感染与抗生素选择策略ppt课件.ppt

感染与抗生素选择策略,内容提要,一、抗菌药物应用基础知识 二、重症感染诊断要点及抗生素选择策略 三、优化抗感染治疗理论与实践 四、抗生素的初始选择 五、总结,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,抗菌药物应用基础知识,重症感染诊断要点,脓毒症及相关疾病的定义,局限：环境未必一定无菌，而感染也未必一定有微生物所致（细菌毒素）,SIRS Sepsis Severe Sepsis,Septic Shock,心血管系统 肾脏 呼吸系统 肝脏 中枢神经系统,重症脓毒症诊断标准 (1)确定或存在可疑的感染； (2)两个或两个以上全身炎症反应综合征指标：体温，发热中心体温383或低温中心体温90次min；呼吸频率30min或PaC0212 000mm3或10。 (3)至少一项组织低灌注表现或脓毒症相关急性器官功能不全：急性意识障碍；收缩压140mgdL；动脉低氧血症(Pa02Fi0215或活化部分凝血活酶时问 60 s)；血小板减少症(血小板计数70 mmolL),脓毒症及相关疾病的定义,1感染指标,确诊或高度疑似的感染，具备下列临床特征： （1）发热（深部体温38.3） 或低体温（深部体温36.0） （2）心率90次/分 或不同年龄正常心率的二个标准差。 （3）气促，呼吸频率30次/分,2炎症反应的生化学指标,（1）白细胞增多（白细胞计数12109L） 或白细胞减少（白细胞计数4109L）， 白细胞数正常但不成熟白细胞10%，淋巴细胞计数减少； （2）C反应蛋白（CRP）正常2个标准差 （3）前降钙素正常2个标准差 （4）血浆内毒素正常2个标准差 （5）血糖7.7mmol/L或110mg/dl（无糖尿病史）,（4）血肌酐增加0.5mg/dl （5）高胆红素血症（总胆红质4mg/L，或70mmol/L） （6）血小板减少(100109/L) 或凝血异常（APTT60s或INR1.5） （7）腹胀（肠鸣音减少）持续时间24小时 （8）意识状态 GCS14分,（1）低血压状态（收缩压90mmHg，平均动脉压70mmHg， 或成人收缩压下降值40mmHg） 心排指数3.5L/min/m2（儿童心指数正常值高于成人， 为3.5-5.5 L/min/m2）或皮肤出现花斑 （2）低氧血症 氧合指数PaO2/FiO2300 或血清乳酸值3mmol/L （3）急性少尿 （尿量0.5ml/kg/h持续2个小时以上） 明显水肿或液体正平衡20ml/Kg超过24小时,3器官功能障碍指标,诊断指标 -异常指标+临床表现+相对灵活+不拘泥于标准,脓毒症： 符合1中的两项以上和2中的一项以上指标者； 严重脓毒症： 在以上的基础上出现3中的任何一项以上指标者； MODS： 出现3中的任何两项以上指标者。,内毒素及炎性介质成为医生关注的重要因素。,infection,临床可由任何部位的感染引起 G-更易导致其发生 40%-60% G-菌血症-Severe Sepsis 5%-10% G+或真菌血症-Severe Sepsis 约50% Septic shock可有阳性的血培养结果 Septiccemia 败血症 已不再使用 泛指血中存在微生物或毒素,重症感染,重症肺炎 严重腹腔感染 严重尿路感染 严重颅内感染 严重皮肤软组织感染 多重耐药细菌(包括泛耐药菌)重症感染 多重耐药菌是医院感染的重要病原菌，是指一种细菌对3类(比如氨基苷类、红霉素类、内酰胺类)或三类以上抗菌药物同时耐药。 泛耐药菌是指几乎对所有抗菌药物均耐药的细菌。发生多蕺耐药菌感染后，许多抗菌药物治疗效果不好，容易发展为严重感染。甚至是脓毒症病死率高。 由于多重耐药菌、泛耐药菌对常用抗菌药物不敏感，临床抗感染治疗困难重重，疗效也不好，病情常比较容易发展为重症感染。