课件：血液病基础.ppt

1,淋巴瘤及 利妥昔单抗产品说明书,Internal use only.,2,主要内容,血液系统 淋巴瘤概述 霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤 利妥昔单抗产品说明书,Internal use only.,3,造血系统,造血器官： 骨髓、胸腺、淋巴结、肝脏以及脾脏。其中骨髓、胸腺、淋巴结及脾脏又称淋巴器官。 造血干细胞（HSC）： 两大特点-自我更新和多向分化 髓系和淋巴系 HSC抗原标志 CD34+CD38-CD33-HLA-DR-,Internal use only.,5,血细胞分化,Internal use only.,6,血细胞计数,男,女,红细胞,（,10,12,/L,）,4.05.5,3.55.0,白细胞 (10,9,/L),4.010.0,中性粒细胞 %,50-70,淋巴细胞 %,20-40,血小板 (10,9,/L),100300,Schmidt,R.F.&Thews,G,1989,单核细胞 %,3-8,嗜酸性粒细胞 %,2,嗜碱性粒细胞 %,1,Internal use only.,7,血细胞功能,红细胞 为机体组织运送氧气，带走CO2 白细胞包括粒细胞和非粒细胞 粒细胞包括： 嗜碱细胞：具有嗜菌作用；在过敏反应中起主要作用 嗜酸细胞：处理异体微粒、寄生虫和肿瘤；炎症反应 中性粒细胞：通过噬菌作用吞没并消灭异体微粒 非粒细胞包括： 淋巴细胞： B细胞: 体液免疫 T细胞：细胞免疫 单核细胞，巨噬细胞：免疫吞噬作用以及其他许多功能 血小板 止血过程中起核心作用，可以防止血液丢失,Internal use only.,8,血液系统疾病,血液系统疾病的范畴： 各种血细胞（RBC、WBC、PLT）增高或降低、或者质的异常，凝血因子的变化及血管病变。 血液系统疾病分类： 造血干细胞疾病:再障,骨髓增殖性疾病,MDS . 红细胞疾病:贫血 ,红细胞增多症 白细胞疾病:白细胞减少 ,白细胞增多 ,白细胞质的异常 (白血病、淋巴瘤、骨髓瘤 ) 出凝血疾病:血小板及凝血因子、血管壁异常 复合因素,Internal use only.,9,血液病临床表现,贫血 发热 出血或血栓形成 肝、脾、淋巴结肿大、骨痛 其它,思考题？,什么是造血器官？请举例 什么是淋巴器官？请举例 血液病常见的临床表现是什么？,Internal use only.,10,Internal use only.,11,主要内容,血液系统 淋巴瘤概述 霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤 利妥昔单抗产品说明书,Internal use only.,12,淋巴瘤概述,淋巴系统 淋巴瘤,Internal use only.,13,淋巴系统,中枢淋巴器官 骨髓（B细胞） 胸腺（T细胞） 外周淋巴器官 淋巴结 脾脏 扁桃体 皮肤、粘膜淋巴组织,Internal use only.,14,淋巴系统功能,将淋巴液从组织引流至中央静脉, 保持体液平衡 产生淋巴细胞: 参与机体防御,Internal use only.,15,淋巴瘤概述,淋巴系统简介 淋巴瘤 定义 流行病学 分类 病理 临床表现 诊断 分期,Internal use only.,16,淋巴瘤,一组不同类型的B/T/NK细胞异质性恶性肿瘤 细胞学、形态学、分子遗传学、临床上有所不同 淋巴结是最常见部位, 其它器官组织,诸如皮肤、胃肠道、呼吸系统、脾、骨髓和中枢神经系统亦可能是淋巴瘤的原发场所,Internal use only.,17,流行病学,占肿瘤性疾病的3-8%，居恶性肿瘤第10位 发病率约为10-13/10万 可发生于任何年龄，以青壮年患者居多 城市人群多于农村 男性多于女性，约为3:1,Internal use only.,18,我国ML(Malignant Lymphoma)流行病学特点：,和欧美国家相比，我国淋巴瘤的流行病学有以下特点 欧美HL的年龄-发病曲线呈双峰形态(第一个高峰是15岁34岁，第二个高峰是50岁70岁)，我国呈单峰形态(即40岁左右) 欧美HL占整个恶性淋巴瘤的40-45%, 我国约15% 我国T细胞淋巴瘤,高度恶性淋巴瘤及结外NHL均高于欧美-DLBCL比例高, FL比例较低 总体上，恶性程度高于欧美国家,Internal use only.,19,淋巴瘤:分类,按肿瘤细胞来源，起病方式，结外受累，预后转归等， 分HL和NHL,Internal use only.,20,临床表现,无痛性,渐进性淋巴结肿大 由于淋巴瘤细胞侵犯部位及范围不同，临床表现很不一致。原发部位既可在淋巴结内，也可在淋巴结外的淋巴组织。 总的来说，可从局部表现、全身症状和结外病变三方面来发现病症。,Internal use only.,21,临床表现：局部表现,淋巴结肿大：包括浅表和深部，为本病主要表现。其特点是肿大的淋巴结呈进行性、无痛、质硬。