遗传代谢病的诊治进展-中国实用ppt课件.ppt

遗传代谢病的诊治进展,华中科技大学同济医学院 附属同济医院儿科学系 罗小平,Number of Entries in Mendelian Inheritance in Man,OMIM Statistics,All Entries : 16367 Established Gene Locus : 10413 Autosomal Entries : 15335 Established Gene Locus : 9874 X-Linked Entries : 913 Established Gene Locus: 454 Y-Linked Entries : 56 Established Gene Locus: 48 Mitochondrial Entries : 63 Established Gene Locus: 37,November 8, 2005,遗传性代谢病 Inborn Errors of Metabolism, IEM Inherited Metabolic Disease, IMD,Archibald E. Garrod,1908年 Garrod IEM 概念 单基因缺陷所致代谢通路阻断 目前已发现500余种疾病 80%属常染色体隐性遗传 单病发生率低，群体患病率高 基因突变与临床表型复杂多样 表现非特异性，有赖遗传学或生化方法确诊 及时诊断处理，挽救生命，减少伤残 系谱分析，遗传咨询，优生优育,IEM之主要类型,终末产物缺乏 过氧化酶体病、溶酶体病 中间和(或)旁路产物蓄积 苯丙酮尿症、甲基丙二酸尿症、同型胱氨酸尿症、 枫糖尿症、半乳糖血症 组织能量供应不足 糖代谢障碍、先天性高乳酸血症、脂肪酸氧化缺陷、 线粒体呼吸链功能障碍,IEM之主要类型,氨基酸病，如苯丙酮尿症 有机酸血（尿）症，如异戊酸血症 脂肪酸氧化缺陷，如中链酰基辅酶A缺乏症 过氧化酶体病，如Zellweger综合征 糖代谢病，如半乳糖血症 核酸代谢异常症，如腺嘌呤脱氨酶缺乏症 溶酶体病，如粘多糖病 金属代谢障碍，如Wilson病,新生儿筛查历史回顾,1902年英国Garrod研究尿黑酸尿症 1934年挪威Flling称之为“苯丙酮尿性智力发育不全” 1937年Penrose和Quastel将该病命名“苯丙酮尿症” 1953年德国Bickel等用低苯丙氨酸奶方治疗PKU获成功 1961年美国Guthrie test 细菌生长抑制试验 1970年开始先天性甲状腺功能减低症筛查 1990年美国Millington将串联质谱技术应用于新生儿筛查,Robert Guthrie,One test, one disorder - One test, many disorders,苯丙酮尿症(PKU) 先天性甲状腺功能减低症 (CH) 葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症 (G-6PD) 先天性肾上腺皮质增生症 (CAH) 半乳糖血症(GAL) 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 (MCAD) 生物素酶缺乏症 枫糖尿症 (MSUD) 镰状细胞病 (SC) 新生儿听力筛查、宫内感染,新生儿筛查主要疾病,中国新生儿筛查现状,1980s 开始筛查PKU和CH 1995年母婴保健法 30个省市133个筛查实验室 大城市新生儿筛查覆盖率达98% 全国筛查率约20% (1%99%) PKU和CH发病率分别为1:11105 和 1:2178 部分地区筛查G-6PD、CAH,遗传性代谢病?,间歇发作的疾病急剧恶化 类似急性中毒而无毒物暴露或接触史 严重感染表现而各种培养阴性 对所疑获得性疾病治疗无反应 同胞或近亲曾出现相似状况,遗传性代谢病?,新生儿病情急剧变化无法解释 任何类型尤反复发作性急性脑病 精神运动发育倒退 低酮性低血糖 反复发作的Reye综合征 各种“累积病”,提示IEM的家族史,父母近亲婚配 