药物化学-抗生素.ppt

,第十九章 抗生素,Antibiotics,2,概 述,1.抗生素定义 2.抗生素特点 3.抗生素作用 4.抗生素作用机制 5.抗生素分类,3,概述,1、定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成 的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长 和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。,2、特点：由生物体产生或人工合成 低浓度 有机物质 对他种生物体有抑制作用,Antibiotics,4,3、作用,抗 菌：真菌、细菌,抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌,抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类） 治疗阿米巴痢疾,心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用 他汀类美伐他汀桔青霉菌中产生,刺激植物生长：赤霉素,概述,5,4、作用机制,抑制细菌 细胞壁,作用机制,概述,6,5、分类,按抗生素的化学结构,概述,7,第一节 -内酰胺类抗生素 (-Lactam Antibiotics),8,发现 第一个用于临床的抗生素 由青霉菌的培养液中分离而得,青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。 A. Fleming,-内酰胺类抗生素 (-Lactam Antibiotics),9,-内酰胺类抗生素 (-Lactam Antibiotics),结构确认 英国女科学家 霍吉肯（Dorothy Hodgkin ）用X-射线方法确证青霉素等的分子结构获得1964年诺贝尔化学奖 其发现为通过修饰天然产物和全合成改进的抗生素奠定了基础。,10,-内酰胺类抗生素 (-Lactam Antibiotics),发展 青霉素开创抗生素药物新纪元 1940s-1960s 天然抗生素开发高潮，许多至今使用 1960s开始 开发更具优势的半合成抗生素,11,-内酰胺抗生素的结构特征,指分子中含有由四个原子组成-内酰胺环 发挥生物活性的必需基团 -和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 抑制细菌细胞壁的合成 分子张力比较大 -使化学性质不稳定，易发生开环，导致失活,12,-内酰胺抗生素的分类,经典-内酰胺抗生素,Cephalosporins 头孢菌素类,Penicillins 青霉素类,非经典-内酰胺抗生素,13,-内酰胺抗生素的分类,经典-内酰胺抗生素,Cephalosporins 头孢菌素类,Penicillins 青霉素类,非经典-内酰胺抗生素,14,青霉素类 Penicillins,Benzylpenicillin 青霉素G,又名苄青霉素，盘尼西林 用发酵的方法进行制备 临床上常用其钠盐或钾盐（粉针剂） 治疗G+菌感染的首选药物,天然青霉素 Natural Penicillins,15,Natural Penicillins,青霉素类 Penicillins,16,青霉素G的结构特征,氢化噻唑环,-内酰胺环,2位羧基,6-位酰胺侧链,结构组成,17,青霉素G的结构特征,立体化学,母核由-内酰胺环与氢化噻唑环并合而成 稠合环不共平面 沿着C-5和N-1轴折叠 母核三个手性中心 2S、5R、6R 活性必须,R,R,S,18,青霉素G的结构特征,结构特点,母核-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成 二个环的张力都比较大 环中羰基和氮的孤对电子不能共轭 易受亲核或亲电试剂进攻，使-内酰胺环破裂,19,1 对强酸不稳定，发生裂解 2 对稀酸不稳定，发生重排 3 碱性或酶，水解 4 生产、贮存、使用过程，开环聚合,青霉素G的化学性质,青霉素分子结构不稳定,20,对强酸不稳定，发生裂解,青霉素G的化学性质,21,对稀酸不稳定，发生重排,青霉素G的化学性质,22,对强酸不稳定，发生重排,青霉素G的化学性质,对稀酸不稳定，发生重排,23,对碱不稳定，水解,青霉素G的化学性质,24,对-内酰胺酶不稳定，水解,青霉素G的化学性质,25,生产、贮存、使用过程，开环聚合,青霉噻唑聚合物,青霉素G的化学性质,引入杂质青霉噻唑等高聚物 