浅表淋巴结以颈部为多见，其次为腋下，再次为腹股沟。深部以纵隔、腹主动脉旁为多见。 不同部位淋巴结肿大可引起相应压迫症状：主要是深部淋巴结，如肿大的纵隔淋巴结，压迫食道可引起吞咽困难；压迫上腔静脉引起上腔静脉综合征；压迫气管导致咳嗽、胸闷、呼吸困难、紫绀等。,Internal use only.,22,临床表现：全身症状,发热：热型多不规则，可呈持续高热，也可间歇低热，少数有周期热,如发热达38以上连续3天。 体重减轻：可在6个月内减少10%以上。 盗汗：夜间或入睡后出汗。 其他：皮肤瘙痒等。,Internal use only.,23,临床表现：结外病变,淋巴瘤可侵犯全身各组织器官： 脾脏受累较多见,占1/3; 肝浸润引起肝肿大，肝区疼痛； 胃肠道浸润引起腹痛、腹块、肠梗阻和出血； 肺和胸膜浸润引起咳嗽、胸腔积液； 骨骼浸润引起骨痛、病理性骨折； 鼻咽部浸润引起鼻塞； 神经系统浸润引起脊髓压迫等。,Internal use only.,24,诊断,主要包括两个方面： 确定淋巴瘤的病理类型，即病理诊断（主要根据病理结果）。 决定病变所累及的部位、范围及是否伴有全身症状，即临床分期分组诊断（主要结合影像学结果）。,Internal use only.,25,实验室检查,血象：大多正常，可有轻或中度贫血，偶有Coombs试验阳性的溶血性贫血。 血生化：血沉增快、乳酸脱氢酶、2微球蛋白及粒细胞碱性磷酸酶活性增高往往反映疾病的活跃及恶性程度。 HIV，HBV，HCV 推荐蛋白电泳,Internal use only.,26,淋巴瘤病理诊断,淋巴结或结外病变组织活检 必须进行的免疫组化检测： LCA（CD45,白细胞共同抗原） HD CD30(Ki-1)、CD15 NHL T细胞： CD3、CD4、CD8等 B细胞： CD20、CD19等 推荐分子生物学及细胞遗传学检测(新鲜冰冻组织) 按WHO分型出病理报告,Internal use only.,27,临床分期前的必要检查,浅表肿大淋巴结分布的确定：体检、B超、放射性核素淋巴显象、淋巴结穿刺细胞学检查 纵膈受累的检查：x线、CT 腹腔、盆腔、淋巴结检查：CT、下肢淋巴造影、B超 肝脾受累的检查：CT、B超、放射性核素扫描、MRI（两种以上影像诊断同时显示实质性占位） 骨髓受累的检查：骨穿+活检 剖腹探查：必须为诊断及临床分期提供可靠依据时，同时切除脾并作活检,Internal use only.,28,临床分期,通常采用1971年Ann Arbor 会议提出的标准。 1989年Costswald会议对Ann Arbor 分期予以补充和修改。 目的：指导临床选择合理治疗方案及判断预后。,思考题?,淋巴瘤的临床表现？ 淋巴瘤诊断的金标准？ 淋巴瘤的分期（Ann Arbor)？,Internal use only.,29,Internal use only.,30,主要内容,血液系统/免疫概述 淋巴瘤概述 非霍奇金淋巴瘤（NHL） 美罗华产品说明书,Internal use only.,31,非霍奇金淋巴瘤,流行病学 病因 临床表现 诊断 分类 分期 预后 治疗,Internal use only.,32,NHL 概述,淋巴细胞恶性增殖性疾病 分为B、T细胞或NK细胞淋巴瘤。约70-80%的NHL为B细胞淋巴瘤，15%20%为T细胞淋巴瘤。NK细胞淋巴瘤非常罕见 高度异质性：一组不同病理亚型、恶性程度的疾病 惰性NHL：FL，CLL/SLL 侵袭性NHL：DLBCL，MCL 高度侵袭性NHL：BL，LB 可起病于身体任何有淋巴细胞存在的部位 淋巴结，骨髓，脾，肝，胃肠道,Internal use only.,33,流行病学,NHL在常见肿瘤中分别占第9(男性),第10(女性) 发病率增长最迅速的恶性肿瘤： 发达国家：12-15/10万 中国： 10-13/10万 男性高于女性,据美国Surveillance,Epidemiology and End Results (SEER) Program统计，20年间美国NHL的总发病率增加了 75% .,Internal use only.,34,美罗华：降低了NHL死亡率,Arturo Molina。 Annu Rev Med 2008. 