同胞不明原因病史（“脑病”、“败血症”、SIDS） 家族性疾病（进行性神经病变、营养障碍） 母亲多次自然流产史,IEM的新生儿期症状,神经系统症状-新生儿期最先出现的常见症状 吸吮和喂养困难，呼吸异常、昏迷、肌张力改变、惊厥等 消化系统症状 拒食、吐泻；黄疸伴生长迟缓；肝大伴低血糖和惊厥；肝功衰竭 心功能衰竭 心脏病变和心律异常 代谢紊乱 低血糖、高氨血症、代谢性酸中毒等,出生时表现,多于生后数小时发病 早发抽搐、严重肌张力低下、腹水、 胎儿水肿、胎儿畸形 “围生期窒息” 先天性乳酸酸中毒 VitB6依赖性惊厥,猝死,生后2-3天发生 常见于脂肪酸氧化障碍尤长链脂肪酸 表现呼吸停止、心脏传导阻滞、心律失常 尸检：可见肝脏和心脏脂肪滴 血酰基辅酶A、皮肤成纤维细胞培养、DNA分析,无症状期后的恶化,胎儿代谢产物可以经胎盘通过母体清除 多数在生后早期正常，但可在喂饲前发病 常见初始症状似败血症，渐发展为代谢性脑病 鉴别诊断： 神经血管异常 内分泌疾病（如肾上腺功能不全） 动脉导管未闭 滥用药物停药反应,新生儿代谢病常见表现类型,急性肝实质性病变,黄疸、肝(脾)大、凝血异常，常伴肾小管病变 常见病：半乳糖血症、a1-抗胰蛋白酶缺乏症 酪氨酸血症I型、Niemann-Pick病C型 遗传性果糖不耐受：给予果糖时 过氧化物酶体病：同时伴有畸形和神经异常 Crigler-Najjar 综合征：高间接胆红素血症,酸碱平衡紊乱,重症患儿中常见，多为混合型酸中毒 持续性代谢性酸中毒，组织灌注正常 有机酸血症 先天性乳酸酸中毒 轻度呼吸性碱中毒(未用辅助通气)： 高氨血症,代谢性酸中毒伴阴离子间隙增高,乳酸正常,乳酸增高,有机酸异常,有机酸正常,有机酸血症,有机酸异常,丙酮酸正常或降低 乳酸/丙酮酸增高,丙酮酸增高 乳酸/丙酮酸正常,二羧酸尿症,脂肪酸氧化缺陷,甲基丙二酸血症 丙酸血症 多种羧化酶缺陷,低血糖症,血糖正常,呼吸链缺陷 丙酮酸羧化酶缺陷,糖原累积病I型 果糖1,6-二磷酸酶缺陷 PEP 羧激酶缺陷,丙酮酸脱氢酶缺陷 丙酮酸羧化酶缺陷,心脏病变,新生儿心肌病、心律失常 长链脂肪酸氧化障碍、呼吸链缺陷(Senger/Barth) 心包积液、心肌病 碳水化合物缺乏糖蛋白综合征 心脏扩大 高胰岛素血症性低血糖 其他心肌病变 Pompe病，新生儿期少见,神经病变,有机酸血症、尿素循环障碍、枫糖尿症、 脂肪酸氧化障碍、先天性乳酸酸中毒等 病情变化出现时间早晚不一 早期脑病症状：喂养困难、嗜睡、呕吐、 肌张力异常、激惹 晚期脑病症状：嗜睡、呃逆、肌阵挛、呼吸暂停、 惊厥、严重肌张力减退、昏迷,低血糖,足月儿有严重、持续、反复或不能解释的低血糖 伴有低血糖的代谢病： 高胰岛素血症 有机酸血症 糖异生障碍（糖原累积病I型、果糖1,6-二磷酸酶缺乏） 脂肪酸氧化缺陷 皮质、垂体激素缺乏,高氨血症,新生儿高氨血症,出生24小时内出现,出生24小时后出现,早产儿,足月儿,THAN,遗传性代谢病 (有机酸血症或 丙酮酸羧化酶缺陷),酸中毒,无酸中毒,有机酸血症,尿素循环障碍,血氨基酸,无瓜氨酸,瓜氨酸中度增高 有精氨琥珀酸,瓜氨酸显著增高 无精氨琥珀酸,尿乳清酸测定,精氨琥珀酸尿症,瓜氨酸血症,低下,增高,氨甲酰磷酸合 成酶缺陷(CPS),鸟氨酸氨甲酰转 移酶缺陷(OTC),Burton B.K. Pediatrics 1998,特殊气味和畸形,气味： 枫糖尿症 尿中带有甜味 戊二酸血症 汗脚味 苯丙酮尿症 鼠尿味 畸形： Zellweger 综合征及新生儿肾上腺脑白质营养不良： 内眦赘皮褶、囟门增大、猴样皱折、多囊肾 戊二酸血症 II型： 前额高、眼距宽、耳位低、腹壁缺损、肾脏增大、 尿道下裂、摇篮脚 Smith-Lemli-Opitz综合征： 面部畸形、腭裂、先天性心脏病、尿道下裂、 多指趾畸形、并指趾畸形,IEM反复发作之急性症状,约1/3病例有无症状期，或迟至青春期/成人期发病 感染发热、摄食大量蛋白质食物等可为发病诱因 两次发作间期可完全正常 表现为周期性代谢性酸中毒、共济失调、昏迷等 以呕吐、嗜睡、肌张力低下、或惊厥为前驱症状， 