多重耐药环境下的抗感染治疗策略.ppt

多重耐药环境下的抗感染治疗策略 北京大学第三医院呼吸科 沈宁,我们陷入了耐药的烽火年代,Bad Bugs: ESKAPE Enterococcus faecium Staphylococcus aureus Klebsiella Acinetobacter Pseudomonas Enterobacter,Bad Bugs: 仍在继续 KPC CD XDR-TB 非白念珠菌 曲霉菌，毛霉菌,3,患者,药物,细菌,敏感性,药物PK/PD,患者基础状态及高危因素,由于抗菌药物选择性压力、药物不合理应用等原因导致我国耐药菌的检出率逐渐上升，耐药形式严峻 抗菌治疗时，患者是否存在MDR致病菌感染风险及病情严重程度是选用抗菌药物的两大关键,多重耐药时代，临床医生如何选择合理的抗菌治疗药物？,降阶梯治疗策略一种平衡的方法,选择正确的/最优的抗菌药物 考虑联合治疗 正确的剂量和用药间隔 监测培养/实验室结果,凭微生物学报告缩窄抗菌谱 缩短治疗时间 监视临床终点 管理对诊断的评估,避免不必要的抗菌药物,起始充分的抗菌药物治疗,降阶梯的定义,降阶梯策略包括： 第一步： 起始广谱抗生素经验性治疗 避免不恰当治疗 第二步： 从广谱改为窄谱抗生素治疗减少药物数量和治疗持续时间 对于某些患者甚至可以停止治疗 该策略有助于促进抗菌药物的恰当使用,Niederman MS, et al. Clin Chest Med. 2011; 32:517534.,适合人群,重症感染：结合宿主免疫状态、感染所致临床综合征、病原体致病性和耐药性、获得感染场所等，并根据器官功能状况等评价感染严重程度 HAP VAP 菌血症 严重脓毒症 重症社区获得性肺炎 脑膜炎,如何实现有效的降阶梯策略,实行有效的降阶梯策略，必须满足以下几点要求： 制定起始经验性抗生素治疗方案 获得细菌培养结果 根据临床结果评价治疗反应 使用生物标记物评价治疗反应 降钙素原(PCT)，临床肺部感染评分(CPIS) 制定安全、有效的降阶梯方案,起始充分治疗是实现有效降阶梯策略的重要步骤!,Niederman MS, et al. Clin Chest Med. 2011; 32:517534.,如何制定最佳的起始治疗方案,对于VAP患者，获得有效经验性抗生素治疗的最佳方法是 以指南为基础 判断是否存在MDR菌感染危险因素 以下两条尤为重要 住院 5天 先前使用过抗菌药物 具有上述两条危险因素的患者，至少有60%的机会将发生MDR感染 了解当地微生物学特点 包括：病原菌流行病学及其对抗菌药物的敏感性,Niederman MS, et al. Clin Chest Med. 2011; 32:517534.,以指南为基础,ATS/IDSA. Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005, 171:388416. Song JH, et al . Treatment recommendations of hospital-acquired pneumonia in Asian countries: first consensus report by the Asian HAP Working Group. Am J Infect Control. 2008;36:S83-92,9,判断是否存在MDR菌感染风险,10,判断是否存在MDR菌感染风险,11,ATS指南： 是否存在MDR致病菌感染风险、是否为晚发HAP是决定起始经验性治疗方案的关键,1.ATS. Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416,MDR:多重耐药；HAP:医院获得性肺炎,MDR致病菌感染危害严重,12,3.Tam VH et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22,一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌感染对菌血症患者临床预后的影响,患者百分比(%),MDR致病菌感染显著增加患者未充分治疗比例及死亡率,P0.001,P=0.003,P0.001,了解当地微生物学基础,13,G-菌是导致院内感染的主要致病菌，占71.6% G-菌以肠杆菌最为常见，其次为不动杆菌属及铜绿假单胞菌,数据来自2010年CHINET耐药监测结果,我国耐药形式严峻，耐药G-菌检出率高,检出率(%),产ESBL大肠埃希菌,产ESBL肺炎克雷伯菌属,不动杆菌属*,铜绿假单胞菌*,*在G-菌中的检出率,4.朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329,我国HAP流调-致病原总体分离情况 610名HAP患者中79.84%（487/610）检测到病原菌,关注产碳青霉烯酶的革兰阴性菌(CPGNs),近年来，产碳青霉烯酶菌检出率不断增加，CPGNs在某些国家和地区(欧洲南部、美国东北部、印度)甚至出现过暴发 常见的CPGNs多属于肠杆菌科，包括：大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。二者对碳青霉烯类抗生素的耐药率有上升趋势，尤其以肺炎克雷伯菌的上升趋势更加明显,欧洲南部,印度,美国东北部,Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.,国内CPGNs检出率逐年升高,碳青霉烯类耐药比例,上海华山医院20022009年间 碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌检出率,肺炎克雷伯菌株总数：,碳青霉烯类耐药菌株数：,Hu F, et al. J Med Microbiol. 