内源性过敏原 聚合程度越高，过敏反应越强 严重时会导致死亡,26,优点：安全、价廉、疗效确切，临床仍在大量使用,缺点： 对酸碱不稳定 耐药性 过敏反应：杂质 抗菌谱比较狭窄 对G+效果比对G-的效果好,青霉素G小结,27,Semi-synthetic Antibiotics,不耐酸 耐酸的青霉素 不耐酶 耐酶的青霉素 窄 谱 广谱的青霉素,耐酸,耐酶,广谱,28,2、Semi-synthetic Antibiotics,耐酸的半合成青霉素 耐酶的半合成青霉素 广谱的半合成青霉素,29,耐酸青霉素：6位酰胺侧链位碳原子有吸电性取代基,引入电负性的O，诱导效应，阻碍羰基电子向 -内酰胺环转移增加对酸的稳定性，,Design principle of acid-resistant Penicillins,青霉素V可口服,30,Design principle of enzyme-resistant Penicillins,青霉素产生耐药性的原因之一是细菌产生的-内酰胺酶使青霉素发生分解而失效。 通过改变6位侧链，引入立体障碍大的基团， 可以阻止青霉素和-内酰胺酶的活性中心作用， 同时可以限制侧链的单键旋转，迫使青霉素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型，降低了青霉素与酶活性中心作用的适应性 保护了分子中的-内酰胺环。,31,耐酶：侧链引入空间位阻较大基团,甲氧西林：有较大空间位阻，阻碍化合物与酶活性中心结合 萘夫西林：,Design principle of enzyme-resistant Penicillins,32,Design principle of broad-spectrum Penicillins,青霉素 N,对G+菌的作用低于青霉素G，但却对G-菌却显示较强的抑制作用。,分析原因是由于其侧链为亲水性。,广谱：侧链引入NH2，COOH，SO3H等亲水性基团,33,氨苄西林为第一个广谱青霉素，对G+菌、 G-菌都有较强抑制作用。 口服吸收差，羧基酯化，制成前药，改善吸收效果,Ampicillin氨苄西林,匹氨西林Pivampicillin,Design principle of broad-spectrum Penicillins,广谱：侧链引入NH2，COOH，SO3H等亲水性基团,34,Amoxicillin 阿莫西林,对酸稳定，口服吸收好。 其的抗菌谱和氨苄西林相同，临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。,（羟氨苄西林）,Design principle of broad-spectrum Penicillins,广谱：侧链引入NH2，COOH，SO3H等亲水性基团,35,在氨苄西林的氨基上引入杂环取代的酰胺基时，由于能迅速穿透多种G-菌的细胞膜，作用强而迅速，抗菌谱更广，对绿脓杆菌的作用增强。,Piperacillin 哌拉西林,将NH2 酰化 扩大抗菌谱,Design principle of broad-spectrum Penicillins,36,3、青霉素的构效关系,37,4、 半合成青霉素的合成 Semi-synthetic methods for Penicillins,6-APA是半合成青霉素的主要中间体。 以Penicillin G为原料，在偏碱性条件下经青霉素酰化酶进行酶解而得。,6-氨基青霉烷酸,6-APA,38,6-APA是半合成青霉素的主要中间体,4、半合成青霉素的合成 Semi-synthetic methods for Penicillins,39,(1)酰氯法 (2)酸酐法 (3)DCC法,得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合,40,二、头孢菌素类 Cephalosporins,1、天然头孢,2、半合成头孢,3、头孢类构效关系,4、 头孢类合成方法,41,1、天然头孢,头孢菌素C,Cephalosporin C,头孢菌素 C的结构特点 母核由-内酰胺环和氢化噻嗪环骈合而成。 