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糖尿病及糖尿病肾病诊治新进展,广州中医药大学第二临床学院 内分泌科 朱立群主任,诊断标准 (WHO, Oct 1999),糖尿病 空腹血糖 7.0 mmol/L OR OGTT 2h 血糖 11.1 mmol/L 无症状 至少重复2次 葡萄糖耐量受损 (IGT) 空腹血糖 7.0 mmol/L AND OGTT 2h 血糖 7.8 11.1 mmol/L 空腹血糖异常 (IFG) 空腹血糖 6.1 7.0 mmol/L AND OGTT 2h 血糖 7.8 mmol/L (If testing!) 注意: IFG IGT,高血糖的诊断标准,Shaw JE, et al. Diabetologia 42:1050,1999;Resnick HE, et al. Diabetes Care 23:176,2000 Barrett-Conner E, et al. Diabetes Care 21:1236,1998;Genuth S ,et al. Diabetes Care. 2003;26(11):3160-7.,FPG (mmol/L),OGTT 2小时血糖 (mmol/L),7.0,7.8 11.1,6.1,糖尿病,空腹血糖受损 IFG,糖耐量低减 IGT,IGT+IFG,血糖正常,糖尿病分类 (ADA，1997；WHO, 1999),1型糖尿病 (T1DM) - IDDM () 1A 免疫介导 1B 特发 2型糖尿病 (T2DM) - NIDDM () 妊娠糖尿病 其他特殊类型糖尿病 MODY (青年发病的成年型糖尿病) MDM (线粒体性糖尿病) 干扰素- 诱导的 病毒诱导的,遗传易感性,启动 加速 调节,糖尿病前期,糖尿病,环境触发因素,体液免疫,细胞免疫,胰岛素1相分泌缺失,临床发病,细胞功能,100%,10%,时间,1型糖尿病的自然病程,分型诊断（病因诊断） T1DM与T2DM的区分（IDF-WPR指南）,一般小于30岁 起病急 中度到重度症状 明显体重减轻 消瘦 尿酮体阳性或酮症酸中毒 空腹或餐后C-肽减低 免疫标志物（ICA、GAD-Ab、IA-2）,1型糖尿病,2型糖尿病,是,否,1型糖尿病的治疗,胰岛素治疗 Insulin therapy,胰岛素强化治疗 每日三餐前半小时皮下注射短效胰岛素，睡前加中效胰岛素 持续性皮下胰岛素输注（CSII，胰岛素泵） 经严密血糖监测，使血糖控制达到正常或接近正常水平缺点1日4次皮下注射 胰岛素常规治疗（甘舒霖及诺和灵） 每日早晚餐前两次注射中效与短效胰岛素的混合制剂 每日总剂量 早餐前2/3（70/30）+ 晚餐前1/3（50/50） 缺点是强迫患者执行严格的作息时间表、微血管并发症较高 胰岛素与口服降糖药联合效果较好 二甲双胍或a-葡萄糖苷酶抑制剂 适用于所谓的“脆性型”患者或胰岛素抗药性,胰岛素治疗 1型糖尿病的用药方案,注意事项 剂量应固定34天后再酌情调整 先快后慢，每次上调不超过10 U/日 应间断监测空腹和夜间（2 am）血糖 空腹血糖控制不良的原因 夜间胰岛素不足 Somogyi效应 黎明现象 判定方法：对比2 am 与7 am 的血糖变化,胰岛素治疗,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,早餐,中餐,晚餐,血浆胰岛素（ U/ml),基础餐前强化胰岛素治疗 的理想模式,8:00,12:00,8:00,时间,人胰岛素类似物 LysB28ProB29胰岛素 (Lispro)，商品名为优泌乐 (Humalog) 第一个上市的胰岛素类似物 通过比较胰岛素与IGF-I的分子结构和集聚方式而得到启发 模拟餐后胰岛素分泌的时相曲线 