59:23750,美国：NHL新药与NHL死亡率,Internal use only.,35,病因,病因和发病机理迄今尚末阐明 环境- 工业化 心理压力 感染 EB病毒: Burkitts 淋巴瘤 人T细胞淋巴瘤/白血病病毒 HP: MALT淋巴瘤 免疫抑制: AIDS,干燥综合征, RA,器官移植 输血:与感染因子和输血免疫抑制有关 化疗: 继发性肿瘤,Internal use only.,36,临床表现,多种多样,决定于病变范围和程度 无痛性淋巴结肿大 结外病变 B(全身)症状: 发热 盗汗 体重减轻：6个月内体重下降10%,Internal use only.,37,诊断,病史 病理诊断及分类 淋巴结、其他受累组织或脏器活检(切除，穿刺，针吸) 分期 骨髓、B超、CT、MRI、同位素、PET、消化道造影、内窥镜 预后 病理类型 分子生物学及细胞遗传学特征 预后因素,Internal use only.,38,NHL分类,1966年Rappaport形态学分类首次引入NHL 结节性或弥漫性的淋巴细胞型或组织细胞型或混合细胞型 70年代随免疫学的发展出现的各种分类 Kiel分类 (1974年)：欧洲，基于与正常细胞计数之间的相关性 工作组分类(IWF: International Working Formulation)(1982年)：北美，基于预后和形态学 修订的欧美淋巴瘤分类(REAL: Revised European American Lymphoma )(1994)：欧美，基于细胞来源,形态学,免疫表型,遗传特点,临床特征 1999年，WHO分类 2008年，第4版WHO分类,Fisher RI. SeminOncol. 2003;30(2 suppl4):3-9. Evans LS, Hancock BW. Lancet. 2003;362:139-146.,39,WHO分类（2008年）：4th,前驱肿瘤 母细胞性浆细胞样树状突细胞肿瘤 谱系未定的急性白血病 急性未分化白血病 混合表型急性白血病，有/无重现性遗传学异常 前驱淋巴性肿瘤 B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特殊类型 B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴重现性遗传学异常 T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 成熟(外周)B细胞来源淋巴瘤 慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤 B-前淋巴细胞性白血病 脾边缘带淋巴瘤 毛细胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，不能分类 淋巴浆细胞淋巴瘤 重链病 浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤,WHO分类（2008年）：4th,结外粘膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤） 原发皮肤滤泡中心淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 胃肠道滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 “原位”滤泡性淋巴瘤 结内边缘带B细胞淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤，非特殊类型 T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤 老年人EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤 慢性炎症相关的弥漫大B细胞淋巴瘤 脓胸相关淋巴瘤 慢性骨髓炎相关淋巴瘤 植入物相关淋巴瘤,40,原发中枢神经弥漫大B细胞淋巴瘤 淋巴瘤样肉芽肿 原发纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 原发皮肤大B细胞淋巴瘤，腿型 浆母细胞性淋巴瘤 原发渗漏性淋巴瘤 ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤 起源于HHV8阳性的多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤 介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤,Internal use only.,41,WHO分类（2008年）：4th,成熟T/NK细胞淋巴瘤 T前淋巴细胞白血病 T大颗粒淋巴细胞白血病 慢性NK细胞淋巴增殖性疾患 侵袭性NK细胞白血病 成人T细胞白血病/淋巴瘤 EBV相关的克隆性淋巴组织增殖性疾患（儿童） 儿童系统性EBV阳性T细胞增殖性疾病（与慢性活动性EBV感染相关） 种痘水疱病样淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型,肠病相关T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样霉菌病 赛塞里综合征 原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤 原发皮肤侵袭性嗜表皮CD8阳性细胞毒性T淋巴瘤 