稳定性 “四元环骈六元环”稠合体系环张力比青霉素小 环结构中C-2与C-3双键与N-1未共用电子对共轭 比青霉素更稳定,42,1、Natural Cephalosporins,头孢菌素C,抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性远低于其半合成头孢菌素，所以在临床上几乎没有应用。,Cephalosporin C,43,C-位乙酰氧基引起活性降低,较好的离去基团 C-2,3间的双键及-内酰胺环 成 较大的共轭体系 易接受亲核试剂 对-内酰胺羰基的进攻 C-3位乙酰氧基带负电荷离去，导致-内酰胺环开环 Cephalosporins失活,1、天然头孢,44,2、半合成头孢类,7位酰胺基取代基: 抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱, 提高抗菌活性，增加对-内酰胺酶稳定性。 7位氢原子: 以甲氧基取代可增加-内酰胺环的稳定性。 环中的S原子: 影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。 3位取代基: 提高抗菌活性， 影响药物代谢动力学的性质。,改造部位,45,半合成Cephalosporins衍生物分类,46,耐甲氧西林葡萄球菌感染 多重耐药肺炎链球菌感染 常见的革兰氏阴性菌感染,2010年10月29日 美国FDA批准,五代头孢头孢洛林酯,Ceftaroline fosamil,47,对G+作用强，对G-的-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。,第一代头孢,头孢氨苄Cefalexin,口服吸收好，对G菌活性好。主要用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位感染的治疗。,先锋霉素,48,在化学结构上与第一代头孢菌素没有明显的区别，对G+的抗菌效能与第一代相近或较低，而对G-的作用较第一代强。对多数-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广。,第二代头孢,头孢呋辛Cefuroxime,49,第三代头孢菌素 侧链结构特征 2-氨基噻唑-甲氧肟基 由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体对多数-内酰胺酶高度稳定性。 第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的作用活性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。,第三代头孢,50,头孢噻肟 Cefotaxime,第三代头孢,耐酶、广谱 甲氧肟基 对-内酰胺酶有高度的稳定作用 2-氨基噻唑基团 可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力,51,头孢曲松Ceftriaxone,头孢他啶Ceftazidime,头孢克肟Cefixime,头孢曲松的抗菌谱和头孢克肟相似，需注射给药。 头孢他啶对G-菌的作用突出，对绿脓杆菌的作用比其它抗生素强。 头孢克肟对-内酰胺酶特别稳定，可口服。,2、Semi-synthetic Cephalosporins,52,3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性,头孢匹罗,Fourth generation of Semi-synthetic Cephalosporins,53,3、半合成头孢菌素构效关系,54,4、 半合成方法,7-氨基头孢烷酸（7-ACA）和7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）是半合成头孢菌素的关键原料。,7-ACA,7-ADCA,得到7-ACA和7-ADCA后，采用半合成青霉素类似的合成方法：酰氯法、酸酐法和DCC法，进行半合成头孢菌素的制备和生产。,55,例：头孢氨苄的合成,4、 Semi-synthetic methods for Cephalosporins,56,三、非经典的-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂 Nonclassical -Lactam Antibiotics and -Lactamase Inhibitors,57,非经典的-内酰胺抗生素,1、碳青霉烯 2、氧青霉烷 3、青霉烷砜类 4、单环内酰胺抗生素,亚胺培南 克拉维酸 舒巴坦 氨曲南,内酰胺酶抑制剂,58,1、碳青霉烯类（Carbapenems）,沙纳霉素(硫霉素）Thienamycin,抗菌谱较广，抗菌作用强，对-内酰胺酶也有较强的抑制作用。 