线粒体病PPT课件.ppt

神经系统线粒体病研究进展,1,主要内容,定义和发展史 MtDNA的特点和发病机制 主要临床表现 常见类型 辅助检查、诊断和鉴别诊断 治疗和康复,2019-08-13,2,2,1、线粒体病的定义,因遗传基因异常引起线粒体代谢酶的缺陷导致ATP合成障碍而出现的一组多系统疾病，也称为线粒体细胞病。 遗传方式:母系遗传、常染色体遗传和性连锁遗传。 神经系统线粒体病是指以神经系统损害为主要临床病理特点的线粒体病,2019-08-13,3,3,发病率,成年人mtDNA突变率为1/5000，而线粒体病核基因突变率为2.9/10万。我国至今没有线粒体病的流行病学资料，但mtDNA突变是我国遗传性视神经病最常见类型，mtDNA的3243点突变出现在1.69%的糖尿病患者，国内多个医院几十、上百或上千例线粒体病的报道，提示该病并不十分罕见。,2019-08-13,4,Chen J, Xu K, Zhang X, et al. Mutation screening of mitochondrial DNA as well as OPA1 and OPA3 in a Chinese cohort with suspected hereditary optic atrophy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014; 55: 6987-6995.,4,线粒体病研究史 1951年Leigh描述亚急性坏死性脑脊髓病，后证实线粒体病 1958年Kearns-Shy描述KSS综合征 1962年Luft 报道线粒体肌病。后证实氧化磷酸化脱偶联异常 1963年Engel改良了高茂瑞染色方 1966年Price用冰冻切片进行 MGT 染色 1967 Coleman通过酶组织化学诊断线粒体肌病 1969年Brandley 对脂肪代谢性肌肉病进行描述 1971年Engel发现 RRF，电镜下线粒体堆积 1972Hudgson 发现氧化代谢异常 1975年Sengers 在线粒体病发现乳酸血症 1977年Shapira首先报道线粒体脑肌病 1979年Morgan-Hughes发现线粒体呼吸链异常 1980Fukuhara报道MERRF 1981年Anderson测定人类mtDNA的全长序列，提出母系遗传概念。 1988年Holt和DiMauro分别在患者发现mtDNA突变和缺失。 临床病理、生化、基因诊断,临床病理诊断 生化诊断 基因诊断,国外,2019-08-13,5,5,2019-08-13,6,国内,1986年陈清棠教授和林世和教授对线粒体病进行报导，郭玉璞教授对病理进行报道。目前多家医院有能力对此病进行诊断，国内报道的线粒体相关文章有2000余篇， 研究手段包括生化、基因、病理、影像学和电生理检查，不仅诊断了目前已知的所有线粒体病类型，还首次发现了几个新的疾病亚型和基因突变。,6,2019-08-13,7,MGT染色,1963年Engel改良了MGT染色，1966年Price用冰冻切片进行MGT染色,7,2019-08-13,8,酶组织化学染色,1967 Coleman建立酶组织化学染色方法,8,2019-08-13,9,电镜检查,1971年Engel发现RRF，电镜下线粒体堆积,9,其他器官存在病变,皮层的海绵样改变,Wang Z, Qi XK, Yao S, Chen B, Luan X, Zhang W, Han M, Yuan Y. Phenotypic patterns of MELAS/LS overlap syndrome associated with m.13513GA mutation, and neuropathological findings in one autopsy case.Neuropathology. 2010; 30.604-614.,2019-08-13,10,10,脑活检一般不用于诊断,皮质深部的层样损害，并非板层样坏死,2019-08-13,11,11,mtDNA基因检查,1981年Anderson测定人类mtDNA的全长序列，提出母系遗传概念。 