2012;61(Pt 1):132-6.,CPGNs可引发多种感染,院内获得性肺炎，包括 呼吸机相关肺炎,导管相关菌血症,手术部位及切口感染,腹膜炎,尿路感染,心内膜炎、纵隔炎,Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.,CPGNs感染显著增加患者死亡率,碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌感染患者死亡率高达51.2% 95% 碳青霉烯类耐药大肠杆菌(CRE)感染患者死亡率为18.9% 48.0% 碳青霉烯类耐药(MIC* 4mg/L)VPKP#感染患者14天死亡率(42.9%)显著高于碳青霉烯类敏感(MIC4mg/L) VPKP感染(18.9%),*MIC：最低抑菌浓度 #VPKP：产VIM-I型酶肺炎克雷伯菌,51.2% 95%,18.9% 48.0%,42.9%,Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.,死亡率,19,MDR致病菌感染高危因素 产ESBL肠杆菌感染高危因素 MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素 MDR铜绿假单胞菌感染高危因素 CPGNs感染高危因素 MDR致病菌感染的治疗,20,研究目的： 评估血液恶性肿瘤患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素及预后 研究方法： 对156例大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌所致菌血症血液恶性肿瘤患者的数据分析 分析数据包括：年龄、性别、基础疾病、感染类型、微生物学、Pitt菌血症评分、治疗等,5.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21.,产ESBL肠杆菌感染高危因素,21,研究显示：医院获得性感染，入住ICU，既往接受头孢菌素和青霉素治疗是产ESBL肠杆菌感染的高危因素,5.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21.,22,研究目的： 评估血流感染患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素 研究方法： 一项回顾性、病例对照研究 病例组来自2005年-2007年入院的产ESBL大肠埃希菌血流感染患者；对照组与病例组1:1配对，为同期入院的非-ESBL大肠埃希菌血流感染患者,6.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316,产ESBL肠杆菌感染高危因素,23,研究显示：住院时间延长，入住ICU，插管，既往抗菌治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的高危因素,多因素回归分析显示，留置导尿管(OR=6.21,95%CI=1.9120.25,P=0.003 )，既往接受抗菌治疗(OR=2.93,95%CI=1.18-7.30,P=0.021 ) ，尤其是甲氧基-头孢菌素治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的独立风险因素,6.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316,24,医院获得性感染 住院时间14天 入住ICU 插管(包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管) 机械通气 既往抗菌治疗(尤其是头孢菌素和青霉素治疗),5.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. 6.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316,产ESBL肠杆菌感染的高危因素包括：,25,MDR致病菌感染高危因素 产ESBL肠杆菌感染高危因素 MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素 MDR铜绿假单胞菌感染高危因素 CPGNs感染高危因素 MDR致病菌感染的治疗,26,研究目的： 评估MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症的高危因素 研究方法： 一项前瞻性病例分析研究 患者均来自2005-2007年入院的成年鲍曼不动杆菌感染患者 分析数据包括：年龄、性别、基础疾病、感染类型、感染部位、既往用药情况等,7.Anunnatsiri S et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703.,MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素,27,研究显示，入住ICU，长期住院，鲍曼不动杆菌定植，近期接受抗菌治疗及治疗药物的数量，近期接受侵袭性操作是MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素,7.Anunnatsiri S et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703.,28,研究目的： 评估MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症的高危因素 研究方法： 一项回顾性、病例对照研究 