缺点：化学结构不稳定，且在体内易受肾脱氢肽酶的降解。,59,亚胺培南Imipenem,为沙纳霉素的氨基上亚胺甲基取代的衍生物，化学稳定性增加，对大多数-内酰胺酶高度稳定。 临床常与肾肽酶抑制剂西拉司丁合用 抗菌活性和抑酶作用均比沙纳霉素强，尤其对脆弱杆菌、绿脓杆菌有高效。,1、碳青霉烯类（Carbapenems）,60,2、氧青霉素类,克拉维酸 Clavulanic Acid,第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂。 单独使用无效，常与青霉素类药物联合应用以提高疗效。 临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂称为奥格门汀，可使阿莫西林增效130倍，用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。,氢化异噁唑环,61,3、青霉烷砜类,舒巴坦 Sulbactam,为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂，抑酶活性比克拉维酸稍差。 与氨苄西林合用时，能显著提高抗菌活性。但不太稳定，极易破坏失效。,62,互联体前药-舒它西林,双酯结构的前体药物 舒巴坦口服吸收少 Ampicillin与Sulbactam 1：1 以次甲基相连形成 口服后 迅速吸收 非特定酯酶的作用 水解 较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactam,氨苄西林,舒巴坦,63,4、单环-内酰胺类,氨曲南Aztreonam,改变了人们认为-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活 性的观点 在N原子上连有强吸电子磺酸基团 有利于-内酰胺环打开 C-2位的a-甲基可以增加Aztreonam对-内酰胺酶的稳定性 在C-3上加入一个非天然的氨噻唑基,64,氨曲南Aztreonam,对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性 对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小 对各种-内酰胺酶稳定；耐受性好，副作用发生机会少。 未发生过敏性反应，而且与青霉素类和头孢菌素类不发生交叉性过敏反应。 能透过血脑屏障副反应少,4、单环-内酰胺类,65,小结,重点药物 青霉素、阿莫西林、头孢氨苄 半合成青霉素和半合成头孢菌素 改造方法、分类特点 6-APA、7-ADCA、合成 -内酰胺抗生素结构特征和构效关系 -内酰胺抗生素和酶抑制剂增效的原理,66,1、抗生素按化学结构可分为哪几大类？各举一例药物。 2、为什么青霉素G不能口服？而青霉素V却可以口服？ 为什么青霉素G的钠盐或钾盐必须做成粉针剂型？ 3、简述寻找耐酸、耐酶、广谱青霉素的研究方法。,思考题,67,Tetracycline Antibiotics,第二节、 四环素类抗生素,68,苯并蒽环结构,C-4为结构, 由放线菌产生, 天然四环素类具有易产生耐药性，化学结构在酸、碱条件下不稳定等缺点。,天然四环素类,天然四环素类,金霉素：现已少用，通常制成金霉素软膏 土霉素：副作用大，已淘汰 四环素：常用，制成盐酸盐,69,70,理化性质,1 酸碱性 2 稳定性 酸性消除 酸性异构化-二甲氨基 碱性异构化-内酯结构 3 和金属离子的反应（同沙星类）,化学性质,一、酸碱性：酸碱两性 酸性：烯醇结构 碱性：二甲氨基,71,化学性质,稳定性 弱酸：脱水消除 1.酸性条件下 强酸：差向异构化,72,理化性质,脱水消除导致药物活性消失 差向异构化导致活性下降，毒性增加,73,理化性质,稳定性： 碱性条件下，经电子转移，重排，开环，最终生成无活性内酯结构,74,理化性质,与金属离子反应 四环素类可与多种金属离子形成不溶性盐或络合物，从而降低该类药物药效，且钙络合物呈黄色沉淀可沉积于骨骼和牙齿上，影响骨骼生长，产生四环素牙。