,重症感染和感染性休克的综合治疗包括： (1)早期复苏一旦临床诊断严重感染，应尽快进行积极的液体复苏，6 h内达到复苏目标：中心静脉压812 cmH2O(1 cmH2O=0098 kPa)；平均动脉压65 mmHg；尿O5 mI/(kgh)；中心静脉或混合静脉血氧饱和度(SevO：或SvO：)t070； (2)液体治疗复苏液体包括天然的或人工合成的晶体或胶体液，对于疑有低容量状态的严重感染患者，应行快速补液试验； (3)升压药的应用：如果充分的液体复苏仍不能恢复动脉血压和组织灌注，有指征时应用升压药。去甲肾上腺素和多巴胺是纠正感染性休克低血压的首选升压药； (4)强心药物的应用 ：充分液体复苏后仍然存在低心排量，应使用多巴酚丁胺增加心排血量。若同时存在低血压，应联合使用升压药。不推荐提高心排指数达到目标性的高氧输 送； (5)糖皮质激素的应用 对于经足够的液体复苏仍需升压药来维持血压的感染性休克患者，在积极抗感染治疗的基础上，推荐静脉使用糖皮质激素。无休克的全身性感染患者，一般不推荐应用糖皮质激素； (6)其他支持疗法 如血液制品的应用，进行机械通气，必要时进行镇静、镇痛和使用肌松药，控制血糖，肾脏替代治疗，碳酸氢盐治疗，深静脉血栓的预防。应激性溃疡的预防。,推荐：脓毒症一线升压药(1C) 去甲肾上腺素2-20ug/kg/min 多巴胺5-20ug/kg/min 选择升压药需要考虑的重要因素包括血流动力学效应、患者特点和药物对局部血管床(内脏循环和肾循环)的影响;主要差异是对心脏指数和外周血管阻力不同的影响升高MAP; 多巴胺主要通过增加心脏指数升高MAP,对血管阻力影响较小, 去甲肾上腺素主要通过增加SVR增加MAP,对心脏指数影响较小,更有效并避免了多巴胺引起的心动过速, 去甲肾上腺素比多巴胺更有效地逆转脓毒症休克患者的低血压。,血管活性药,急、危、重症、多发伤、大手术等与有无感染,1. 判断是否为或合并感染：T 、WBC、CRP、PCT、,Crit Care Med 2010; 38:457463,PCT 可作为急诊室发热患者诊断感染的有用指标,在脓毒症情况下 3-6小时即可检测到其水平的增长, 6-12小时达到峰值 半衰期约20-24小时，可以快速反映治疗效果,研究简介,目的：监测血清降钙素原水平是否能在不增加严重并发症风险的情况下最大程度地减少滥用抗生素 对象：2006年10月-2008年3月瑞士6家医院的1359例严重LRTI患者 设计：该研究是一项多中心、非劣性、随机控制研究 将入选患者随机分为对照组和PCT指导治疗组(PCT组) 对照组根据标准指南确定的抗生素治疗方案，PCT组则同时参考血清PCT水平 PCT0.25g/L，反对开始或继续应用抗生素 PCT0.1g/L， 强烈反对开始或继续应用抗生素 PCT0.25g/L，建议使用抗生素 PCT0.5g/L， 强烈建议使用抗生素 终点：死亡、入ICU、发生并发症以及30天内复发感染需要抗生素治疗,Phillip Schuetz, et al. JAMA, 2009(302)10:1059-1066,该研究提示：在大量使用抗生素的国家，应用血清降钙素原水平指导抗生素的使用以治疗呼吸道感染，可有效降低抗生素暴露、抗生素相关不良事件、抗生素耐药的发生率,Phillip Schuetz, et al. JAMA, 2009(302)10:1059-1066,1.争分夺秒抢时间,3.疗效评估,4. 尽可能降价治疗,6、治疗无效时的考虑,细菌耐药的临床对策,寻找新的抗感染药物； 限制人以外(畜牧业)使用，减少对人类的影响； 加强抗感染药物的临床管理，施行分级和分线； 合理使用抗感染药物，减少抗生素选择性压力； 优化抗感染治疗和管理策略； 加强医院感染的控制，减少耐药菌株院内传播。,2RDM:优化抗生素治疗,Right patient（有指征的病人）; Right antibiotic（合适的抗生素）; Dose（适当而足够的剂量和给药次数）; Duration（合适的疗程）; Maximal outcome（尽可能好的疗效）; Minimal resistance（尽可能低的耐药）。