课件：艾滋病致病原理.ppt

HIV/AIDS的致病机理及ART治疗原理,上海市公共卫生临床中心感染科 东方爱心俱乐部 刘 莉,HIV传播途径,性传播 血液传播 静脉吸毒 母婴传播,HIV的类型,HIV-1：1983年鉴定，巴黎，最常见，进展快 HIV-2：1986年鉴定，西非，进展慢,两型HIV毒株比较,HIV-1 HIV-2 分布 全球性 地区性 传播模式 相同 相同 造成OI 一样 一样 导致AIDS 一样 一样 传染性 + + 母婴传播 + + 发展AIDS 短 较长 引起临床症状 + + 感染模式 多 少，与HIV-1同时感染 两者交叉 40-60% HAART 佳 稍差，NNRTI差,HIV基因型及亚型,3种基因型 M(major):9个亚型-A B C D E G H J K O: 非洲 N=novel,non M&non O 重组型（circulating recombinant forms,CRF） eg:CRF01_AE CRF06_CPX,中国HIV流行史,1982年HIV-1B由美国随第8因子传入中国 1983年HIV-1第一次感染中国公民 19831985 同批第8因子感染4例血友病人 1985年发现第一例美国艾滋病人在北京发病死亡 1986年分离出我国第一株艾滋病毒 1989 发现云南、瑞丽大批吸毒者感染了HIV-1 1994 发现大批卖血者感染了HIV-1B 1994年发现HIV-1B和C亚型混合感染和B/C重组病毒,HIV 在中国的流行趋势*,高流行地区,中度流行地区,低流行地区,* Data from: Beijing Health Information website, by the end of 2009 Estimated by China CDC based on Sentinel surveillance and Special survey programs of WHO and China CDC Estimated by China CDC (CD4 200 cells/mm3),发病机理,一、HIV如何侵袭靶细胞 二、HIV对淋巴组织的损伤 三、HIV对非淋巴组织的损伤 四、人体的免疫反应,一、HIV如何侵袭靶细胞,病毒学基础,病毒结构图,HIV结构,1 吸附 2 进入 3 转录 4 整合 5 基因表达 6 芽生集合 7 芽生 8 成熟,HIV从CD4细胞释放,病毒复制,每个细胞大约感染10000个病毒 复制时间6-20小时 反转录酶无校对功能 因此复制中会出现错误（突变） 突变导致 免疫逃避 发病机理发生变化 形成耐药,发病机理,CD4细胞进行性破坏，由此导致免疫缺陷 通过以下方式破坏CD4细胞 通过细胞膜释放大量的病毒 将病毒蛋白暴露于免疫细胞表面 引起细胞功能失调,LONG TERM NON-PROGRESSION 长期不进展,二、 HIV对淋巴细胞的损伤,1、T 细胞损害 数量减少,已如前述 功能损伤 干扰T 细胞增殖与分化 TCR-CD3信号传导受阻 影响NK细胞功能,对B细胞损害 TH量减少影响B细胞功能 B细胞对金葡萄蛋白A的增殖反应力下降,出现自身抗体(由于B细胞多克隆激活) B细胞淋巴瘤(由于成熟B细胞消耗过多,幼稚B细胞增多，易恶化),三、 HIV对非淋巴细胞的损伤,巨噬细胞 神经细胞 树突细胞,巨噬细胞 由于表面带CD4分子和CCR5蛋白,易受 HIV侵袭 HIV在巨噬细胞中潜伏,神经细胞 HIV先侵犯巨噬细胞释放TNF-,TGF-,gp120,神经毒素等炎性反应 AIDS病人脑组织csf中可分离出HIV, (量大于 血液), 机理不明,3. 树突状细胞 皮肤、黏膜上皮层有一种树突状细胞, 称为朗格汉斯细胞，该细胞可作HIV寄存所 4. HIV可侵犯精子, 但不侵犯卵子,四、人体的反应,人体的CTL和抗体具有抗病毒作用 静止状态（大部分） 人类T细胞 活跃状态 HIV感染的T细胞，仅一小部分进行复制 感染前后期的HIV有不同，差别仅在于2% 核苷酸的差异,HIV感染的分期,HIV感染可分为急性HIV感染、无症状HIV感染和AIDS三期。 