课件：抗血管生成靶向药物在骨肉瘤的应用.pptx

抗血管生成靶向药物在骨肉瘤的应用,2016年12月05日 容兰,目录,骨肉瘤的定义、分类及临床特点,经典型骨肉瘤临床诊疗专家共识，临床肿瘤学杂志2012，17(10期):934-944.,1、定义：骨肉瘤又称成骨肉瘤，是发生于骨的最常见的骨恶性肿瘤，由肉瘤型母细胞及其产生的骨样组织和骨小梁构成。 2、分类：90%为经典型骨肉瘤，其他类型包括继发性 、骨旁性、骨膜性等。 3、经典型骨肉瘤临床特点： 发病率低（ 2 3 /100 万/年）、 好发于青少年（中位发病年龄为20 岁） 好发于男性（比例约为1.41）,骨肉瘤患者生存情况,Journal of Surgical Oncology 2015;112:662668,骨肉瘤治疗流程：手术化疗为主,中国骨肉瘤诊疗规范（征求意见稿）/美国NCCN指南2016版,骨肉瘤确诊,手术（保肢、截肢）,术前化疗,化疗（一线）,不 可 手 术,复发转移,化疗（二线）,多西他赛+吉西他滨 环磷酰胺+依托泊苷 环磷酰胺+拓扑替康 索拉非尼 索拉非尼+依维莫司,顺铂，异环磷酰胺 甲氨蝶呤，多柔比星,顺铂，异环磷酰胺 甲氨蝶呤，多柔比星,83%初诊患者为高度恶性，未局部转移的IIb期,体检、血生化、影像学 及骨扫描、活检病理,检查,目前仅索拉非尼一种抗血管生成靶向药物应用在骨肉瘤的治疗（二线）中,骨肿瘤NCCN指南系统治疗,二线治疗中，对于复发、难治或转移性骨肉瘤患者，靶向治疗药物推荐： 索拉非尼 索拉非尼+依维莫司,Bone Cancer。Version 2.2016 NCCN.org,骨肉瘤化疗的困境,Lancet Oncol 2016 Published Online August 25, 2016 /10.1016/ S1470-2045(16)30214-5,术前化疗MAP方案中加入异环磷酰胺、依托泊苷并不能提高患者的无事件生存率,多种受体在骨肉瘤细胞表皮表达,Oncotarget, Vol. 6, No. 25,骨肉瘤没有精准的基因靶点治疗。但文章报道：VEGFR、ErbB2、EGFR、IGF-1R、PDGFR在骨肉瘤的形成中是高表达。,为什么骨肉瘤更需要精准医疗,致残率高，致死率高 异常复杂的遗传学和生物学特性：外星人疾病 临床疗效不满意：化疗敏感度低；耐药、无效； 骨肉瘤发病率低，难以进行循证医学研究,高级别骨肉瘤：未来的挑战,A. Luetke et al. / Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 523532,目录,细胞系基础研究：骨肉瘤细胞VEGFR高表达,PLOS ONE | DOI:10.1371/journal.pone.0121568 April 10, 2015,结论：有侵袭性的骨肉瘤细胞系（143B）中VEGFR-2高表达,体外培养人体骨肉瘤细胞（143B）和对照组细胞。对其进行ELISA、RNA提取、RT-PCR，蛋白萃取、Western Blot、免疫组化和细胞迁移等实验,阿拉巴马大学伯明翰分校，英国 阿拉巴马大学，美国,VEGFR2在血管生成中起首要作用,VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。,VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。 VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006),上海同济大学同济医院，骨科,索拉非尼基础研究,Cell Biochem Biophys (2014) 69:151156,堪萨斯大学医学院、威奇托州立大学，美国,临床标本检测-VEGF表达与骨肉瘤发展成正相关,International Orthopaedics (SICOT) (2012) 36:23072313,结论：高级别骨肉瘤组织中VEGF染色密度远远高于低级别骨肉瘤组织,IF=9.27,索拉非尼研究一：单药二线II期研究,Annals of Oncology , 2012 , 23: 508516,索拉非尼研究一：单药二线II期研究,索拉非尼单药二线治疗复发性骨肉瘤单臂II期临床研究,主要终点：4个月的PFS（结果46%） 次要终点：PFS（4m）, OS（7m）, CBR（临床获益率，结果29%，定义为6个月时无疾病进展）,治疗直至PD 或不可耐受 的毒性,标准多模式治疗失败后 的复发和不可切除的高恶性级别骨肉瘤患者 (N=35),索拉非尼 400mg bid,Annals of Oncology , 2012 , 23: 508516,结论： 索拉非尼作为首个靶向治疗药物在骨肉瘤二线或三线治疗中表现出一定活性，但疗效持续时间短，可进行进一步的探索研究。,索拉非尼研究二：联合用药二线II期研究,IF=26.51,Lancet Oncol 2015; 16: 98107,索拉非尼研究二：联合用药二线II期研究,Lancet Oncol 2015; 16: 98107,主要终点：6个月时的PFS（结果45%） 次要终点：PFS（5m）、OS（11m）、ORR（10%）,索拉非尼联合依维莫司二线治疗骨肉瘤单臂非随机II期临床研究,结论： 索拉非尼联合依维莫司虽然表现出活性，但未优于索拉非尼单药（非头对头比较）；确定了biomarker，P-ERK1/2和P-RPS6高表达的患者，PFS表现显著更佳。,治疗直至PD 或不可耐受 的毒性,标准多模式治疗失败后 的复发和不可切除的高恶性级别骨肉瘤患者 (N=38),索拉非尼 400mg bid 依维莫司 5 mg qd,中国研究：恩度-重组人血管内皮抑制素,IF=3.74,Bone 57 (2013) 111115,中国人民解放军总医院，北京 墨菲特癌症研究中心，美国,中国研究：恩度-重组人血管内皮抑制素,恩度联合化疗围手术期治疗初诊为高级别骨肉瘤患者的对照研究,主要终点：OS、Event-Free Survival、转移率,初诊为骨肉瘤且无明显转移的年龄40岁的高级别骨肉瘤患者 (N=116),*化疗（2周期） + 恩度（15mg/day 2周/周期） (N=54),*患者自行选择治疗方案 *免疫组化目的：检测VEGF和CD31的表达,*化疗（2周期） (N=62),手术 （*组织免 疫组化）,化疗（2周期） + 恩度（15mg/day 2周/周期）,化疗（2周期）,手术 （*组织免 疫组化）,Bone 57 (2013) 111115,Bone 57 (2013) 111115,结论： 化疗增加了骨肉瘤组织里VEGF的表达和微血管的存在 恩度有效抑制了化疗诱导的VEGF表达和微血管的存