病例组来自1996年-2002年入院的MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症患者；对照组与病例组1:1配对，为同期入院的非-MDR耐药鲍曼不动杆菌菌血症患者,8.Shih MJ et al. J Microbiol Immunol Infect 2008;41:118-123,MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素,29,多因素回归分析显示：鲍曼不动杆菌定植，近期接受抗菌治疗及治疗药物的数量，近期接受侵袭性操作是MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素,8.Shih MJ et al. J Microbiol Immunol Infect 2008;41:118-123,30,住院时间延长(达15天) 入住ICU 插管(包括经鼻胃管、中心静脉插管) 机械通气 既往接受抗菌治疗(尤其接受2种以上药物治疗的患者) 重症感染(APACHE II 评分达24分) 鲍曼不动杆菌定植,7.Anunnatsiri S et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703. 8.Shih MJ et al. J Microbiol Immunol Infect 2008;41:118-123,MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素包括：,鲍曼不动杆菌在人体的定植率高于感染发生率,Dijkshoorn L等在Nature发表的一篇综述中指出： 鲍曼不动杆菌在人体定植比感染更为常见，在鲍曼不动杆菌易感人群也如此,3. Nature Publishing Group. natur e reviews.2007;5:939-951,院内获得鲍曼不动杆菌的临床影响,鲍曼不动常出现于伴严重的基础疾病患者，因此死亡率的上升与其说是不动杆菌感染，不如说病情严重 一些对照研究显示，鲍曼不动的感染并未增加死亡率 有一些队列研究显示，伴鲍曼不动感染的患者死亡率高于对照组 争议依旧,3. Nature Publishing Group. natur e reviews.2007;5:939-951,33,MDR致病菌感染高危因素 产ESBL肠杆菌感染高危因素 MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素 MDR铜绿假单胞菌感染高危因素 CPGNs感染高危因素 MDR致病菌感染的治疗,34,研究目的： 评估铜绿假单胞菌感染的高危因素及预后 研究方法： 一项回顾性病例对照研究 病例组患者为2006-2007年入院的铜绿假单胞菌血流感染患者，其中MDR铜绿假单胞菌感染患者40例，非-MDR铜绿假单胞菌感染患者66例；对照组与病例组2:1配对，为非铜绿假单胞菌感染或非血流感染患者,9.Tumbarello M et al. Epidemiol. Infect. .2011;139:17401749.,MDR铜绿假单胞菌感染高危因素,35,MDR铜绿假单胞菌感染的单因素分析,9.Tumbarello M et al. Epidemiol. Infect. .2011;139:17401749.,36,住院时间延长(20天) 插管(包括经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管) 机械通气 既往接受抗菌治疗、化疗和皮质激素治疗 粒细胞缺乏(粒细胞计数500/mm3) 外科引流及全身营养,9.Tumbarello M et al. Epidemiol. Infect. .2011;139:17401749.,MDR铜绿假单胞菌感染的高危因素包括：,37,了解不同MDR致病菌感染的高危因素，不止可以帮助我们做好院感防控工作，也有助于临床医生评估患者可能存在的感染，为经验性治疗提供依据,多重耐药G-菌感染高危因素汇总,针对不同的MDR致病菌感染，应如何经验性治疗？,MDR致病菌感染推导路线图 （依据高危因素）,39,MDR致病菌感染高危因素 产ESBL肠杆菌感染高危因素 MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素 MDR铜绿假单胞菌感染高危因素 CPGNs感染高危因素 MDR致病菌感染的治疗,CPGNs定植的危险因素,之前抗生素暴露或目前使用抗生素 使用氟喹诺酮类 恶性肿瘤 功能状态不佳 非外科侵入性操作 住院时间长 收住ICU 收住post-acute-care病房 和已知病原携带者共住同一房间 使用尿布,Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.,多种因素增加CPGNs感染患者死亡风险,老年患者 严重的潜在性疾病 恶性肿瘤 机械通气 实体器官移植 重症脓毒症/脓毒症休克 碳青霉烯类耐药 不恰当的抗生素治疗 敏感抗生素治疗时间不足(72小时) 感染7天内未能有效清除细菌,Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.,经验性治疗，如何做到恰当和充分？