,75,76,抗菌谱,各种G+和G-菌引起的感染 不足之处 细菌对这类抗生素耐药现象比较严重 毒副作用较多 稳定性差，体内易代谢失活 临床应用受到一定的限制,77,半合成四环素类,针对四环素不稳定因素，其中6位羟基为酸性变质主要基团，经研究发现其并非活性基团，故半合成四环素类改造主要方向是去除6位羟基，得到多西环素、米诺环素、美他环素等,78,79,第三节、 氨基糖苷类抗生素,(Amiaoglycoside Aatibiotics),80,Aminoglycoside Antibiotics的类型,按化学结构可分为4类： 链霉素 卡那霉素类 庆大霉素类 新霉素,81,氨基糖甙类抗生素结构特征,苷元： 1，3二氨基肌醇 糖： 氨基糖,链霉素Streptomycin,链霉胍,链霉糖,N甲基-L-葡萄糖胺,链霉胺,82,Aminoglycoside Antibiotics的共性,性质： 氨基糖与氨基醇形成的苷，呈碱性；临床多用硫酸盐 含苷键，易水解； 作用特点： 毒性大。除肾毒性外，对第八对脑神经有毒性而引起失聪（耳毒性）。 抗菌谱广。对耐酸性结核分枝杆菌也有抑制作用（链霉素、卡那霉素等） 抗菌机制为抑制细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌作用。 易产生耐药性（钝化酶）,83,临床药物,链霉素：抗结核一线药物，抗结核作用强，但副作用大 卡那霉素：广谱抗菌药，副作用大，易耐药，临床常用其衍生物（阿米卡星、阿贝卡星） 庆大霉素：广谱抗生素，常用于铜绿假单孢菌感染，临床较为常用 新霉素：极少使用,链霉素性质,一、茚三酮反应 氨基糖苷类 蓝紫色 二、硫酸盐鉴别 ：与BaCl2生成白色沉淀 三、 N-甲基葡萄糖胺反应 链霉素 N-甲基葡萄糖胺 红色 （庆大霉素）,84,茚三酮,水解,对二甲氨基苯甲醛,链霉素性质,85,链霉胍 橙红色 链霉素 链霉糖 麦芽酚 紫红色,水解,OH-,8-羟基喹啉,次溴酸钠,坂口反应,重排,Fe3+,麦芽酚反应,86,第四节、大环内酯类抗生素 Macrolide Antibiotics,87,结构特征 分子中含有一个14元或16元环的内酯结构，通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性的苷。 化学性质 不稳定，在酸性条件下易发生苷键的水解，遇碱性条件内酯环水解，在体内也易被酶分解 毒性较低，无严重不良反应。 作用机理为抑制细菌的蛋白质合成。,大环内酯类的共性,88,组分 通常 指 Erythromycin A 杂质 组分B和C C的活性较弱，只为A的1/5，而毒性则为5倍， B 活性低 毒性大,红霉素 Erythromycin,大环内酯类代表药物,89,碱性甙 红霉内酯环 14原子大环 无双键 偶数碳上有六个甲基 9位羰基 C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五个羟基 C-3与去氧氨基糖相连 C-5与克拉定糖连结,红霉素 Erythromycin,红霉内酯环,去氧氨基糖,克拉定糖,大环内酯类代表药物,90,克拉定糖,红霉素 Erythromycin,对G+有很强的抗菌作用 对G-百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效 而对大多数肠道G-杆菌则无活性 耐青霉素的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物,大环内酯类代表药物,91,不稳定性 多个羟基及 9位 羰基 在酸性条件下不稳定 易发生分子内的脱水环合,红霉素水溶性小，只能口服， 但在胃酸中不稳定，易分解迅速失去活性。,红霉素 Erythromycin,大环内酯类代表药物,92,大环内酯类代表药物,化学性质： 1、碱性：内酯环水解开环 2、酸性：1）苷键水解 2）大环降解,93,红霉素,8,9-脱水-6,9-半缩酮,6,9-9,12-螺旋酮,红霉素在酸性条件下不稳定,94,一、成盐或成酯 成盐：增加溶解度供注射 红霉素乳糖醛酸盐 成酯：增加稳定性，改善苦味，延长作用时间等，均为前药 红霉素碳酸乙酯 红霉素硬脂酸酯 琥乙红霉素 依托红霉素,红霉素半合成衍生物,95,二、针对红霉素酸降解的机制对大环内酯进行改造。 在红霉素在酸降解反应中，参