切除术 IB期：子宫广泛切除术盆腔淋巴清扫,子宫颈癌的手术选择,过去选择 IAIIA,个别 IIB1 新辅助化疗后,可选择 IIB2IIIB 进行手术 全身情况、年龄、肥胖的考虑 术前放、化疗的考虑,手术治疗的特点,彻底清除癌灶 系统清扫盆腔淋巴, 必要时腹主动脉旁淋巴结 不同期别, A、B、C（Novak 二，三，四类手）三种不同类型广泛手术,宫颈癌手术方式,经腹广泛子宫切除术盆腔淋巴清扫 经阴道广泛子宫切除术 腹腔镜盆腔淋巴清扫 腹腔镜子宫广泛切除术盆腔淋巴清扫 经腹子宫颈广泛切除术盆腔淋巴清扫 经阴道子宫颈广泛切除术腹腔镜盆腔淋巴清扫,手术治疗的优缺点,原则上对早期病例, 配合新辅助化疗后可选择部分IIBIIIB施行手术 有一定手术危险性 可保留卵巢和阴道功能 需临床经验丰富的术者，不需特殊设备,一般医院均可开展,次广泛子宫切除术范围,全子宫, 骶韧带1cm,主韧带1cm,阴道1cm 不包括卵巢和淋巴清扫(早期宫颈癌) 包括卵巢, 要做淋巴清扫(子宫内膜癌),广泛子宫切除术wertheim手术,包括:子宫、宫颈、骶韧带、主韧带和部分阴道 不包括:输卵管和卵巢 子宫广泛切除术A:骶韧带,主韧带2cm,阴道2cm 子宫颈广泛切除术B: 骶韧带, 主韧带3cm, 阴道3cm 子宫颈广泛切除术C: 骶韧带, 主韧带3+cm到盆壁, 阴道35cm 不论经腹、经阴道、腹腔镜手术，切除术的手术范围相同,盆腔淋巴清扫范围,双侧髂总淋巴结 髂外、髂内淋巴结 腹股沟深淋巴结 闭孔深、浅组淋巴结,切除足够的韧带和阴道,钝性分离子宫阴道直肠窝，特别注意直肠两侧与骶韧带内侧的分离。 分离直肠侧窝，充分显露骶韧带，分两次切除骶浅组、深组韧带。 分离膀胱侧窝，充分显露子宫主韧带，一次切断、结扎。,输尿管隧道,可用解剖剪分离输尿管周围薄层疏松结缔组织，并剪开隧道顶部至输尿管进入膀胱三角区部。,延长阴道,手术中延长阴道的做法,既保证切除了足够长度的阴道,避免残端复发,又能在手术后恢复正常的性生活 将膀胱腹膜缝合于阴道断端前壁，直肠浆膜缝合于阴道断端后壁，再于所需延长高度处, 关闭缝合膀胱腹膜与直肠浆膜，形成延长阴道,保留卵巢功能,可能术后放射治疗者，游离卵巢血管至根部，将卵巢转位至双侧髂凹外侧固定，并以银夹作指示以避免放射损伤 卵巢低温冷冻保存, 仍可获得自己的孩子,子宫颈广泛切除术(Trachelectomy),1987年法国 Dragent 介绍对早期癌Ia,Ib1行子宫颈广泛切除术(Trachelectomy)加淋巴清扫手术 部分阴道,子宫内口以下的子宫颈 骶韧带, 主韧带和阴道各2cm 切除宫颈后,将内口以上子宫体与阴道残端吻合缝合 保留子宫及输卵管,卵巢 手术后12个月内妊娠分娩率37%,适应证 年轻、生育、中低危(1),希望(强烈）保留生育能力 没有其他生育能力受损的临床证据 IA2、IB1（FIGO） 肿瘤直径2cm,适应证 年轻、生育、中低危(2),无明显宫旁或宫体旁扩散 局限于宫颈外口，未达颈管上方及未波及内口 无淋巴转移 谨慎地选择宫颈腺癌 随着资料的积累，上述指征可能会有变化,Trachelectomy手术四步骤,腹腔镜盆腔淋巴结清除 (Laparoscopic Pelvic Lymphadenectomy) *第一次冰冻病理检查 淋巴结（-） 根治性子宫颈切除 （Radical Trachelectomy） *第二次冰冻病理检查 标本切缘（-） 子宫颈内口环扎 （Uterine Cervical Cerclage） 缝接残余宫颈和阴道粘膜 (Closure new cervical external os and vaginal mucosa),1 Uterine artery 2 Ureter 3 Parametrium 4 Uterus 5 Bladder,Comparison of (A) abdominal and (B)vaginal approaches to radical hysterectomy. The arrows indicate the direction of traction; the dotted line indicates the level of excision of the parametrium.,A,B,Vaginal cuff preparation: Incision,1 Straight Kocher clamps 2 Vaginal mucosa 3 Cervix,1 Anterior and posterior vaginal mucosa covering cervix 2 Chrobak clamps,Vaginal cuff preparation: placing the clamps,1 Exocervix 2 Uterine isthmus,Opening