课件：叶正良-依托科技创新打造医药健康产业旗舰企业.ppt

依托科技创新 打造医药健康产业旗舰企业 天士力的创新实践,天士力控股集团 叶正良 2013.11.30,主要内容：,一、研发创新驱动 二、创新产业链管理 三、创新带动中药国际化 四、创新大健康 铸造天士力未来,从一个创新的科技成果的启动开始，展开了创新与变革的过程,传统中药 数字化 标准化 科学化,技术 标准 方法 模式 人才,大产品（单品销售30亿元/年） 产品集群（已上市研发产品 40余种） 产业集群（中药、化药、生物药等） 产业链（种植、制造、营销、服务） 规模化（2013年底预计总资产260亿元，销售总额258亿元）,一新三高： 新思维 高起点 高科技 高速度,建立系列标准 明确药效物质 明确作用机理 数字化质量控制,高质 高端 高新化,一个科技成果的启动,中药现代化 现代中药,实现一味中药的产业经济,实现中药国际化,双轮驱动,产业 + 资本,推动医药产品、中医药文化走向世界,复方丹参滴丸,一个科技创新成果 做专做精 打造一个产业基础,1.天士力的发展轨迹,2.研发创新战略方针,坚持“国际化”,坚持“开放创新”,平台“无障碍”,团队“无建制”,研究“无围墙”,视野“国际化”,产品“国际化”,标准“国际化”,人才“国际化”,科技创新对药品质量的支撑作用体现在药物研发技术创新和生产质控技术创新两大方面，前者将药品质量和安全固化为药品的内在属性，后者可以全面、有效地监控风险。,创新中药研发模式，构筑组分中药创制平台,3.药物研发创新,5,2011 Annual Academic Conference of Tasly Research Institute,关键技术平台的搭建和完善， 健全了创新药物研发技术链,计算机虚拟筛选技术,体外高通量、高内涵筛选,体内筛选技术,ADMET,资源库构建,药物筛选,药物设计,ADMET,剂型研究,临床研究,配伍设计技术,组方优化技术,计算机辅助中药设计,药代动力学研究技术,药物毒理学评价技术,蛋白组学、代谢组学技术,剂型材料研究技术,常规剂型技术研究,缓控等新特制剂技术究,提取、分离技术,检测分析技术,数据库技术,I、II、III、IV期临床研究,临床循证医学研究,药物全程 质量控制,智能信息 化管理,3.1创新药物研发技术链,水提、醇提、渗漉,系列索氏提取,微波辅助提取,超临界萃取,浓缩干燥设备,旋转蒸发仪,闪式蒸发仪,冷冻干燥机,分离纯化设备,膜分离（微滤、超滤、纳滤）,树脂分离 （系列层析设备）,硅胶分离（高压、中压、快速）,3.2中药提取分离分析平台,具备微克级至10克级组分及标准品制备能力,具备中药材及中药复方的定性定量分析能力,化学分析仪器,HPLC，UPLC，NIR，ELSD,LC/MS ，LC/MSn ，GC/MS,NMR,提取设备,3.3中药活性筛选平台,建立了心脑血管系统、内分泌代谢系统、消化系统及抗肿瘤药物筛选模型共85个，具备在分子水平、细胞水平和整体动物上开展中药组分活性筛选能力，已从1万多组分中筛选出活性组分及组合物500多个。,多功能酶标仪,流式细胞仪,跨膜细胞电阻仪,全自动生化仪,离体心脏灌流设备,无创尾动脉测压仪,血沉分析仪,3.4药效筛选平台,UPLC-Q-TOF 主要用于生物蛋白、多肽药物的鉴定分析。,超临界流体色谱 用于中药、化药 等极性成分及手 性药物的分离。,UHPLC-IT-TOF 用于中药、化药、 保健品的成分鉴定 、药物代谢与药物 动力学研究,高压制备液相色谱 用于中药、化药、 保健品，以及药物 代谢物的富集。,高端仪器分析平台,3.5药物分析技术平台,3.6 药物代谢研究平台,配合创新中药的研究，初步开展了中药多成分在体内的代谢研究（包括吸收、分布、代谢和排泄特征）及中药成分相互作用研究。