课件：ASCO肺癌研究热点.ppt

2011年ASCO会议肺癌研究进展与热点,徐州医学院附属医院放疗科 Email: 2011-08-27,第47届ASCO 年会于2011年6月3-7日在美国芝加哥（Chicago）, 伊利诺伊州 Illinois举行，,ASCO, 1964年成立，全球27000名肿瘤科医师加入，分属肿瘤专科和亚 专科（肿瘤内科、放疗科、肿瘤外科、肿瘤儿科、肿瘤妇科、肿瘤泌尿 科和血液科）， 国际会员25%，100多个国家。,1983年，成立出版办公室，1989年，成立政府关系办公室。 1995年1月首位执行副主席John R. Durant医学博士。 1996年，ASCO在弗吉尼亚州的Alexandria建立了总部。 160多名全职员工管理肿瘤事务。,ASCO董事会19名成员，有22个委员会。 临床肿瘤学杂志：Journal of Clinical Oncology（JCO） 肿瘤实践杂志Journal of Oncology Practice（JOP）,论文汇编中肺癌全文6篇， 摘要202篇，其中晚期转移性肺癌111篇，#7500-7611； 局部进展期肺癌91篇，#7000-7091.,Molecular and Pathologic Controversies for Potentially Curative Lung Cancers.可能治愈肺癌在分子和病理学方面的分歧 The Histologic Reclassication of Adenocarcinoma of the Lung: Implications for Diagnosis and Therapy. 肺腺癌的组织学再分级对 诊断和治疗的作用,The Importance of Histology and Molecular Testing (EGFR and EML4-ALK) in the Initial Evaluation of Advanced Non-small Cell Lung Cancer . 局晚期非小细胞肺癌的初始评估中EGFR 和 EML4-ALK 组织学和分子检测的重要性（适用于什么人群、怎么检测、要不要检测）,Recent Advances in Non-small Cell Lung Cancer: Best of 2010 Basic and Clinical Research in Lung Cancer . 2010年关于非小细胞肺癌最 新的基础和临床研究（辅助治疗、靶向治疗）,The Therapy of High-risk Patients with Lung Cancer 高风险肺癌患者的治疗 Therapy for Elderly Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer .年老人的治疗（方案的选择和剂量减量） Implications of Comorbidities and Performance Status in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer.并发症和身体状态对局 晚期肺癌患者治疗的的影响（不同PS评分方案的选择）,What Is Going on with Mesothelioma?恶性胸膜间皮瘤如何处理？ Current Chemotherapy and Emerging Systemic Strategies for Treatment of Unresectable Malignant Pleural Mesothelioma 当前对于不能切除的恶性胸膜间皮瘤的化疗和最新的系统性治疗策略,本届ASCO年会的主题,“患者（patients），通路（pathways），进展（progress）”,分子标志物的转化性研究和临床研究取得了重大进展。 EGFR、间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变基因靶向抑制剂， 临床研究进一步证实； 突变基因耐药机制抑制耐药的靶向药物（METMAb、 Crizotinib) 研究取得初步进展。 分子变异鉴定和药物研发速度加快，将改变肺癌的临床诊治模式。,2011年ASCO成果,基于分子靶点的肺癌分子分型 由单基因检测向多基因或全基因组分析转变,2011年ASCO热点（1）,Califano等分析发现，多型性胶质母细胞瘤细胞经同时活化C/EBP 和STAT3来促进细胞移动、侵袭和转移。 针对肺癌的研究提示，多个分子变异的信号最终都会整合到 PI3K/AKT/mTOR或RAS/MAPK中，从而使这两条通路活化。,多分子变异分析的探索： “个体化治疗药物选择的系统生物学方法”专场,多基因突变同步分析的可行性 “肺癌全基因组测序：一名临床医师应该了解的内容”的专题讨论,美国学者Mardis指出，除EGFR、KRAS、ALK等基因突变外，新一代 全基因组测序技术可发现更多基因突变，有助于制定分子分型的肺癌临 床治疗方案。