餐前即刻皮下注射，提高依从性 AspB28胰岛素 (Aspart)，商品名为诺和锐 (Novolog) 药代动力学特点与Lispro相似 与IGF-I受体的亲和力比Lispro显著降低 甘精胰岛素 (Glargine, GlyA21ArgB31ArgB32)，长秀霖和来得时，商品名为Lantus模拟基础胰岛素分泌 几乎无峰值效应，24小时保持相对恒定，每天只需注射一次 非注射胰岛素 胰岛素喷雾剂，口服胰岛素,胰岛素治疗 胰岛素制剂的研究进展,Insulin glargine,Leu,Val,Cys,Gly,Glu,Arg,Gly,Tyr,Val,Ser,Gly,Phe,1,5,1,5,10,15,20,S,S,20,15,10,Leu,Gly,Ile,Val,Glu,Gln,Cys,Thr,Ser,Ile,Cys,Ser,Leu,Tyr,Gln,Glu,Asn,Tyr,Cys,Phe,Val,Asn,Gln,His,Leu,Cys,His,Leu,Glu,Ala,Leu,Cys,S,S,S,S,Phe,25,30,Tyr,Thr,Pro,Lys,Thr,a-chain,b-chain,Arg,Arg,3,3,New insulin analogues,3,成人晚发性自身免疫性糖尿病 LADA,成人晚发性自身免疫性糖尿病(LADA),属自身免疫性1型（1A型）糖尿病 起病年龄15岁以上，发病6个月内无酮症发生 发病时非肥胖 胰岛b细胞自身抗体（GAD 、ICA 、IA-2等抗体） 阳性 多具有1型糖尿病的易感基因,成人晚发性自身免疫性糖尿病(LADA) 诊断要点：,（1）2048岁发病，发病时多饮、多尿、多食明显，体重下降迅速，BMI16.5mmol/L. （2）空腹血浆C-肽0.4nmol/L, OGTT 1h,2h C-肽0.8nmol/L,呈低平曲线 （3）GADA阳性 （4）HLA-DQ B链57位为非门冬氨酸纯合子,maturity onset diabetes in the young 青年发病的成年型糖尿病 MODY,MODY的临床诊断标准,常染色体显性遗传，父母、同胞及子女三代中均有糖尿病患者 起病年龄早，家族内至少有一个患者起病于25岁以前 确诊为糖尿病后最初两年无需用胰岛素治疗,线粒体母系遗传糖尿病 MDM (mitochondrial diabetes mellitus),线粒体母系遗传性糖尿病,母系遗传 女性患者传递给下代，男性患者不传递给下代 起病早 常伴神经性耳聋，尚可有其他器官损害 起病初不需要胰岛素，但最终均需用胰岛素治疗,妊娠糖尿病 GDM,妊娠糖尿病,定义： 妊娠期间发现的糖尿病或糖耐量减退。 筛查： 怀孕2428周 过夜空腹814小时行OGTT 分娩后6周重新行OGTT分型,病 例1,男，29岁，多饮、多尿3个月，无体重下降。 BP120/80 mmHg FBG 16.5mmol/L, PBG20.9mmol/L 尿糖，酮体,病 例1,BMI=24.3 无糖尿病家族史 血尿酸、血脂正常 GADA , ICA 阳性 空腹C-肽：0.4nmol/L,病 例1,诊断： 1型糖尿病 LADA 治疗： 胰岛素,病 例2,BMI=29.3 母亲有糖尿病史 血尿酸、甘油三酯升高 GADA , ICA 阴性 空腹C-肽：0.8nmol/L,病 例2,诊断： 2型糖尿病 治疗： 胰岛素治疗 二甲双胍和文迪雅,Understanding Type 2 Diabetes and Insulin Resistance,Post Challenge INSULIN,Normal ranges: Glucose-70-140 mg/dL; Insulin 2-40 uU/mL,-identifying the defect -targeting the defect with appropriate therapy,resistance,理想的口服药物,减少胰岛素抵抗 改善细胞功能 良好持久的血糖控制 减少微血管和大血管并发症 可灵活用于 单药治疗 联合治疗 良好的安全性 减缓或逆转疾病进程,2型糖尿病高血糖的构成,Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:676686,300 200 100 0,血浆葡萄糖浓度 (mg/dl),0600 1200 1800 2400 0600,时间 (小时),餐时血糖峰值 空腹高血糖 正常,糖尿病肾病诊治新进展,广东省中医院内分泌科 朱立群教授,糖尿病肾病（DN）即糖尿病肾小球硬化症 糖尿病微血管并发症之一 常与糖尿病神经病变、视网膜病变并存。 近年我国糖尿病及DN的发病率在显著上升 据中华医学会肾脏病分会的初步统计，在我国血透的病人中，DN已占第二位，仅次于肾小球肾炎。,糖尿病肾损害的临床与病理联系,糖尿病慢性肾衰肾功不全分期,肾功能不全代偿期，又称肾贮备能力丧失期: GFR减少，但仍50ml/min，此期血肌酐和尿素氮在正常范围。 氮质血症期:GFR减少至2550ml/min，血肌酐高于正常值但9 mmol/L，临床上开始有轻微消化道症状及贫血。 肾功衰竭期:GFR降至1015（或20）ml/min，血肌酐450umol/L，尿素氮在18 mmol/L以上，临床常伴有高血钾、显示贫血，胃肠道症状、水钠储留、代酸及神经精神症状。 尿毒症期:GFR降至10 ml/min以下，血肌酐700umol/L，上述症状进一步加重，如不及时透析，极易危及病人生命安全而致死亡。,糖尿病肾病的病理变化,糖尿病导致GFR增高 肾小球直径即随之增大 肾脏体积亦相应增大20%40% 肾脏尚无其它器质性改变。,糖尿病肾病的病理变化,从临床呈现微量白蛋白尿开始，肾脏即出现以细胞外基质蓄积为主要特征的器质性变化，肾小球基底膜弥漫变厚，肾小球系膜基质增多。,糖尿病肾病的病理变化,光学显微镜检查呈现两种病理类型:,弥漫性肾小球硬化： 肾小球系膜基质增宽，肾小球基底膜弥漫增厚，此型表现并非DN特有。,结节性肾小球硬化： 肾小球系膜基质增宽，并且出现Kimmelstiel-Wilson结节，周围毛细血管袢受压或呈小血管瘤样扩张；肾小球基底膜弥漫增厚，此型为DN特异表现。,糖尿病肾病的病理变化,有时尚可见肾小球内渗出性病变：,肾小囊滴： 肾小囊基底膜与壁层上皮间 纤维素帽： 肾小球毛细血管基底膜与内皮细胞间 内含血浆成分，而非细胞外基质。,糖尿病肾病的病理变化,肾血管： 出、入球小动脉及小叶间动脉壁 玻璃样变 肾小管： 晚期萎缩，基底膜增厚 肾间质： 晚期纤维化,糖尿病肾病的防治,（一）控制高血糖,从糖尿病发生起即应认真控制血糖 靶目标值如下：,空腹血糖应6.1mmol/L（110mg/dl） 餐后血糖应8.0mmol/L（144mg/dl） 糖化血红蛋白应6.2%,糖尿病肾病的防治,降血糖药物的配伍应用,胰岛素 刺激胰岛细胞药物 磺脲类药（糖适平或格列美脲等） 格列奈类药（瑞格列奈或那格列奈） 胰岛素增敏剂 双胍类药（二甲双胍制剂） 噻唑烷二酮类药（文迪雅、瑞彤等） 葡萄糖苷酶抑制剂（拜唐苹等）,糖尿病肾病的防治,口服降糖药用量调整 肾衰竭时某些口服降糖药体内代谢发生变化，也必须调节剂量或停用,磺脲类药 仅可用格列喹酮 格列奈类药 中度肾功能不全可用 双胍类药 慎用 噻唑烷二酮类药 中度肾功能不全可用 -葡萄糖苷酶抑制剂 可用,糖尿病肾病的防治,肾衰竭时的糖尿病治疗 胰岛素用量需调整 体内胰岛素降解减少聚积身高，易致低血糖，最好用超短效INS，如存在INS抵抗增加用量,（二）控制高血压 从高血压出现即应认真进行降压治疗 