其中对感染期的患者统称为HIV感染者，对AIDS期的患者称为AIDS病人,HIV感染的分期,急性感染期 血清转换6090 flu-like illness （流感样疾病） 无症状 病毒扩散迅速 病毒检测阴性 the window period（窗口期） 症状14天内消失,HIV感染的分期,无症状期 数年，无症状 HIV抗体阳性 病毒学/免疫学进展,HIV感染的分期,出现临床症状的慢性期 第一期：出现症状的HIV感染 预测进展到AIDS 第二期：AIDS AIDS定义性疾病 可以出现疾病进展而不伴HIV相关性症状的情况,HIV感染的分期,Health健康,Well健康状况尚可,Minor illnesses轻微病变,Major illnesses明显疾病期,Seroconversion血清转换,Acute primary 急性期,Asymptomatic chronic 无症状期,Symptomatic chronic 症状期,三、AIDS期,1. 流行病学史同“急性HIV感染” 2. 临床表现 （1）原因不明的持续不规则低热1个月 （2）原因不明的持续全身淋巴结肿大1个月 （淋巴结直径1cm),（3）慢性腹泻35次/日，且3个月内体重下降 （4）口腔或内脏的白念珠菌感染 （5）卡氏肺孢子虫肺炎 （6）巨细胞病毒感染 （7）弓形虫脑病,（8）新型隐球菌脑膜炎或隐球菌肺炎 （9）青霉菌感染 （10）败血症 （11）反复发生的细菌性肺炎 （12）皮肤粘膜或内脏的Kaposi肉瘤 （13）淋巴瘤 （14）活动性结核病或肺结核分枝杆菌病 （15）反复发作的疱疹病毒感染 （16）中青年患者出现痴呆症,3.实验室检查 （1） HIV抗体阳性经确认试验证实者 （2）病人血浆中HIV-RNA（+） （3）CD4+T淋巴细胞数200个/l,WHO临床III期,WHO临床期,WHO临床期,自然史,接触HIV期 窗口期 急性感染期 血清转阳期 无症状感染期 无症状HIV感染 艾滋病前期 艾滋病期 艾滋病晚期,艾滋病期,月 | 年,艾滋病=可以控制的慢性疾病,通过终生服药可以将病毒持续控制，维持接近正常的免疫功能 通过有效的抗病毒治疗，可延长30-40年生命 随着药物副作用的减小，生活质量得到改善 体内一些病毒存储库无法完全被清除,HIV感染并发症,免疫缺陷 目标：CD4细胞 临床表现：机会性疾病(感染和肿瘤) 持续的免疫激活和炎症 目标：各靶器官 临床：过早衰老,特殊情况,HIV抗体初筛阳性，但确诊试验不确定 确诊试验：WEST BLOT HIV （+）：gp41+gp120/160 或 gp120/160+p24 HIV(-):没有条带,确诊试验indeterminate:,I=infection of HIV-2 N=neoplasms D=dialysis E=ethnicity-African R=rheumatologic disease M=multiple pregnancies I=immunization N=nephrotic massive proteinuria E=error in lab testing,特殊情况,HIV抗体初筛阳性，但确诊试验不确定 根据临床症状 测细胞免疫 病毒载量,抗病毒治疗,HIV 生活周期,步骤1: 融合,步骤2: 转录,逆转录,步骤3: 整合,步骤4: 剪切,步骤5: 包装及出芽,HIV,抗逆转录病毒药物的作用位点,至2010获批准的ART药物,核苷和核苷酸类似物作用机制,核苷和核苷酸类似物通过反转录酶终止病毒DNA的合成。在经过细胞内激酶的磷酸化作用后，这些化合物通过反转录酶的作用结合到新合成的病毒DNA上。由于这些药物缺乏3端羟基群，其他的核苷与其结合，因此DNA的合成也就终止了,HIV-1 反转录酶RNA-DNA复合体,非核苷类似物作用机制,对位于反转录酶催化域附近的疏水口袋有很强的亲和力。抑制剂的结合影响了酶的灵活性，从而抑制其合成DNA的能力,蛋白酶抑制剂作用机制,对HIV蛋白酶活性位点高度的亲和力，并高选择性地抑制酶的催化活性 蛋白酶抑制剂被设计为对蛋白酶有最大的亲和力，并能够比天然底物占领更多的活性位点空间内的位置,融合抑制剂作用机制,通过干扰HIV 和细胞之间的连接或融合阻止HIV 进