,经验性治疗必须做到恰当和充分，包括 选用正确的抗菌药物 使用正确剂量 具备良好组织穿透性 必要时联合治疗,Niederman MS, et al. Clin Chest Med. 2011; 32:517534.,病死率,C.M. Luna, P. Aruj, et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164.,起始充分治疗 n= 24,不适当治疗 n= 16,治疗延误 n= 36,不适当治疗治疗延误 n= 52,延迟或不适当经验性治疗显著增加患者病死率,1999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究,*,*,#,*P0.01 vs 起始充分治疗 #P0.05 vs 起始充分治疗,与起始不适当治疗和/或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降,产ESBL肠杆菌感染：碳青霉烯类单药治疗,44,产ESBL肠杆菌对碳青霉烯类药物依然高度敏感,碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染，患者死亡率最低,碳青霉烯类被推荐为治疗产ESBL肠杆菌感染的首选药物,2010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：,肺炎、菌血症 腹腔感染、复杂尿路感染,1.吕媛等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-347 2.Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94. 3.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物 碳青霉烯类、舒巴坦及含舒巴坦的合剂,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物 利福平、多粘菌素E、替加环素,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择： 对碳青霉烯敏感，首选碳青霉烯治疗,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,鲍曼不动杆菌感染： 如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯,48,1.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南 2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南 3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南,39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南：HAP培养结果回报后的特异性治疗,若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；若亚胺培南耐药，可用多粘菌素E,HAP：医院获得性肺炎,热病/桑福德抗微生物指南,MDR鲍曼不动杆菌感染： 亚胺培南+头孢哌酮/舒巴坦联合治疗,49,对25株MDR或泛耐药(XDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好,头孢哌酮/舒巴坦,多西环素,利福平,奈替米星,莫西沙星,百分比,+ 亚胺培南,1.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010; 36:243246 2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：24,FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC 文献中FICIs的判断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs4.0 相加作用； 4.0 FICIs 拮抗作用 国内FICIs的判断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 相加作用； 1.0 FICIs2.0 无关作用； 2.0 FICIs 拮抗作用,病死率 (%),OR = 0.58 P = 0.496,OR = 0.27 P= 0.204,OR = 0.23 P = 0.012,含碳青霉烯类,含氨苄西林/舒巴坦,碳青霉烯类 +氨苄西林/舒巴坦,是 (n=12),是 (n=5),是 (n=26),否 (n=29),否 (n=24),否 (n=17),.Kuo LC et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 196198.,以碳青霉烯为基础的联合治疗 显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染病死率,一项对2003-2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析,碳青霉烯与氨苄西林/舒巴坦联合治疗， MDR鲍曼不动杆菌菌血症患者病死率明显下降,亚胺培南可有效治疗鲍曼不动杆菌肺炎,亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌VAP患者的临床治愈率达57%-83%,VAP：呼吸机相关性肺炎,临床治愈率,(n=14),(n=63),1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,以碳青霉烯为基础的联合治疗可作为不动杆菌的治疗选择,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339 2.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010; 51(1):7984 4.