1988年Holt和DiMauro分别在线粒体病患者发现mtDNA突变和缺失。,2019-08-13,12,12,主要内容,定义和发展史 MtDNA的特点和发病机制 主要临床表现 常见类型 辅助检查、诊断和鉴别诊断 治疗和管理,2019-08-13,13,13,线粒体病的基因分类,核DNA缺陷 MtDNA缺陷 MtDNA和核DNA间的信号传递障碍 底物转运或利用障碍 蛋白运输障碍 三羧酸循环障碍 氧化磷酸化耦联障碍 呼吸链缺陷,2019-08-13,14,14,线粒体功能改变,2019-08-13,15,15,主要内容,定义和发展史 MtDNA的特点和发病机制 主要临床表现 常见类型 辅助检查、诊断和鉴别诊断 治疗和康复,2019-08-13,16,16,一般临床表现,发病年龄 婴儿: Leigh病、Alper病 儿童: MELAS; MERRF; Leigh；肌病和心肌病；KSS 成人: 进行性眼外肌瘫痪; MELAS,2019-08-13,17,17,神经系统,中枢神经 共济失调 癫痫发作 肌张力异常 偏头痛 精神运动倒退 痴呆 发作性脑病,肌肉 疲劳 肌无力 横纹肌溶解 周围神经: 感觉神经病 自主神经病,2019-08-13,18,18,其他器官,眼部 眼外肌瘫痪 视力或视野： 皮层盲 色素性视网膜病 视神经病 耳 听力下降,身材矮小 糖尿病 心脏 传导阻滞 心肌病 消化系统 假性肠梗阻 肝功能衰竭,2019-08-13,19,19,主要内容,定义和发展史 MtDNA的特点和发病机制 主要临床表现 常见类型 辅助检查、诊断和鉴别诊断 治疗和管理,2019-08-13,20,20,临床分型,线粒体肌病 线粒体脑肌病 线粒体神经病 线粒体脑病,2019-08-13,21,21,（一）线粒体肌病,1、慢性进行性眼外肌瘫痪 2、线粒体肢带型肌病 3、线粒体胃肠肌病,2019-08-13,22,22,1、慢性进行性眼外肌瘫痪 CPEO,母系或常染色体遗传。 多在青少年期缓慢发病。 单纯CPEO：对称性持续性眼睑下垂和眼球活动障碍，逐渐出现吞咽困难、四肢近端无力 CPEO叠加：听力下降、轴索性神经病、共济失调、抑郁、帕金森病、性腺功能低下和白内障。,2019-08-13,23,刘淇，刘靖，冷颖林，等。线粒体DNA单一大片段缺失患者61例临床表型和基因型分析。中华神经科杂志，2015，48：382-389。,23,2019-08-13,24,24,2、线粒体肢带型肌病 MLGM,母系异常 多在儿童或青少年发病 主要表现为四肢近端肌无力、运动不耐受及肌痛，休息后好转 可以伴随其他系统非特异性受累表现,2019-08-13,25,赵丹华，栾兴华，陈彬，等。8例肢带型线粒体肌病患者的临床、病理特点和线粒体基因突变分析。中国神经免疫学和神经病学杂志。2010；17：334-337.,25,3、线粒体胃肠肌病 MGID,以胃肠道症状为主要表现，伴随进行性消瘦，有时轻度腹泻。 肌酶升高或正常，血乳酸升高。全消化道造影显示胃下垂，小肠蠕动功能亢进。 EMG示肌源性损害，神经传导速度正常。 头颅MRI正常。,2019-08-13,26,袁云，王朝霞，秦炯，等。线粒体胃肠肌病二例的临床和病理研究。中华神经科杂志，2003，36；142-145。,26,2019-08-13,27,27,（二）线粒体脑肌病,1、线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作 2、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维 3、Kearn-Sayre综合征。 4、线粒体神经胃肠脑肌病。,2019-08-13,28,28,1、线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作，MELAS,母系遗传，男:女=1.53:1 发病多数在2-31岁之间，极少在40岁后。 反复卒中样发作，多种类型的癫痫发作、智能发育迟滞或痴呆、头痛、皮质盲、多毛、呕吐和发热是最常见症状。 伴随四肢疲乏无力、听力下降和身材矮小等，出现糖尿病、心肌病、肾病、视网膜病、胃肠病。可以重叠Leigh综合征。 