,经验性治疗首先要覆盖: 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 关注是否产ESBLs,社区革兰阴性菌感染 （包括败血症）,有指征的病人和合适的抗生素,国内ESBLs菌株感染治疗,严重感染的病人：碳青霉烯类； 轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深或特治星），应用时剂量应适当加大；疗效不佳 时可改碳青霉烯类； 头霉素也可应用，但耐药比国外严重； 环丙沙星85%左右耐药；阿米卡星50%左右耐药。,8/13/2019,81,HAP/ VAP：病原学,既往使用抗菌药物治疗,5-7 天,MRSA肺炎指南推荐,Mensa J et al. Rev Esp Quimioter 2008;21:234258 Gemmell CG et al. J Antimicrob Chemother 2006;57:589608 Gould FK et al. J Antimicrob Chemother 2009;63:849861,近期评价,对医院获得性MRSA(HAMRSA)或CA-MRSA肺炎患者，推荐给万古霉素(A-II)或利余唑胺(A-II)；或者给克林霉素600 mg，每日3次(BIII)。治疗时间推荐为721天。 利奈唑胺注射剂静脉给药用于革兰阳性菌所致肺炎和复杂性皮肤软组织感染的治疗可获良好疗效，疗效高于万古霉素组。不良反应与万古霉素组相似。,汪复 利奈唑胺与万古霉素治疗革兰阳性菌感染的随机、双盲、对照、多中心临床试验 中国感染与化疗杂志2009;9(1)1014,Clinical Practice Guidelines by the InfectiousDiseases Society of America for the Treatment of MethicillinResistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and Children Clinical Infectious Diseases 2011;52(3):285-292,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会(中国2010),利耐唑胺与万古霉素在治疗呼吸道感染的疗效相当，但利耐唑胺治疗引起的呼吸机相关肺炎疗效优于万古霉素. 危重患者体内容量分布改变可能进一步削弱万古霉素等在肺的穿透力时可以考虑选择利奈唑胺。 对于肾功能不全,或正在接受其它肾毒性药物者,利奈唑胺优先选择,但需要更多研究.,ICU按分离数量排在前5位,铜绿假单胞菌(PAE) 不动杆菌属(AC一) 金黄色葡萄球菌(SAU)、 凝固酶阴性葡萄球菌(CNS) 克雷伯菌属(KLE)。,腹腔感染病原菌分布,International Journal of Antimicrobial Agent 30(2007）,亚太地区导致腹腔感染革兰阴性杆菌种类分布% (SMART,2002-2004),肠杆菌科 82% (983/1198),共计 1082 名患者分离出1198株菌株 亚洲 849名患者分离出928株菌株 大洋洲 233名患者分离出270铢菌株,美国外科感染学会抗生素治疗委员会推荐腹腔感染的抗生素,轻、中度感染:头孢西丁、头孢美唑、羧噻吩青霉素棒酸盐; 严重感染:碳青霉烯类抗生素、-内酰胺抗生素/-内酰胺酶抑制剂、氟哌酸+甲硝唑。