the vesicouterine space,1 Paravesical space 2 Ureter 3 Bladder pillars 4 Vesicouterine space,Opening the paravesical space,1 bladder pillars 2 paravesical space 3 knee of ureter 4 Vesicouterine space,4,The “knee” of the ureter is exposed on the lateral aspect of the bladder pillars,1 Right index in paravesical space 2 Left index in Vesicouterine space 3 Ureter,To avoid damage to the ureter, it must be clearly seen and palpated,1 bladder pillars 2 paravesical space 3 Vesicouterine space 4 Ureter 5 Bladder base,Excision of the bladder pillars,1 Parametrium 2 Ureter 3 Uterine artery 4 Isthmus with cross of uterine artery 5 Descending branch of uterine artery,Excision of the parametrium,1 Excised parametrium 2 Cross of uterine artery 3 Ureter 4 Uterine artery 5 Descending branch of uterine artery,Care is needed to preserve the cross of the uterine artery,1,2,3,4,1 Trachelectomy specimen 2 Residual endocervix,Excision of the cervix,1 Suture 2 New exocervix,Placing the cervical cerclage,1 New external os 2 New exocervix,Closure of vaginal mucosa,1,2,Trachelectomy术后情况,术后复发的危险因素 肿瘤大小所有复发者肿瘤均大于2cm 淋巴血管间隙侵犯(Lymph-Vascular Space Involvement, LVSI) 切缘距癌灶太近（5mm），有作者提出8-10mm更安全 术后随诊 每4-6个月1次（C-C-C，ClinicCytologyColposcopy） 术后6-12个月考虑开始妊娠,Trachelectomy小结,Trachelectomy是对早期子宫颈浸润癌保留生育功能的人性化、个体化手术 有较好的妊娠结局 术者必须有腹腔镜手术、阴道手术以及宫颈 环扎手术的经验和技术基础 该手术还须积累和循证,（三）化学治疗,宫颈癌的化学治疗,术前新辅助化疗 缩小瘤体，提高手术切除率 降低癌细胞活力，术中播散及术后转移 消除亚临床病灶，复发危险 可降低分期，提供手术机会,已有多篇文献报道，先化疗再进行广泛子宫切除术，是中晚期宫颈癌可行的治疗方法 1998年Benedetti-Panici等首次报道了这种联合治疗方法的远期生存率：4cm的IB2-IIA期、IIB和III期肿瘤的10年生存率分别为91%、80%、34.5%，明显高于采用放疗/或放疗+手术治疗的相同期别肿瘤病人的远期生存率，进一步证实了术前化疗的治疗效果,宫颈癌的化学治疗,术前化疗,背 景,主要应用于 肿瘤巨大的IB2期 局部晚期的病例,宫颈癌的化学治疗,术前化疗,适应证,减缩肿瘤的体积和范围，降低肿瘤的分期，使原来无法手术的病人有可能进行广泛子宫切除术，即所谓新辅助化疗（neoadjuvantechemotherapy,NAC） 降低盆腔淋巴结转移率 降低盆腔及远处复发率 提高5年生存率,宫颈癌的化学治疗,术前化疗,目的,目前，术前化疗经常应用的途径是动脉内插管化疗 动脉内插管化疗应用的理论基础是： 提高药物在肿瘤局部的浓度 减少药物向周围组织的扩散 持续灌注时可延长肿瘤细胞暴露于化疗药物的时间 理论上动脉化疗优于静脉化疗，特别在手术或放疗前肿瘤血供未受阻时 但也有文献报道静脉全身化疗与动脉插管化疗或超选择介入治疗的效果相近,宫颈癌的化学治疗,术前化疗,用药途径,化疗后疗效的评价,盆腔检查或B型超声（阴式） CR ：癌肿完全消失 PR：癌肿体积缩小大于50%或宫旁浸润明显消退 SD：癌肿体积缩小小于50%或宫旁浸润无明显变化 