在发病后10-15年死亡。,2019-08-13,29,Wang Z, Qi XK, Yao S, et al. Phenotypic patterns of MELAS/LS overlap syndrome associated with m.13513GA mutation, and neuropathological findings in one autopsy case. Neuropathology. 2010;30: 606-614.,29,2、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维 MERRF,母系遗传 多见于儿童 表现为各种癫痫发作 伴随肌无力、共济失调、耳聋、智力低下、视力下降，偶尔伴发多发性对称性脂肪瘤。 可以叠加MELAS。,2019-08-13,30,Liu K, Zhao H, Ji K, Yan C. MERRF/MELAS overlap syndrome due to the m.3291T 29: 139-144.,30,3、Kearn-Sayre综合征 KSS,母系遗传 20岁前发病。 先持续性眼外肌瘫痪，而后视网膜色素变性导致的视力下降以及心脏传导阻滞导致的心慌胸闷症状 伴随肢体无力、小脑性共济失调、神经性耳聋以及智能减退。 多因心脏病而猝死。,2019-08-13,31,31,4、线粒体神经胃肠脑肌病 MENGIE,常染色体隐性遗传 发病年龄多在青少年期。 先有胃肠神经病，表现为腹泻、便秘或周期性的假性肠梗阻或胃瘫，导致消瘦或恶病质。 伴随眼外肌瘫痪，表现为眼睑下垂和眼球活动障碍。 常存在周围神经病和感音神经性耳聋。,2019-08-13,32,唐吉刚，李传芬，李靖，等。线粒体神经胃肠脑肌病一例临床、病理及基因分析。中华神经科杂志，2014，47：26-29。,32,（三）、线粒体脑病,1、Leigh综合征 2、Alpers综合征 3、脊髓小脑共济失调伴癫痫发作综合征,2019-08-13,33,33,1、Leigh综合征 LS,母系或常染色体遗传， 多见于婴幼儿，偶尔出现在青少年以及成年人。 精神和运动发育延迟、运动功能倒退或肢体无力以及癫痫发作是最常见症状， 伴随眼球活动障碍、共济失调、视力下降和听力丧失，随疾病发展出现呼吸节律异常或呼吸衰竭。 可以重叠其他类型线粒体病的表现。 一般在发病后数年死亡，个别患者呈良性病程。,2019-08-13,34,Ma YY, Wu TF, Liu YP, et al. Genetic and biochemical findings in Chinese children with Leigh syndrome. J Clin Neurosci. 2013;20: 1591-1594. Zhang Y, Yang YL, Sun F, et al. Clinical and molecular survey in 124 Chinese patients with Leigh or Leigh-like syndrome. J Inherit Metab Dis. 2007;30:265.,34,病理改变模式,基底节型：基底节受累早于脑干，也可以伴随白质损害； 脑干型：脑干先受累，伴或不伴基底节以及白质受累； 白质型：基底节完整，脑干在后期累及。,2019-08-13,35,35,2、Alpers综合征 AS,常染色体隐性遗传， 多在出生后数月或2岁内发病。 进行性发展的脑病，出现运动和智力发育倒退、难治性肌阵挛或局灶性运动性癫痫发作和共济失调。 伴随肝脏功能障碍，出现致死性肝性脑病， 多数患者在11岁前死亡。,2019-08-13,36,Bao X, Wu Y, Wong LJ, et al. Alpers syndrome with prominent white matter changes. Brain Dev. 2008;30:295-300.,36,3、脊髓小脑共济失调伴癫痫发作综合征，MSCAPS,常染色体隐性遗传 在儿童和青少起病 主要表现为共济失调、癫痫发作和智力发育倒退。 伴随肌张力障碍。