,“筑巢引凤” ，为创新提供服务，给创新一个平台，成为天士力未来产品、服务和子公司的“前孵化器”,3.7创新中心搭建对外合作平台,主要内容：,一、研发创新驱动 二、创新产业链管理 三、创新带动中药国际化 四、创新大健康 铸造天士力未来,为保证药品质量，天士力产业布局延伸至产业制造链的源头。从药材种植、加工、提取、制剂、物流和销售整个过程，创造集群优势，专业化运作，一体化管理，保证产品质量。,产业链延伸前后对比,创新产业链管理模式,1.产业链源头药材管理“天丹一号”培育和扩繁,普通丹参与天丹一号外观比较（右为天丹一号丹参）,山阳县色河镇赵塬基地,通过单株选择育种自行培育的丹参优良新品种“天丹一号”于2011年8月通过陕西省农业厅的新品种鉴定，是陕西省自上世纪六十年代以来通过鉴定的第一个中药材新品种。该品种具有产量高、质量稳定、抗病性强等优点，目前已在部分基地推广使用，以后将逐步扩繁并扩大种植规模。,2009年1月20日搭载神七的太空丹参种子落户天士力商洛基地，目前实验取得初步成效。2012年，我们对表现变异的植株进行重点研究，取得了比较满意的效果。以T36株系为例，全部植株生长旺盛，叶子硕大，叶色深绿，分枝较多，花期长，枯萎晚，生长优势明显，单株产鲜丹参在500克以上,太空丹参T36与商洛丹参形态对照,2. 太空丹参研究,太空丹参T36与商洛丹参根部形态对照,3.实行“六统一”管理，提高基地规范化程度 种子、种苗统一。由公司统一建立优良品种的种子田，并统一采种、统一育苗，统一向各基地提供种苗； 肥料统一。公司基地使用的所有肥料，包括底肥、追肥、叶面肥等，按照丹参肥料使用控制标准规定的品种、数量，由公司统一提供； 农药统一。各基地必须使用公司统一提供的符合丹参病虫害防治农药安全使用标准要求的农药； 技术统一。由公司基地部负责技术指导和培训，各基地按公司SOP要求规范种植，并由质量部按照基地验收管理规程进行检查验收； 栽种时间统一。商洛秋冬季墒情较好，而春旱比较普遍，因此，要求基地必须实行冬栽，以利于丹参生长； 产品标准统一。由于商洛丹参是市场畅销品种，因此种植户去部分芦头和茎杆，泥土不去干净等现象已成为商洛丹参的普遍情况，给加工带来困难。为扭转这种被动局面，从2013年起，公司将对基地丹参收购直接通过联合风选机去除泥土后，进行定量包装。,2008年开始建立丹参的溯源系统 2009年将供应FDA所用丹参基地录入产业链“丹参溯源管理系统软件” 2010年进一步扩大了溯源范围，将FDA及丹酚酸粉针剂原料基地的种植、收购、仓储、加工、检验和销售环节实施溯源管理； 2012年将B类丹参基地建立了丹参溯源系统，它通过对输入的成品批号的查询，可以追溯到成品配比，查询到配比对应的原料批号，然后追溯到这些原料对应的乡镇代码，显示这些产生该成品的全部细节信息包括基地行政区域、经、纬度、基地海拔、气候类型、土壤质地等管理情况。,4.建立溯源系统，完善过程记录,一般生产区,洁净区,总建筑面积约为11000m2，总设备数量逾600台套，监视控制点超5000个。 数字提取中心的设计以FDA的cGMP和欧盟GMP法规、ISPE 的GEP标准为基础。 二十余项国内外首创或业内首次使用的新技术、新设备、新标准应用在数字提取中心工艺、设备、标准和基础设施等方面。为模块化、产业化生产奠定坚实的基础。,GMP大楼,5.吸纳国际先进技术，建立数字提取中心,投料、备料设备,提取罐、提取液储罐,数字提取中心提取设备均采用自动控制流程与HMI相结合的方式进行操作控制，通过对1015个控制点的自动监控，实现生产过程温度、压力、糖度以及阀门仪表等数据自动采集和趋势分析。,与智能化立体高架库连接的备料区和投料区，采用自动化拣选投料系统，进行投料，节省人力的同时，提高投料效率。,6.制造技术创新,打造现代中药先进制造技术平台，研制全球最大的滴丸技术生产线，建立中药生产数控模型，实现药品生产和质控信息的数字化。,7.