PD：癌肿体积增加25% 如治疗后反应不好(SD或PD),则需尽快放疗,IB-IIA期宫颈癌通常应用广泛性子宫切除术和盆腔淋巴结清扫术治疗，其总体预后较好，但当存在复发的高危因素时，患者的5年生存率降低 这些因素包括：淋巴结转移；肿瘤巨大（4cm）；宫旁组织切缘病理证实癌细胞阳性；腺癌；淋巴管或血管侵袭 对这些病人采用术后化疗可减少局部和/或远处复发，提高生存率,宫颈癌的化学治疗,术后化疗,适应证,化疗与放疗联合应用,据报道晚期宫颈癌经放疗后，仍有40%以上的肿瘤未被控制或以后复发 将放疗和化疗联合应用的理论基础是用化疗药物增加放射的敏感性，从而增加局部控制、降低远处转移、提高生存率 根据化疗与放疗的顺序又分为：,宫颈癌的化学治疗,顺序化、放疗：即化疗结束后再放疗 同步化放疗（concurrent chemotherapy and radiotherapy， CCR）又称放化疗,理论上这一方法的优点包括： 肿瘤血供未因先期放疗受阻，化疗药物在肿瘤的浓度较高 患者的全身情况和骨髓功能未受放疗影响，耐受性较好 药物可作为放疗增敏剂提高放射敏感性 消除全身亚临床转移灶,宫颈癌的化学治疗,化疗与放疗联合应用,顺序化、放疗,许多II期临床试验的结果支持这种方法的应用，但大多数III期临床试验未能证明先化疗再放疗有利于减少局部复发、提高生存率 其可能的原因包括： 常用的以顺铂为基础的化疗药物与放疗之间可能存在相互抑制，降低了铂类药物的疗效 先期化疗加速细胞的再生 延缓盆腔放疗的开始 肿瘤的异型性,宫颈癌的化学治疗,化疗与放疗联合应用,同步化放疗与顺序化放疗相比有以下优点： 使肿瘤细胞同时暴露于细胞毒药物和放射线下，增加协同阻断细胞对致命性损伤的修复作用 不耽搁放疗起始 不延长放疗疗程,宫颈癌的化学治疗,化疗与放疗联合应用,同步化放疗（CCR）,CCR作用机理： 利用放疗和化疗产生协同作用，化疗和放疗分别作用于细胞周期的不同时相，从而起互补作用 化疗药物如DDP等具有放疗增敏作用，提高放疗效果，化疗使更多的G0期细胞进入细胞周期，有利放射治疗 化疗药物可作用于已扩散或远处转移的肿瘤细胞，减少复发机会 化疗使肿瘤体积缩小，改善了肿瘤中心部位的乏氧区，增加肿瘤细胞对放射的敏感性,宫颈癌的化学治疗,化疗与放疗联合应用,化疗药物及方案,对晚期及复发的宫颈癌总共有38种细胞毒性药物得到评价 其中有3种药物经周密的临床试验证明缓解率相对较高 包括：顺铂缓解率23% 异环磷酰胺缓解率29% Dibromodulcitol（二溴卫矛醇 缓解率29% 已有将Paclitaxe及和美新与上述药物联合应用于宫颈癌治疗的II期临床试验，除了单药化疗，联合化疗应用也较广泛,宫颈癌的化学治疗,NAC化疗方案及疗程,化疗方案以顺铂（DDP）为基础的联合方案 PVB方案： DDP 50mg/m2，d1 长春新碱（VCR）1mg/m2 ，d1 博莱霉素（BLM）25mg/m2，d1-3 PF方案： DDP75-80mg/m2 ivgtt/IA,d1 5-Fu 1000mg/m2 ivgtt/IA,d1-4,宫颈癌的化学治疗,NAC化疗方案及疗程,BIP方案： 顺铂（DDP）50mg/m2, d1 博莱霉素（BLM）15mg/m2,d2 异环磷酰胺（IFO）1g/m2,d1-5 （美司纳0.2mg/g IFO） 2-3疗程后评判化疗效果，决定能否手术,宫颈癌的化学治疗,CCR的化疗方案,联合方案：PF方案应用较多 DDPmg/m2 5-FU1000mg/m2 每3周重复1次，共2次，与放疗同时进行 单一药物：DDP40-60mg每周1次，共6次，与放疗同步进行 CCR副反应：主要是3级及4级血液系统及消化系统毒性,宫颈癌的化学治疗,广泛转移与复发性宫颈癌,紫杉醇联合顺铂: taxol 175mg/m2 DDP 70mg/m2 每3周重复1次 托泊替康联合顺铂: 和美新 0.75 mg/m/d1-3, 顺铂 50 mg/m d1，每3周重复疗程 托泊替康联合紫杉醇: 和美新：1.75 mg/m2/d 静滴，第1、8、15天 紫杉醇：70mg/m2/d 静滴 第1、8、15天；间隔28天重复疗程,宫颈癌的化学治疗,各期宫颈癌的处理,宫颈原位癌,若治疗得当，治愈率近100% 治疗前需要进行阴道镜直视下的活检或锥切术，以除外浸润性癌,IA期子宫颈癌,治疗方法,全子宫切除术 子宫颈锥切术 根治性子宫切除术 单纯的腔内放疗,上述治疗方法的效果相当,全子宫切除术,浸润深度 3mm 锥切边缘干净 没有血管或淋巴管受累,锥切活检后如果存在：,淋巴结受累的可能性很小，不需要进行淋巴结切除 可自由选择卵巢的去留，对于年轻患者应该延迟切除卵巢,锥切术,对于渴望保留生育功能的患者，单纯的子宫颈锥切术是合适的,锥切后如果存在：,浸润深度 3mm 锥切边缘阴性 没有血管或淋