,2019-08-13,37,37,（四）线粒体神经病,1、Leber遗传性视神经病 2、神经源性肌萎缩共济失调色素视网膜病变综合征 3、感觉性共济失调神经病伴随眼外肌瘫痪,2019-08-13,38,38,1、Leber遗传性视神经病 LHON,母系遗传 发病年龄5-55岁。 85%的患者为男性，急性或亚急性发病 双侧视力同时或先后出现减退，中央视野丧失，周边视力保存，伴色觉障碍。 伴随心脏传导阻滞、痉挛性截瘫或肌张力障碍，也易于合并多发性硬化。,2019-08-13,39,Liang M, Jiang P, Li F, et al. Frequency and spectrum of mitochondrial ND6 mutations in 1218 Han Chinese subjects with Lebers hereditary optic neuropathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55:1321-1331.,39,2、神经源性肌萎缩共济失调色素视网膜病变综合征，NARP,母系遗传 儿童到成年发病 四肢远端感觉障碍、肢体无力和腱反射消失以及小脑性共济失调。视网膜色素变性导致夜间视力下降。 伴随痴呆、癫痫发作、肌张力障碍和感音神经性耳聋。,2019-08-13,40,40,3、感觉性共济失调神经病伴随眼外肌瘫痪，SANDO,常染色体隐性遗传 一般成年发病 出现感觉性共济失调症状， 伴随构音障碍或吞咽困难以及眼外肌瘫痪，部分患者出现四肢无力,2019-08-13,41,41,（五）线粒体病的家族史特点,常染色体遗传的线粒体病，其家族内可以出现类似发病者。 母系遗传的线粒体病，其家族内的发病者在临床表现上具有非常大的差异，可以单独出现听神经病、糖尿病、肝病、心脏病等单器官病。,2019-08-13,42,42,mtDNA丢失突变综合征,好发于婴儿或儿童早期具有隐性 遗传特点以累及组织出现线粒体复制数目减少为特点的一组疾病。包括： 肝脑病 肌病 脑肌病 神经胃肠病,2019-08-13,43,Bornstein B, Area E, Flanigan KM, et al. Mitochondrial DNA depletion syndrome due to mutations in the RRM2B gene. Neuromuscul Disord. 2008 Jun;18(6):453-9.,43,mtDNA缺失突变综合征,包括三个存在相互重叠的表型 ，分别是 Kearns-Sayre 综合征 Pearson 综合征 进行性眼外肌瘫痪 偶尔Leigh 综合征,2019-08-13,44,44,主要内容,定义和发展史 MtDNA的特点和发病机制 主要临床表现 常见类型 辅助检查、诊断和鉴别诊断 治疗和康复,2019-08-13,45,45,（一）辅助检查,生化检查 电生理检查 影像学检查 病理检查 基因检查,2019-08-13,46,46,1、生化检查,在累及骨骼肌的患者查肌酸激酶，一般轻度升高。 伴肾脏受累查尿常规，可以发现蛋白尿。 伴糖尿病可以发现血糖升高。 伴肝脏损害可以发现转氨酶升高。 多数患者出现血乳酸升高。乳酸丙酮酸最小运动量试验，筛选患者有很高特异性，但敏感性较差。 线粒体病标志物：纤维母细胞生长因子21可以作为筛查的敏感标志物，但不能用于预测特定疾病的发展以及预后 线粒体呼吸链酶复合体亚单位活性测定：采取新鲜组织标本或培养的患者细胞，出现下降或缺失为异常，但仅出现在部分线粒体病亚型。,2019-08-13,47,47,2、电生理检查,伴肌无力患者进行肌电图检查，肌源性损害，神经源性损害提示伴周围神经损害。 周围神经传导速度检查，可以发现运动或感觉神经的动作电位波幅下降，提示存在轴索性神经病变。 视觉和听觉诱发电位检查发现视神经或听神经损害。 脑电图弥漫性或灶性异常，或癫痫样放电。 CPEO一般3-5年复查一次心电图，而KSS应当常规进行心电图检查，可以发现各种传导阻滞等改变,2019-08-13,48,张晓，王朝霞，刘凤君，等。