伴不同原发病所致的低血糖、高氨血症和酸中毒 反复酸中毒可引起严重中枢神经系统损伤或死亡,代谢危象（失代偿）诱因 “Triggers”,IEM之慢性、渐进性症状,消化系统症状 长期食欲不佳、喂养困难、慢性呕吐和腹泻 神经系统症状 进行性精神运动发育迟缓、惊厥、感觉障碍； 共济失调、语言障碍、孤独症、智能落后等 肌肉症状 肌力和肌张力低下、进行性肌病,IEM之其它临床表现,神经系统症状 先天性脑畸形、脊髓症状群、外周神经病和肌病 非特异性症状 生长迟缓、慢性肝/肾/心肌病、免疫缺陷等 无症状或仅有轻微、一过性临床症状,“小分子病” 与 “细胞器病”,小分子病,氨基酸病 有机酸病 糖代谢障碍 核酸代谢障碍 嘌呤代谢障碍 金属代谢障碍,实验室检查,血氨基酸分析 尿有机酸分析 血酰基肉碱,血气和电解质 血糖 酮体 血氨 乳酸/丙酮酸 尿酸,细胞器病,溶酶体贮积病 贮积细胞, 器官肿大 过氧化酶体病 生长障碍，发育迟缓，惊厥，多器官病变 线粒体病 乳酸酸中毒，肌病，中枢神经系统病变 合成缺陷 CDG综合征，SLO，Menkes，Sjogren-Larssen等,实验室检查,血乳酸 尿粘多糖筛查 尿寡糖筛查 贮积细胞：外周血涂片、骨髓 血浆长链脂肪酸 影像学检查 组织活检 （肌肉、神经等） 血氨基酸分析 尿有机酸分析 酶学检查 突变分析,Zellweger disease,Ptosis of MELAS,MPS IH,MLD,Gaucher disease,RRF in MELAS,MPS IH (Hurler),Choline,Creatine,MRS,Leigh disease,Gaucher,临床疑诊,分类 诊断,确定诊断,长期治疗,“对症治疗”,血、尿常规生化检查 氨基酸定性、定量分析 有机酸、酰基肉碱、酰基甘氨酸分析 长链脂肪酸分析 嘌呤、嘧啶分析 碳水化合物、糖醇分析 寡糖、粘多糖分析 酶学分析 DNA 分析,IEM的生化诊断,一般生化检查,尿液常规检查及筛查 色泽及气味、常规及还原物质试验、 尿液筛查试验等 血气分析及血液常规生化检测 血常规、血气及电解质、糖和酮体、 血氨、乳酸及丙酮酸、其他,氨基酸分析,尿液筛查试验和氨基酸层析分析 单相纸层析或双相薄层层析 (TLC) 尿氨基酸高压电泳/层析 （HVE/LC） 氨基酸定量分析 氨基酸自动分析仪（AAA） 高效液相色谱仪 (HPLC) 串联质谱仪 (Tandem MS),有机酸及酰基肉碱谱分析,气相色谱法 （GC） 气相色谱-质谱联用仪（GC/MS） 串联质谱仪（Tandem MS),异戊酸血症 Isovaleric Aciduria,急性/慢性；新生儿惊厥、代酸、AG、高乳酸、汗脚味/嗜睡、呕吐、血象改变,Tandem MS分析血滴纸片酰基肉碱谱,(MCAD),Tandem MS 胆酸分析诊断过氧化酶体病,Johnson, et al. J Lipid Res 2001; 42: 9.,Control,Zellweger syndrome,SIDS 和 SUDS 的“代谢性尸检” (The Metabolic Autopsy),Disorder MCAD Deficiency VLCAD Deficiency Glutaric Acidemia Type II CPT II/Translocase Deficiencies Carnitine Deficiency/Carnitine Uptake LCHAD Deficiency/TFP Deficiency SCHAD Deficiency Glutaric Acidemia Type I Isovaleric Acidemia Other Organic Acid Disorders MSUD Total,Total Cases Found 23 9 8 6 4 4 1 3 4 3 1 66/7058,Chace, et al. Clin Chem 2001; 47: 1166.,氨基酸分析指征,家族中确诊或高度怀疑为遗传代谢病患者或有类似 不明原因死亡同胞 