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,鲍曼不动杆菌常对抗菌药物多重耐药，且耐药机制多样化，增加了治疗的困难 目前可有效治疗MDR鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限，因此常需要不同抗菌药物联合治疗,碳青霉烯类与头孢哌酮/舒巴坦联合对鲍曼不动杆菌具有很好的协同作用,百分比,亚胺培南类与头孢哌酮/舒巴坦联合，协同作用最大，可达32.5%,N=40株,+头孢哌酮/舒巴坦,4.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,协同作用：两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好,碳青霉烯类与氨苄西林/舒巴坦联合 降低鲍曼不动杆菌感染患者病死率,碳青霉烯类联合氨苄西林/舒巴坦治疗，MDR鲍曼不动杆菌菌血症 患者病死率最低,碳青霉烯类 + 氨苄西林/舒巴坦,碳青霉烯类 + 阿米卡星,碳青霉烯类单药治疗,病死率,1.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332339,铜绿假单胞菌：亚胺培南+氨基糖苷类,亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用,亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用,对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 (FICIs)， FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协同作用； 1.0 FICIs4.0 无关作用； 4.0 FICIs 拮抗作用 MIC50/90:亚胺培南 64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;异帕米星32/1024mg/L,Song W et al. International Journal of Antimicrobial Agents .2003;21: 8-12,铜绿假单胞菌：亚胺培南+磷霉素,亚胺培南与磷霉素联合，对铜绿假单胞菌的有效率70%,有效率(%),对30株铜绿假单胞菌(其中15株为MDR菌株)的体外研究 研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药3h血浆浓度/联合时甲药的MIC+乙药3h血浆浓度/联合时乙药的MIC ETI0.5 差；0.5 ETI1 一般； 1 ETI8 好；ETI 8 非常好 。有效率为好和非常好的比例,Okazaki M et al. J Infect Chemother .2002;8:3742,头孢吡肟,氨曲南,美罗培南,亚胺培南,头孢他啶,庆大霉素,哌拉西林,左氧氟沙星,+ 磷霉素,面对CPGNs感染日益严重的现状，首先应了解导致其感染率逐年增加原因，以选择适当抗菌药物,?,碳青霉烯类药物的应用 导致CPGNs感染率增加？,以色列一项对298例住院患者筛查发现，CPKP*携带者中仅18%使用过碳青霉烯类药物,Wiener-Well Y, et al. J Hosp Infect. 2010 Apr;74(4):344-9.,*CPKP，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌,82% 未使用过,碳青霉烯类药物使用情况,18% 曾使用过,研究显示：碳青霉烯类药物的应用并非CPGNs检出率逐年增加的决定因素,哪些药物的应用加剧了CPGNs的感染率？,Wiener-Well Y, et al. J Hosp Infect. 2010 Apr;74(4):344-349,碳青霉烯类应用所致耐药问题远低于其它药物,一项对产KPC株进行的研究，结果提示：多数产KPC感染患者既往多接受喹诺酮或酶抑制剂复合制剂治疗；而使用碳青霉烯类的百分比仅为20%，远低于其它药物,百分比,Bratu Arch Intern Med 2005；165：14301435,喹诺酮类药物的大量应用增加G-菌的耐药问题,Neuhauser et al. JAMA 2003;289:885888,面对CPGNs感染，我们应如何选择适当抗菌药物？,?,对于产KPC*的CPE#最常用的抗生素为黏菌素、替加环素及磷霉素1 然而，近年来，黏菌素及替加环素抵抗的变异菌株检出率也在不断上升1 治疗CPGNs能否仍选用碳青霉烯类抗生素？ 碳青霉烯类抗生素对于大部分产KPC、 CPE的最小抑菌浓度(MIC)提高，少部分菌株MIC减小2,1. Antoniadou A, et al. J Antimicrob Chemother 2007; 59:786790. 2. Endimiani A, et al. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 526529,*KPC：肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶 # CPE：产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌,碳青霉烯类治疗CPGNs的基础研究,体外药物动力学实验表明，适合剂量的碳青霉烯类抗生素单用或与替加环素合用，24 48小时内可导致显著的、一过性的产KPC肺炎克雷伯菌数量减少，其中包括对碳青霉烯类耐药的菌株1 动物实验显示，碳青霉烯类可有效治疗产KPC肺炎克雷伯菌(MIC8mg/L)感染的免疫功能正常或中性粒细胞减少小鼠2,1. Wiskirchen DE, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011; 55: 14201427. 