线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作的癫痫发作及脑电图特点分析。中华神经科杂志，2014；47：336-349.,48,3、影像学检查,MELAS的头MRI显示卒中样发作期在颞、顶、枕叶的大脑皮层以及皮层下白质出现长T2信号，病灶可以动态变动，可有局部脑萎缩。CT可见双侧基底节钙化。 Leigh病显示双侧基底节、中脑导水管周围、四脑室底部对称长T2信号，少数患者存在脑白质弥漫性异常。 KSS多表现为脑萎缩，皮层下白质以及丘脑、基底节和脑干的长T2信号。 MNGIE的脑白质营养不良改变， Alpers综合征多表现为脑萎缩以及皮层下白质长T2信号，以顶叶和枕叶为主。MRS 可见乳酸峰。 对伴随心脏损害的患者应当常规进行心肌MRI检查，发现亚临床的心肌病改变。,2019-08-13,49,49,2019-08-13,50,MELAS的皮层损害,赵丹华，王朝霞，于磊，等。线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征患者的脑磁共振成像改变。中华神经科杂志，2014；47：229-231.,50,Leigh病的基底节损害,对称性的纹状体以及脑干出现长T1和T2信号的病灶。,2019-08-13,51,Zhang Y, Yang YL, Sun F, et al. Clinical and molecular survey in 124 Chinese patients with Leigh or Leigh-like syndrome. J Inherit Metab Dis. 2007;30:265.,51,2019-08-13,52,线粒体胃肠脑肌病的白质损害,52,4、病理检查,一般取肢体近端肌肉，标本进行冰冻切片的组织学和酶组织化学染色。可见破碎红纤维、琥珀酸脱氢酶深染的肌纤维或血管、细胞色素氧化酶C阴性肌纤维以及深染的肌纤维，上述改变也以出现在其他神经肌肉病。 年龄大于40岁的正常人可以出现个别细胞色素氧化酶C阳性的破碎红纤维、琥珀酸脱氢酶深染肌纤维以及细胞色素氧化酶C阴性肌纤维。 许多核基因突变导致的线粒体病没有骨骼肌的形态学改变。,2019-08-13,53,53,5、基因检查,mtDNA突变率在不同组织存在巨大差异，需要依据线粒体病的类型选择不同组织标本进行检查。 在MELAS重点查mtDNA的A3243G点突变， 在MERRF重点查mtDNA A8344G点突变， 母系遗传的Leigh 病和NARP主要查mtDNA T8993C突变， 散发型CPEO、KSS、SANDO重点查mtDNA片段缺失， LHON重点查mtDNA G11778A及T14484C突变。 MSCAPS、Alpers综合征以及CPEO叠加综合征重点查核DNA的-聚合酶基因。 老年人可以出现少量mtDNA小片段的丢失，属于正常老化 没有典型临床表现特点的mtDNA致病突变，为mtDNA突变携带者。,2019-08-13,54,Ma Y, Fang F, Yang Y, et al. The study of mitochondrial A3243G mutation in different samples.Mitochondrion. 2009; 9: 139-143.,54,确定致病性突变,全mtDNA测序的结果分析是诊断的瓶颈 1. 突变的碱基有明显的功能重要性； 2. 异质性的存在；异质性的程度和临床生化严重程度正相关 3. 正常对照人群中未能发现； 4.有类似表现的其他家系中发现相同突变； 5. 该突变本身可引起呼吸链缺损。,2019-08-13,55,55,不同线粒体病的助检查项目,2019-08-13,56,56,（二）诊断和鉴别诊断,线粒体病具有多系统损害的临床特点，依据临床表现以及常规的MRI或电生理改变，可以考虑到线粒体病的可能性。而后进行线粒体病生物标志物测定、线粒体基因和呼吸链复合体功能检查， 如果发现的异常具有致病性，而非老化或继发性改变，即可确定诊断并进行分型。 有些伴肌肉损害的患者需要通过肌肉活检加以证实。