跟进高新技术发展方向，打造中药注射剂平台,注射用益气复脉（冻干）：2013年预计可实现销售4.5亿元； 注射用丹参多酚酸：2007年新的国家中药注射剂技术指导原则颁布后第一个获批产品，于2011年顺利取得新药证书并于2012年成功上市。,中药注射剂产品,主要内容：,一、研发创新驱动 二、创新产业链管理 三、创新带动中药国际化 四、创新大健康 铸造天士力未来,（复方丹参滴丸申报美国FDA项目T89进程）,品制备，已与80多家国际临床研究中心开展合作，加快推进国际化期临床研究。,确立并完善临床方案,三步走战略： 走出去 走进去 走上去 创造一个神话,铸造一个里程碑： 创新了一种研究方法 突破了一些研究瓶颈 搭建了一个研究平台 建立了一条对话通道 锻炼了一支人才队伍,完成美国期临床研究,创新带动中药国际化,SPA（Special Protocol Assessment, 特殊方案评价）: 是FDA与企业就重大或创新性研究设立的一个特别法规程序。FDA与企业达成SPA共识后，即成为双方共同遵守的约定，在新药评审(NDA)时，将不再对达成共识的研究方案提出疑义； 鉴于T89 II期临床展示的优良临床疗效结果，和所预示的未来临床治疗上的重要价值，及首个复方中药处方药的组方和药理药效的复杂性，同时根据我公司在前期研究中所展现的严谨、准确的工作作风和企业信誉，在II期临床结题会上双方达成一致，授予了T89 - SPA特许。,含保密信息，请勿外传,1.同FDA就T89重大研究达成SPA共识,综合运用了大量现代临床医学知识、转化医学方法、计量临床药理学技术、非线性、混合多因素模型量法等交叉学科的研究技术，模拟、分析、考察剂量、剂量间隔、给药时间、峰谷效应和病人群属分布参数的影响。 证实了中药标准的高度：中药能够挑战心血管临床试验的“金标准”（平板试验），能够挑战极限； 严格的入组/排除标准背景用药：允许一种 受体阻滞剂或者钙离子通道抑制剂，不能服用长效硝酸甘油和/或雷诺嗪，短效硝酸甘油允许用于缓解症状； 试验开始前 7天和第0天两次基线运动耐量试验（ETT），两次ETT在3-7分钟内并且差异小于15%； 除两次基线ETT，II期临床分别在第4周末和8周末各进行两次峰/谷浓度ETT。III期临床在2、4、6周末各进行一次谷浓度ETT。,含保密信息，请勿外传,2.临床方案设计的创新,3.制药装备创新,高速滴制系统结合了空气深冷技术，超高速非接触电磁悬浮震动技术（核反应技术），高粘度液体无波动连续输送技术，高精度薄壁大直径制管技术，超长行程CIP软管输送技术，高粘度超低温（-120）丸剂快速干燥，快速包衣技术。 High-Speed Dripping System combines Air Cryogenic Technology, super High-Speed Non-Contact Electromagnetic suspension vibration (Nuclear Reaction Technology), High Viscosity Liquid Non-Fluctuation Continuous Delivery Technology, High-Precision Thin-Wall(Large-diameter pipe preparation Technology, Super Long-distance CIP Hose Delivery System, High Viscosity Cryogenic(-120),Instant Dry for pills and Instant Coating for pills etc.,创新高速滴丸技术-原始创新,滴制速度： 6kg/h提高到20kg/h，成品率95%以上 Dripping Speed increase from 6kg/h to 20kg/h, and Finnished product yield