2. Bulik CC, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54: 41124115.,双碳青霉烯类方案 有效抑制产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生长,体外恒化器条件下KPC354菌株在24 h内细菌密度变化(多利培南MIC，4mg/mL),对照组,厄他培南单药,多利培南单药,多利培南联合厄他培南,时间(h),给药方案,D 2g q8h,D 2g q8h+ E 1g q24h,D 2g q8h+ E 2g q24h,D：多利培南；E：厄他培南,24小时内Log CFU/mL变化,多利培南单药或联合厄他培南的不同给药方案在鼠大腿感染模型对KPC354的治疗效果比较,P 0.008,P 0.006,Bulik CC, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(6):3002-4.,CPKP临床治疗策略：单一治疗,Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.,目前已有的报道主要集中在CPKP感染的治疗，对于其他CPGNs感染治疗尚无定论 对CPKP的治疗方式可分为单一抗生素治疗及联合抗生素治疗 希腊一项回顾性研究观察不同抗菌方案对CPKP感染患者的疗效，发现碳青霉烯类单药治疗明显高于其它单药治疗,碳青霉烯类单药有效治疗CPE*感染,50例CPE感染患者的治疗结果 碳青霉烯单药治疗，15项研究,Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682-707,#P=0.02，比值比=7.5，95%可信区间=1.3242.52,碳青霉烯类单药治疗CPKP感染 优于其他抗生素,治疗成功率,18/23,35/64,5/8,12/16,一项综述对9项研究的234例CPKP感染患者进行分析，其中111例患者接受单药治疗。主要目的是了解不同治疗方案对CPKP感染的临床疗效。,Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.,碳青霉烯类单药治疗CPKP的临床成功率远高于其它抗菌药物,CPKP临床治疗策略：联合治疗,1. Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48. 2. Souli M, et al. Antimicrob Agents Chemother 2011; 55: 23952397. 3. Bratu S, et al. J Antimicrob Chemother 2005; 56: 128132.,有研究表明，黏菌素与替加环素、利福平、强力霉素合用，可加强抗CPKP的作用1 另一项研究也表明，碳青霉烯类、黏菌素或庆大霉素与磷霉素联合使用也具有协同作用2 一项回顾性分析也表明采用碳青霉烯类为基础的联合治疗，治疗成功率明显高于不含碳青霉烯类的联合治疗3,联合治疗可更有效治疗CPKP感染,治疗成功率(%),66/82,70/111,*,Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.,*使用两种或两种以上的活性药物，所使用的药物包括：黏菌素、氨基糖苷类、碳青霉烯类、替加环素、氨曲南、四环素类,P=0.01,联合方案治疗CPKP具有显著的临床优势，其临床成功率达80.5%,含碳青霉烯类联合治疗方案 优于不含碳青霉烯类方案,治疗成功率(%),*,Akova M, et al. Clin Microbiol Infect. 2012;18(5):439-48.,P=0.04,28/30,38/52,联合碳青霉烯类药物治疗CPKP的临床成功率显著高于未联合碳青霉烯类方案,含碳青霉烯类联合治疗方案 优于不含碳青霉烯类方案,产KPC肺炎克雷伯菌感染患者的结局 按治疗方案组分类,Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682-707,治疗失败率(%),3/36,18/63,5/21,10/36,34/72,32/59,A：2种有效药物，其中之一为碳青霉烯类 B：氨基糖苷类单药 C：碳青霉烯类单药 D：2种有效药物，不含碳青霉烯类 E：替加环素单药 F：黏菌素单药 G：治疗不当,A组优于D、E、F 和G组(A组相对于D、E、F和G组的P值非别为0.0.2、0.03、0.0001和0.0001)。,一项系统回顾，纳入34项研究的298例患者进行分析。主要目的是了解不同治疗方案对产KPC肺炎克雷伯菌感染的临床疗效。,5/14,72,产ESBL肠杆菌感染：碳青霉烯类药物单药治疗 鲍曼不动杆菌感染：若碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯；对碳青霉烯不敏感的菌株，可采用碳青霉烯联合头孢哌酮/舒巴坦治疗 铜绿假单胞菌感染：碳青霉烯联合氨基糖苷类或磷霉素治疗 产碳青霉烯酶革兰阴性杆菌感染：碳青霉烯类单药或联合其他抗生素治疗,MDR致病菌感染的治疗,必要的联合治疗 可提高经验治疗的有效率,对于存在MDR菌感染危险因素患者，若基于当地的微生物学特点，选择恰当的联合治疗方案，可使经验性治疗的有效率达到 80%95% 1 Trouillet等研究发现，使用亚胺培南联合阿米卡星和万古霉素，可获得较高的恰当治疗率2,自VAP患者 (机械通气7天以及先前使用过抗菌药物) 分离的84株病原菌对抗生素联合治疗的敏感率 2,1. Niederman MS, et al. Clin Chest Med. 2011; 3