原发皮肤gamma/deltaT细胞淋巴瘤 原发皮肤小/中CD4阳性T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤，非特殊类型 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤 ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤,Internal use only.,42,Refer : Prof.Lixiaoqiu, etc. A national study of 10002 cases by the Chinese Lymphoma Study Group (CLSG).,Internal use only.,43,Refer : Prof.Lixiaoqiu, etc. A national study of 10002 cases by the Chinese Lymphoma Study Group (CLSG).,Internal use only.,44,Refer : Prof.Lixiaoqiu, etc. A national study of 10002 cases by the Chinese Lymphoma Study Group (CLSG).,Internal use only.,45,化疗药物种类,1. 烷化剂：CTX、异环、氮芥类、DITC、BCNU、马利兰、马法兰（爱克兰）等 2. 抗代谢药：MTX、Ara-C、Hu、6-MP等 3. 抗生素类：蒽环类（DNR、ADM等）、BL等 4. 天然/生物碱类：VCR、VLB、HT、VP16等 5. 激素类：强的松, 地塞米松,甲基强的松龙等 6. 抗体类：Rituximab(美罗华) ，抗CD52(Campath-1) 7. 杂类：铂制剂、 L-Asp、 MTZ、AMSA、ATRA、As2O3等,Internal use only.,46,化疗药物副作用及预防(1),1. 常见：消化道、脱发、骨髓抑制。 2. 高尿酸、高K+血症：多种药物、初治病例。别嘌呤醇、水化和碱化尿液、利尿。 3. 过敏：博来/平阳霉素、VP16、VM-26、MTX、卡铂、美罗华、健择（25%）。 4. 药物热：HHT、Ara-C、BLM（30%）、平阳霉素、顺铂、VP16、美罗华。 5. 粘膜炎：MTX、Ara-C、卡氮芥、ADM等,Internal use only.,47,化疗药物副作用及预防(2),6. 局部刺激、静脉炎：氮芥类、VCR/VDS、蒽环类、VP16。MgSO4湿敷、静脉炎软膏、紫色消肿膏。 7.低血压：VCR、VP16、美罗华。 8.出血性膀胱炎：CTX、异环磷酰胺、L-Asp。水化、碱化尿液、Mesna（CTX和异环时）。 9. 肝毒性：MTX、CTX、DNR、Ara-C、L-Asp、VP16、氮芥、BCNU、ATRA、As2O3、BLM、顺铂/卡铂、AMSA、健择（Gemcitabine）等。保肝治疗（谷胱甘肽等）。,Internal use only.,48,化疗药物副作用及预防(3),10.心肌毒性：蒽环类(DNR、ADM、MTZ等)、HHT、As2O3、AMSA、VDS/VCR、BLM、异环、健择。可予门冬氨酸钾镁。 11.肾毒性：异环磷酰胺、MTX、吡喃阿霉素、顺铂/卡铂、L-Asp、VP16、VDS、DNR、卡氮芥、As2O3 （？）。肾小管毒性：顺铂。水化。 12.神经毒性：VCR/VDS、Ara-C、L-Asp、 MTX、 Topotecan、CTX和异环、瘤可宁、DITC、ADM、甲基苄肼、氮芥、顺铂/卡铂、VP16、Fludarabin、健择、 As2O3？ 13.耳毒性：顺铂/卡铂。,Internal use only.,49,化疗药物副作用及预防(4),远期副作用： 1. 激素副作用：近期、远期。 2. 肺间质纤维化：BCNU、马利兰、马法兰、BLM(1023%)、平阳霉素、 MTX、瘤可宁。 3. 生殖系统损害：多种化疗药物。 4. 继发第二肿瘤：氮芥、卡氮芥、CTX、MTX、铂剂等多种药物。,Internal use only.,50,药物总量,蒽环类：ADM(阿霉素) 500 mg/m2, DNR(柔红)/EPI (表阿) 750 mg/m2。 博来霉素： 400 mg。 氮芥：30 50 mg。 甲基苄肼：7 10 g. CTX：8 10 g/次。 Ara-C 36 g/次。