percent is more than 95%.,18m冷阱/cold well： 圆度误差1.5mm circular degree deviation1.5mm 垂直度偏差为5mm（0.016） Vertical degree deviation is 5mm (0.016) 整体式冷阱，无法兰连接，更好的保证了内壁光滑和气密性 Integrated cold well，with no flange connection, so as to better ensure the smoothness of inner wall and sealness.,高速滴丸技术-原始创新,全线PAT自控系统-整合创新,与国内外多家设备厂家共同设计新型植物药提取、生产设备，采用数字化自控提取系统、浓缩系统、自动醇沉系统、CIP清洁系统，实现中药提取全程自动化，实现多质量指标在线监测，国内首个将PAT技术应用于全线中药提取领域中。,在线检测PH值、糖度、温度,在线检测相对密度、糖度、温度、流量,提取 Extraction,浓缩 Evaporation,控制降温曲线、浊度检测技术组合纯化分离,醇沉 Ethanol Precipitation,中药提取过程的控制,基础研究： Basic Research: 多变量建模解析-醇 在线近红外技术NIR 参数控制、反馈调节 Parameter Control and Feedback Regulate 在线近红外技术NIR的研究,复方丹参提取物指纹图谱 Finger Print for F-Danshen Extract,收膏 Heavy Syrup Collection,每批监测全部5个工序、有效成分检测11项、工艺控制点136项 NIR建模：在线近红外技术NIR的研究 多变量建模解析醇沉过程,丹参素NIR预测值与HPLC值之间的相关系数图,汇聚全球先进制药装备-合作创新,例1.数字化自控提取系统,采用德国先进的数字化自控提取设备，可实现中药提取全程自动化；并且实现在线检测PH值、糖度、温度，对提取过程的温度、时间进行有效控制。,提取罐,提取自控系统,在线检测,例2.数字化浓缩系统,采用德国先进的数字化浓缩设备，浓缩全程屏幕数字化控制，采用升降膜板片蒸发器提高蒸发效率且实现药液循环浓缩与自动分离，并且实现在线检测相对密度或糖度、温度、流量。,例3.自动醇沉系统,-采用低温冷冻沉降、控制降温曲线，有效控制杂质沉降、纯化 -自动添加乙醇及速度，控制包裹，减少有效成分损失 -对醇沉温度自动控制 -浊度检测技术组合实现了精确的纯化分离。,例4.CIP清洁系统,所有提取设备均实现CIP清洗，确保清洗效果，提高产品的安全性；节约操作时间，提高效率；节约劳动力和能源，保障操作安全。,CIP供水站,CIP控制系统,设备CIP清洗系统,主要内容：,一、研发创新驱动 二、创新产业链管理 三、创新带动中药国际化 四、创新大健康 铸造天士力未来,做健康产品的创造者，健康方案的设计者，健康文化的践行者。,一杯茶,一盒药,一瓶水,一瓶酒,一套健康 管理方案,紧紧抓住关系到健康生活要素的重要环节，全力打造“五个一”工程：,创新大健康产业，铸造天士力未来,1.做好“一盒药”,生物制药高科技国际化,现代中药做专做精、做强做大,化 学 药特色优质,2.做好“一瓶水”,选用优质水源吉林长白山优质矿泉水资源。 占领功能水科技制高点研发小分子团矿泉水水 （给细胞喝的水，增强细胞活力）。,将生物技术引入传统普洱茶的技术开发，创新研制“帝泊洱即溶普洱茶珍”，打造“科技普洱”； 实现四个创新：创新茶文化理念、创新茶产业技术、创新茶产品标准、创新茶健康功效；在科学普洱时代，争当普洱茶产业的先行者。,3、做好“一杯茶”帝泊洱茶珍系列产品,继承传统，创新现代。打造生态和谐、文化充盈、科技高端的中国现代生态工业示范基地,43,4.做好“一瓶酒”