,2019-08-13,57,57,线粒体病诊断流程,2019-08-13,58,Chi CS. Diagnostic approach in infants and children with mitochondrial diseases. Pediatr Neonatol. 2015;56:7-18.,58,1、线粒体肌病,临床表现、肌电图有所提示，而后通过肌肉活检和基因检查明确诊断 CPEO在临床上的鉴别诊断主要包括出现眼外肌瘫痪的重症肌无力、眶肌炎、眼咽远端型肌营养不良以及Fisher综合征。 线粒体肢带型肌病在临床上的鉴别诊断主要是脂肪累积性肌肉病、糖原累积性肌肉病、肢带型肌营养不良、肌原纤维肌病以及多发性肌炎。 有时肢带型肌营养不良、肌原纤维肌病以及多发性肌炎可以伴随出现肌纤维内的线粒体聚集，基因检查一般都是多发小片段丢失。,2019-08-13,59,59,2、线粒体脑肌病,临床和影像学有所提示，依靠肌肉活检或基因检查诊断。 MELAS需要鉴别病毒性脑炎、糖皮质激素反应性脑病、脑小血管炎、Moyamoya病、静脉血栓形成、癫痫后脑病、甲基丙二酸血症、高氨血症。 MERRF要和其他原因导致的共济失调伴随癫痫发作的疾病进行鉴别，特别是伴随癫痫的小脑性共济失调以及其他有机酸尿症。 MNGIE主要需和其他慢性胃肠道疾病鉴别。,2019-08-13,60,60,3、线粒体神经病,临床和神经电生理检查有所提示，主要依靠基因检查明确诊断。 LHON需要排除视神经炎、以及其他系统性疾病伴随视神经损害。 NARP需要排除其他类型的遗传性小脑性共济失调，特别是脊髓小脑性共济失调7型； SANDO主要需要排除其他慢性进行性眼外肌瘫痪叠加综合征以及Fisher综合征。,2019-08-13,61,61,4、线粒体脑病,临床和影像学有所提示，依靠基因检查确诊。 Leigh综合征排除其他Leigh样综合征，包括伴随基底节损害的生物素硫胺素反应性基底节病、有机酸尿症、病毒感染以及免疫疾病等。 Alpers综合征在临床上主要和高氨血症或其他儿童肝脏功能衰竭伴随脑病进行鉴别； MSCAP在临床上主要需要排除其他类型的脊髓小脑性共济失调。,2019-08-13,62,62,主要内容,定义和发展史 MtDNA的特点和发病机制 主要临床表现 常见类型 辅助检查、诊断和鉴别诊断 治疗和管理,2019-08-13,63,63,治疗和管理,饮食治疗 运动治疗 慎用药物 药物治疗 症状治疗,2019-08-13,64,64,（一）饮食治疗,应当保持充足的饮食以维持能量代谢的平衡和稳定 避免饥饿，高脂肪低糖饮食 在MELAS发作期需要生酮饮食,2019-08-13,65,Desguerre I, Hully M, Rio M, Nabbout R. Mitochondrial disorders and epilepsy. Rev Neurol (Paris). 2014 May;170(5):375-80.,65,（二）运动疗法,不要在空腹或饥饿状态下过度活动或用脑，其时间控制在12小时内，防止诱发代谢危象。 有氧耐力锻炼提高肌病患者的肌力以及降低mtDNA突变比例，有利。 一般从低强度短时间的锻炼开始，逐渐增加锻炼的强度和持续时间，发热、肌肉疼痛、肌肉痉挛都不宜锻炼。,2019-08-13,66,Tarnopolsky MA. Exercise as a therapeutic strategy for primary mitochondrial cytopathies. J Child Neurol. 2014 Sep;29(9):1225-34.,66,（三）慎用药物,抗病毒药物，拉米夫定、替比夫定和齐多夫定等；干扰素类药物；心血管药物，利多卡因、卡维地洛、奎尼丁、异丙肾上腺素、氯吡格雷、阿司匹林和玛多明；抗肿瘤药物，异环磷酰胺、卡铂；大剂量长时间糖皮质激素；抗菌素，利福平、氨基糖甙抗菌素、氯霉素、阿霉素、四环素；他汀类药物；双胍类降糖药物；抗癫痫药物，鲁米娜、苯妥英、卡马西平、奥卡西平、乙琥胺、唑泥沙胺、加巴喷丁、氨己烯酸、丙戊酸钠、苯巴比妥。,2019-08-13,67,Guan MX. Mitochondrial 12S rRNA mutations associated with aminoglycosid