,Internal use only.,51,常见化疗方案1：,R-CHOP 美罗华 375mg/m2 d1 21d 环磷酰胺 750mg/m2 d1 多柔比星(ADM) 50mg/m2 d1 长春新碱 1.4mg/m2 d1 单次剂量2mg/m2(神经毒性) 强的松 100mg d1-5 CHOP 环磷酰胺 750mg/m2 d1 21d 多柔比星 50mg/m2 d1 长春新碱 1.4mg/m2 d1 单次剂量2mg/m2(神经毒性) 强的松 100mg d1-5 *体表面积BSA,Internal use only.,52,常见化疗方案2：,CVP 环磷酰胺 750mg/m2 d1 21d 长春新碱 1.4mg/m2 d1 单次剂量2mg/m2 强的松 40mg d1-5 ICE VP16 100mg/m2 d1-3 21d CBP(卡铂) AUC=5,按Calvert 公式计算 d2 单次剂量800mg IFO 5g/m2 d1-5,卡铂给药剂量的计算,按血药浓度-时间曲线下面积（area under the curve，AUC）和肌酐清除率来计算卡铂的剂量: 根据Calvert公式进行。 卡铂剂量（mg）=所设定的AUC（mg/ml/min）肌酐清除率（ml/min）+25 AUC（mg/ml/min）取值：取57，常取5。 内生肌酐清除率的计算采用Cockcroft公式：根据性别、年龄、体重、血清肌酐计算 男性 Ccr=(140-年龄)体重(kg)/0.818Scr(mol/L) 或Ccr=(140-年龄)体重(kg)/72Scr(mg/dl) 女性Ccr按男性计算结果0.85 Ccr（内生肌酐清除率） Scr（血肌酐）,Internal use only.,53,Internal use only.,54,NHL二线化疗方案,ESHAP: VP16 100mg, i.v. d1-4 顺铂 25mg/m2, i.v. d1-4 甲强龙 500mg/m2, i.v. d1-4 Ara-C 1g/m2, i.v. Q12h, d5,Internal use only.,55,生物治疗,增进或帮助机体自身免疫系统的组成部分，提高其破坏肿瘤细胞的能力 种类 单克隆抗体： CD20单抗-美罗华 细胞因子: 干扰素 白介素,Internal use only.,56,CD20抗原：免疫治疗的理想靶点,非抗原依赖性,抗原依赖性,CD20 表达,恶性增生: 前 B-细胞白血病,B-细胞淋巴瘤/慢淋,WM/ 骨髓瘤,Adapted from Longo. Lymphocytic Lymphomas. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 1993.,干细胞,前-前B 细胞,前-B 细胞,未成熟 细胞,成熟B 细胞,活化B 细胞,浆细胞,IgM IgG IgA,sIgM sIgG sIgA,sIgM + D,sIgM,HCR R/D,HCR R/D,HCR,Internal use only.,57,B细胞恶性淋巴瘤CD20表达,病理亚型,0 100 200 300 400 500,Burkitts 淋巴瘤,慢淋,慢淋/前淋巴细胞白血病,滤泡型小细胞,毛细胞淋巴瘤,大细胞淋巴瘤,LP/WM,套细胞淋巴瘤,边缘区淋巴瘤,小裂细胞淋巴瘤,平均 荧光道数,Adapted with permission from Maloney. Semin Hematol. 2000;37(4 suppl 7):17.,Internal use only.,58,抗CD20单抗：美罗华,美罗华(Rituximab，MabThera) 罗氏制药公司生产的抗CD20人鼠嵌合型单克隆抗体。 能特异性地与B淋巴细胞表面CD20抗原结合，通过多种机制清除体内B淋巴细胞。 临床实验显示其有效率高，毒副反应小，病人耐受良好。 1997年11月美国FDA批准将美罗华应用于复发或难治性的CD20+B惰性或滤泡性淋巴瘤。目前，美罗华也正式用于中、高度恶性淋巴瘤或与其它药物联用。,Internal use only.,59,结构：一种鼠/人嵌合单克隆抗体,鼠可变区，与B细胞上的 CD20特异性结合,人 kappa 恒定区,人 IgG1 Fc 区， 与人 效应机制协同作用,嵌合性 IgG1,Adapted from Rybak et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1992;89:3165.,Internal use only.,60,主要作用机制,ADCC（抗体依赖细胞介导的细胞毒作用） CDC（补体依赖的细胞毒作用） Apoptosis（凋亡） 体外研究：使B-NHL对化疗药物敏感,Internal use only.,61,ADCC,Fc 区,抗原,B 细胞,抗体,NK 细胞,Fc 受体 (Fc.RIII),颗粒,小孔 (穿透素),颗粒释放穿透素和颗粒酶； 细胞因子释放(如, IFN- ),H20, 离子, 颗粒酶,细胞溶解,Internal use only.,62,CDC,Fc 区,抗原,B 细胞,抗体,C1,C1q,C1s,C1r,小孔 (8-18 C9s),H20/ 离子,细胞溶解,Internal use only.,63,凋亡,抗原,B 细胞,抗体,Internal use only.,64