,Monte Carlo Simulation 药效学指标及其临床应用,单纯的耐药监测无法了解药物的剂量效应关系; 经验性治疗是对最常见、最致命的可疑病原体适当的治疗; 不适当的治疗会产生耐药菌株,妨碍感染的有效治疗; 用计算机技术模拟药动学/药效学(蒙特卡洛)（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）模型，优化给药方案.,适当而足够的剂量和给药次数,用药后时间,血清或组织药物浓度,MSW是介于MIC与MPC之间的范围,MSW Mutation selection window，耐药选择窗,抗生素敏感菌株被抑制 不能抑制发生第一步突变的菌株 耐药菌株亚群选择性增殖,药物浓度在MSW之上越长，越有利于清除致病菌,US:ICU革兰阴性菌感染药物达到抑菌/杀菌药效学靶值的达标概率（）的给药方案 蒙特卡洛模拟法 (10种抗菌药物，20种给药方案),US:ICU革兰阴性菌感染药物达到抑菌/杀菌药效学靶值的达标概率（）的给药方案 蒙特卡洛模拟法 (10种抗菌药物，20种给药方案),延长注射时间增加达标概率（）的给药方案,Crandon, L Kuti Let,al Comparison of 20022006 OPTAMA Programs for US Hospitals: Focus on Gram-Negative Resistance The Annals of Pharmacotherapy 2009;2;(43)220,增加持续输注时间 连续输注 给予负荷剂量，使用泵控全天24小时输注,浓度,MIC,对-内酰胺药物提高疗效并限制耐药的策略,对付MDR 绿脓, 延长给药时间，提高临床疗效,* Simulated 3 hour infusions for imipenem and meropenem, 4 hour infusions for cefepime and piperacillin/tazobactam Bactericidal target = 40% fTMIC for the carbapenems, 50% fTMIC for cefepime and piperacillin/tazobactam 5000 subject Monte Carlo simulation versus 180 Pseudomonas aeruginosa isolated from Hungary,Ludwig E, et al. Int J Antimicrob Agents 2006;28:433-438.,时间依赖型抗生素PK/PD指数 达标概率( f%tMlC)最大化方法,增加给药剂量而保持给药间隔不变 减少给药间隔而保持给药剂量不变 延长静脉输液时间,*基于舒普深药代动力学参数计算。,2. 舒普深1.5g说明书；3. REITBERG DP, MARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509；5. REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46,PK/PD参数优化药物疗效,浓度依赖性药物： 药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加，属于此类者有氨基昔类、氟唆诺酮类和甲硝哇等; 曲线下面积浓度(AUC) / MIC,反映药物浓度在24 h 内超过MIC 时间的百分比.,氟喹诺酮类药物： -优化药物暴露量,PK/PD靶值： 疗效最大化所需要的Cmax/MIC; AUC24h/MIC 铜绿假单胞菌感染者： Cmax/MIC10 AUC24h/MIC：100125或更高 良好细菌学疗效 肺炎链球菌下呼吸道感染者: Cmax/MIC5 AUC24h/MIC：2563 良好细菌学疗效 优化给药方案： 不增加剂量下，减少给药次数或单次给药,怀疑HAP, VAP,取得LRT标本培养(定量或者半定量) &显微镜检查,48 -72 Hs临床改善,降阶梯治疗， 如果可能. 