新生儿期喂养困难、呕吐、肌张力低下、惊厥或昏 迷、呼吸困难、特殊面容或异常气味 婴儿期/儿童期生长发育迟缓或倒退、共济失调、 运动障碍、小头畸形肾小管功能障碍、晶体脱位、 骨骼改变、毛发异常等； 青少年/成人期智力低下、共济失调、神经精神症状 其他不明原因代谢异常,有机酸分析指征,不明原因的代谢异常，如代谢性酸中毒、高氨血症、 高乳酸血症、低血糖等 不明原因的肝病 不能解释的神经系统或神经肌肉疾病 癫痫样脑病 多系统反复发作或进行性损害 神经影像学或神经生理学检查异常 全身毒性症状，如反复呕吐、生长障碍等,IEM之治疗原则,控制代谢产物蓄积 限制饮食摄入：PKU，MSUD，半乳糖血症 控制内源性毒性底物产生：NTBC治疗酪氨酸血症 加速毒性产物清除：透析，肉碱治疗 替代终末代谢产物 反应产物替代：甲状腺素，精氨酸 基因产物替代：阿糖苷酶 (alglucerase)治疗Gaucher,IEM之治疗原则,辅助因子替代治疗 B族维生素：B1，B2，B6，B12 生物素，叶酸，辅助Q等 基因转移治疗 器官移植：肝移植，骨髓移植 单基因转移治疗：ADA 和Gaucher 正确及时对症处理 惊厥、低血糖、水电解质紊乱、酸中毒、高血氨等,采用饮食治疗的某些遗传性代谢病,维生素及辅助因子治疗有效的遗传性代谢病,肾上腺脑白质营养不良,治疗前,治疗后,Cho,Cr,NAA,Cho,Cr,NAA,Lorenzo油治疗前后磁共振波谱变化,限制VLCFA饮食摄入 Lorenzo油治疗 (甘油三油酸和甘油三芥酸4:1混合) 降低血浆VLCFA水平，不能预防或逆转神经病变 骨髓移植适于早期、轻型患者，可望改善神经症状 类固醇替代治疗肾上腺功能不全,酶替代疗法,1990年开始研究酶替代疗法 90年代对Gaucher病采用酶替代疗法，静脉输入葡糖脑苷脂酶后，患者病情明显改善 酶替代疗法适应症 Gaucher病、 溶酶体贮积病、糖原累积病、Fabry病等 rh-alphaGal A 治疗Fabry病已经通过3期临床验证 Desnick RJ. Enzyme replacement and beyond. J Inherit Metab Dis. 2001 Apr;24(2):251-65,酶替代治疗后肝组织学变化及临床改善情况,器官移植,肝移植 酪氨酸血症型（肝肾型） 糖原累积病 有机酸尿症 尿素循环障碍 尼曼-匹克病 1-抗胰蛋白酶缺乏等,骨髓移植的效果,骨髓移植的效果取决于疾病类型及疾病发病时间 一般移植后内脏器官症状改善较为明显 神经系统症状改善有较大差异 神经系统症状得到改善： Hurler 综合征 Maroteaux-Lamy 综合征（粘多糖病） Gaucher病 异染性脑白质营养不良 GM1-神经节苷脂贮积症等,脐血干细胞移植,1980年造血干细胞移植（HSCT）首次成功地应用于治疗Hurler综合征 用于治疗粘多糖病(MPS)、脂质沉积病、色素代谢病、氨基酸代谢病、ALD等 移植时机： 疾病早期，CNS未受累或轻度异常者效果好 疾病进展期，全身各系统尤CNS严重受损者效果差,基因治疗遗传代谢病的临床试验,严重的联合免疫缺陷 慢性肉芽肿 囊性纤维化 家族性高胆固醇血症 Fanconi 贫血 Gaucher 病 血友病 B Hunter 综合征 Hurler 综合征 OTC 缺乏 白细胞粘附缺陷 嘌呤核酸磷酸化酶缺陷,单基因病的基因治疗已获成功,世界首例基因治疗成功用于 X-linked SCID Cavazzana-Calvo M, et al. Gene Therapy of human severe combined immunodeficiency (SCID)-X1 disease. Science 2000 Apr 28;288(5166):669-72. 应用AAV载体基因治疗血友病 IX Kay MA, et al. Evidence for gene transfer and expression of blood coagulation factor IX in patient