靶目标值如下： 无肾损害时 控制达130/80(85)mmHg 尿蛋白1.0g/d时 控制达125/75mmHg,糖尿病/肾病降血压治疗方案,ACEI/ARB+噻嗪利尿剂,ACEI/ ARB +袢利尿剂,血压仍不能达到目标（130/80 mmHg）,加长效CCB （增加至中等剂量）,血压超过降压目标15/10 mmHg Scr1.8mg/dl,血压超过降压目标15/10 mmHg Scr1.8mg/dl,糖尿病/肾病降血压治疗方案,血压仍未达到目标值（130/80mmHg）,基础心率84,基础心率84,加小剂量的-阻滞剂 或，-阻滞剂,加其他亚组的CCB （若已用维拉帕米或地尔硫卓 则可用氨氯地平类药物）,血压仍不能达到目标（130/80mmHg）,加长效-阻滞剂或用静脉降压剂以及向 高血压专科医师咨询,若达标，则继续药物联合治疗,糖尿病肾病的防治,选用降压药物的注意事项： 选用长效降压药（每天1次的最好） 多种降压药配伍应用 ARB和ACEI的疗效相当，二药联用的效果优于单用。 首选ACEI或（和）ARB，也可用小量利 尿剂，并严格限盐。疗效不佳时再渐加 其它药物。 长期使用降压药时，需注意药物对糖、 脂及嘌呤代谢的影响,增高系统血压 增加出球小动脉收缩,肾小球内压,增加肾小球滤过膜通透性,血管活性物质(AII、ET、激肽、前列腺素) 肾小球血管内皮生长因子(VEGF) 趋化/粘附因子(OPN、MCP-1、ICAM) 核转录因子(NF-b) 凝血/纤溶因子(PAI-1、tPA),增加肾小管NH3产生,增加醛固酮、Na重吸收,促进细胞增生、增加ECM,产生超氧阴离子、氧化LDL、NO、 内皮细胞超氧化物歧化酶,内皮细胞功能损伤,增加尿蛋白,肾小球硬化 肾间质纤维化,刺激肾脏局部细胞产生有关因子,AII 诱导肾损伤的机制,Ang II 通过两种途径促进肾小球硬化,1.促进细胞外基质合成,2.减少细胞外基质降解,3. Ang II 抑制MMP（基质蛋白酶，可降解细胞外基质）的活性，使细胞的机质增多，导致肾小球硬化。ARB可有效阻断上述作用，而延缓肾脏病进展。,ACEI与ARB对糖尿病肾病作用的共性有如下方面：,一、ACEI和ARB均能抑制A致病作用 二、有效降低系统高血压外，降低肾小球跨膜碳酸类物质的合成，而降低其对大分子的通透性而减少蛋白尿 三、减少血管内皮生长因子（VEGF）表达，阻断Ang II 所致肾小球硬化作用，达到延缓肾损害进展，发挥肾脏保护作用。,ACEI及ARB的肾脏保护机制,血液动力学效应 主要指减低肾小球内“三高” 高压、高灌注及高 滤过非血液动力学效应 主要指改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾脏 细胞外基质蓄积 由于上述部分效应与降血压作用无关，故合并高血 压或无高血压的糖尿病肾病病人均可应用ACEI及ARB保护肾脏,UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大,严格降压比强化降糖对心血管事件的影响,0 -10 -20 -30 -40 -50,临 床 事 件 下 降 （%）,*,*,*,*,*与强化血糖控制相比，P0.05,Tight Glucose Control 强化血糖控制,Tight BP Control 严格血压控制,肾脏疾病时降压药物的选择原则,如何选用降压药？ -要能最有效地保护肾脏 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 血管紧张素、受体拮抗剂(ARB) 钙通道阻滞剂(CCB) 其它降血压药物,CCB在肾病中的研究结果,ABCD研究： 在早期糖尿病肾病中（GFR80ml/min)，二氢吡啶类CCB能减缓肾病进程，但不能减少蛋白尿 病程得以改善，原因可能是血压得到了严格控制（130/80mmHg) 一旦确立为肾病，如果GFR70ml/min, CCB应联用 ACE抑制剂,CCB:宜联用ACEI,至今无独立于ACE抑制剂及-阻滞剂的急性心梗二级预防研究 在肾病（即肌酐1.4mg/dL)患者中， 若不联用ACE 抑制剂，CCB未能显示出阻止肾病进展的作用 HOT及Syst-Eur研究：CCB联用ACE抑制剂安全、 耐受性好，能降低糖尿病患者的CV事件,白蛋白尿与无白蛋白尿患者的缺血性心脏病生存期比较,蛋白尿与缺血性心脏病,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,100 98 96 94 92 90,生存率 (%),(年),无白蛋白尿,白蛋白尿,ESPIRAL: 降低蛋白尿,ACEI显著优于CCB,2.75 2.53 2.35 2.15 1.95 1.75 1.55 1.35 1.15 0.95 0.75,基线 4月 12月 24月 36月,所有随访期组间均存在差异(第4和12月,P0.01.第24和36月,P 0.05),硝苯地平 控释片,蛋白尿(平均值平均数标准误)g/24h,ACEI,Valentino VA et al. Arch Intern Med 1991;151:2367-2372.,肾小球,肾小球囊,入球小动脉,出球小动脉,肾小球内压,扩张出球小动脉入球小动脉：,ACEI延缓肾衰进展的机理,ACEI 延缓肾小球损伤的进展,Adapted from Hall JE, et al. J Am Soc Nephrol. 1999;10:S258-S265.,肾排泄能力,高血压,肾小球内压,肾小球损伤,肾单位,出球小动脉 阻力,入球小动脉 阻力,原发性肾脏疾病,AII,糖尿病,肥胖,+,+,肾小球滤过率,停用ACEI,ACEI对肾脏纤维化的影响,作用机理：减少肾小球内细胞外基质(ECM）蓄积 AII TGF 胶原 AII刺激肾小球细胞ECM产生增多 AII刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）生成 纤溶酶原激活剂tPA被抑制 纤溶酶及基质 金属蛋白酶（MMP）产生减少 ECM降解减少 ACEI阻断了A的上述致病作用，减少ECM蓄积,ACEI对肾脏疾病进展的保护作用（小结）,VEGF减少,减缓肾硬化、 纤维化,减少蛋白尿,控制高血压 降低肾小球内压 降低肾小球跨膜压力,选择性地降低GBM对大分子物质的通透性,减少ECM蓄积,喹那普利 贝那普利 雷米普利 培垛普利 赖诺普利 依那普利 福辛普利 卡托普利,高,低,Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20,羧基ACEI的组织亲和力较高 其中喹那普利、贝那普利、雷米普利的组织亲和力最高 巯基和膦酸基ACEI的组织亲和力较低,各种ACEI的组织亲和力,血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI:洛汀新等）,作用机理：,系统高血压 (血压依赖),球内高压（间接作用）,肾小球 血液动力学效应,扩张出球小动脉扩张入球小动脉球内高压(直接作用),非血压 依赖,改善滤过膜选择通透性 减少细胞基质蓄积,非肾小球 血液动力学效应,糖尿病肾病的防治,ACEI及ARB的肾脏保护机制,减低肾小球内”三高” 改善肾小球滤过膜选择通透性 减少细胞外基质蓄积,减少 尿蛋 白排 泄,延缓 肾损 害进 展,以上为降压外的肾保护作用，故DN有无高血压均应及早应用两类药,糖尿病肾病的防治,糖尿病肾病的防治,应用ACEI或ARB于减少尿蛋白及延缓肾损害进度治疗时，应该：