治疗7- 8天和再评估,寻找其它病原体, 并发症, 其它诊断或者感染部位,2 &3天:培养结果& 临床反应评估: (体温, WBC,胸部X线片,氧和，脓痰,血液动力学改变以及器官功能）,是,无,除非临床怀疑程度低或者LRT标本显微镜检查阴性，应开始经验性抗感染治: ATS分组和当地微生物学资料,培养-,考虑停药,调整抗感染方案, 寻找其它病原体, 并发症, 其它诊断或者感染部位,培养+,培养+,培养-,美国胸科协会和感染病协会对医院内获得性肺炎诊治指南的修订2007,合适的疗程,尽可能好的疗效,临床肺部感染评分CPIS）,VAP的短疗程治疗,前瞻性,多中心、随机研究：初始恰当治疗 前提下，比较8天 (n=197) vs 15天(n=204)治疗的临床效果 28天病死率、复发率相似 短程治疗组： 不用抗菌药物时间长(p0.001)； 再感染者MDR病原体少； (42.1% vs. 62%, p=0.04) 非发酵菌感染的细菌学失败率高 (40.6% vs. 25.4%, p=0.06) Chastre et al: JAMA 2003; 290:2588-98.,令人瞩目的是短程治疗策略,19982001年间发表的6629例AECOPD抗菌治疗研究表明，不同药物35天疗程与814天疗程的临床和细菌学疗效相当.短疗程一样有效，而暴露于抗生素的时间缩短，有助于减少耐药. 欧洲的一项多中心研究表明，只要不是铜绿假单胞菌等发酵菌感染VAP，8天疗程与15天疗程疗效相当; Singh等研究疑诊呼吸机相关肺炎(VAP)患者接受3天短疗程或常规1021天抗菌治疗的效果，结果发现短疗程治疗与长疗程临床效果相似，而发生耐药菌二重感染者较少。 Ibrahim等在ICU中采用药师指导下的治疗方案，使VAP的抗生素应用从(14.88.1)天减少至(8.15.1)天(P0.001)。,若在药物开发时、临床研究期及广泛使用后2年内发生耐药问题者称为高诱导耐药可能性药物，以后继续使用，这种耐药趋势不会改变，高耐药可能性药物； 若在上述时间内很少发生耐药者称为低诱导耐药可能性药物,尽可能低的耐药 (Minimal resistance),优先选用低诱导耐药可能性药物 有助于控制细菌耐药.,CunhaB 提出细菌耐药仅部分与抗菌药物的使用量有关，并提出各种抗菌药物有不同的耐药可能性: 高诱导耐药可能性药物: 氨卞西林、庆大霉素、环丙沙星、四环素、头抱他定。 低诱导耐药可能性药物: 哌拉西林、阿米卡星、左氧氟沙星、米诺环素、头抱呱酮、头孢吡肟、美罗培南及多粘菌素B CunhaB A .Antibioticr esistance J .M ed ClinNorthAer,2005,84(6):14079.,优化治疗方案，还要优化临床管理!,抗生素的初始选择,根据感染部位 根据病原微生物,中枢系统感染,脑膜炎、神经外科术后或路脑外伤后 常见病原菌：肺炎链球菌 脑膜炎奈瑟菌 流感嗜血杆菌 李斯特菌 B族链球菌 革兰氏阴性杆菌 葡萄球菌 推荐用药：青霉素、头孢曲松、美罗培南、马斯平+万古霉素+环丙沙星 疗程：肺炎链球菌1014天，脑膜炎奈瑟菌7天，流感嗜血杆菌7天，李斯特菌21天。,中枢系统感染,脑脓肿 常见病原菌：金黄色葡萄球菌、链球菌、厌氧菌、革兰氏阴性杆菌 推荐用药：万古霉素+头孢曲松+甲硝唑 对内酰胺类药物过敏者选用万古霉素+环丙沙星+甲硝唑。,肺部感染,社区获得性肺炎 推荐用药：类酰胺类+阿奇霉素或莫西沙星 疗程：至少五天或发热后48至72小时，能经口进食，血压稳定或不吸氧情况下动脉血样饱和度90 考虑支原体，衣原体或军团菌时：阿奇霉素或莫西沙星,肺部感染,医院获得性肺炎 不考虑铜绿假单胞菌感染：头孢曲松或莫西沙星 考虑铜绿假单胞菌感染：帕拉西林/他唑巴坦、舒普深、或马斯平、美罗培南。 对内酰胺类药物过敏者：环丙沙星+克林霉素,呼吸机相关性肺炎,常见病原菌：肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、军团菌、肠道杆菌、铜绿假单胞菌、窄食单胞菌、不动杆菌、厌氧菌。 不考虑铜绿假单胞菌：亚胺培南或美罗培南 考虑铜绿假单胞菌亚胺培南、美罗培南、舒普深、马斯平、哌拉西林/他唑巴坦+环丙沙星或妥布霉素 疗程：明显改善抗感染疗程8日。若无明显改善，建议气管镜吸出物培养,腹腔感染,胆囊炎，胆管炎 常见病原菌：革兰氏阴性杆菌、肠球菌、厌氧菌、念珠菌少见 推荐用药：特治星+头孢类、碳青霉类+环丙沙星+甲硝唑 胰腺炎