,美国NCI 肺癌突变联盟（LCMC ）的Kris教授获得 ASCO今年首次 颁发的“人道主义奖”，,Status of Actionable Driver Mutations in Lung Adenocarcinoma Tumor Specimens（1000例）,Kris MG, et al. ASCO 2011. Abstract #7506.,Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC) mutation testing（NCI),single driver mutations ： 54% most common： KRAS EGFR EML4-ALK,实验提示 并非所有基因突变都起作用； 某药物对一种疾病的基因突变有效， 不代表对其他疾病同样有效,另一项基于分子检测的个体化靶向治疗探索,美国Tsimberidou：一项多基因突变检测的期研究结果,美国弗吉尼亚大学癌症中心Fracasso指出不足之处： 1、原发与复发病灶中分子变异的不确定性； 2、既往治疗程度对分子变异状态的影响； 3、只分析了单靶点变异的疗效，导致混杂效应或设计上的不足。,该研究提示：是时候改变传统诊疗模式了，但这需要肿瘤学家切实思 考针对分子靶点个体化治疗策略的优越性并加以验证。,EGFR突变患者一线治疗地位获确认 中国研究很“给力”,2011年ASCO热点（2）,2009年ASCO三项大规模随机对照临床研究：,IPASS:首次证实亚裔非吸烟或曾轻度吸烟的肺腺癌患者, 吉非替尼一线治疗优于卡铂联合紫杉醇两药化疗方案，特别是EGFR突变的患者，其PFS显著延长（9.5个月vs. 6.3个月，HR=0.48，P0.0001）。,2010年，在柳叶刀和新英格兰医学杂志先后发表的WJTOG3405和NEJSG002研究，再次证实了EGFR突变的NSCLC患者，一线吉非替尼较标准含铂两药方案显著延长PFS分别为(9.2月vs. 6.3月, HR=0.489，P0.0001）和（10.8月vs. 5.4月，HR=0.30，P0.001）。,吉非替尼一线治疗优于常规标准含铂两药化疗方案,PFS研究结果,A. Inoue et al:No:7519,NEJ002研究最终总生存结果,OS研究结果,A. Inoue et al:No:7519,生物标志物分析结果： 1、EGFR类型（19外显子缺失 HR=0.13；21外显子突变 HR=0.26）， 厄洛替尼治疗均可获益； 2、19外显子缺失的PFS更长（15.3月vs.12.5月，HR=0.58，P=0.0567）， 但无显著差异。 3、对c-MET、K-ras、PTEN等标志物检测，未发现可进一步优化治疗策略。,首个证实EGFR突变NSCLC患者，厄洛替尼一线治疗显著优于G/C方案,2010年ESMO上，中国胸部肿瘤研究协作组（C-TONG）的OPTIMAL研究，晚期NSCLC 的期前瞻性随机临床研究。,入组：165例，初治，EGFR突变，厄洛替尼 vs. 吉西他滨+卡铂 结果：PFS13.1月 vs. 4.6月（HR=0.16，P0.0001）。,C. Zhou et al:No:7520,1、一线使用厄洛替尼较G/C能够 显著延长PFS (E vs G/C; 月): 初次分析结果: 13.1 vs 4.6 ；更新 (延长6 月随访后): 13.7 vs 4.6 2、接受厄洛替尼组患者生活质量较G/C组显著改善,OPTIMAL研究更新结果 研究更新,C. Zhou et al:No:7520,亚组分析结果,C. Zhou et al:No:7520,研究结论 OPTIMAL更新数据证明，厄洛替尼一线治疗晚期EGFR突变的 NSCLC患者PFS优于标准一线化疗 疗效与年龄，性别，PS评分，疾病分期，肿瘤的组织学类型和 吸烟状况等无明显的相关性 厄洛替尼组的QOL显著好于接受G/C治疗的患 者 厄洛替尼是EGFR突变的NSCLC患者一线治疗的重要方法,C. Zhou et al:No:7520,今年4月ASCO签署暂时性临床意见（PCO）,EURTAC: Erlotinib vs Chemo in EGFR Mutation-Positive, Stage IIIB/IV NSCLC,Rosell R, et al. ASCO 2011. Abstract 7503.,EURTAC 期研究中期分析 （西班牙） EGFR突变人群,厄洛替尼 vs 化疗,R.Rosell et al: No:7503,PFS in ITT population (updated analysis 26 Jan 2011),OS in ITT population (interim analysis 2 Aug 2010),厄洛替尼可显著延长EGFR突变人群 的PFS，但对OS无影响,EURTAC: OS and PFS Across Patient Subgroups,No PFS benefit of erlotinib vs chemotherapy among former smokers,Rosell R, et al. ASCO 2011. #7503.,研究结论 EURTAC 是第一个比较EGFR-TKI与化疗一线治疗EGFR 突变的高加索人群的前瞻性研究 研究结果；厄洛替尼 vs 标准化疗, 显著延长PFS,进展或 死亡风险降低了63% (HR=0.37) OS数据目前还不成熟，两组后续交叉治疗比例较高 没有发现新的安全性事件, 耐受性与既往研究一致 EGFR突变阳性患者, 厄洛替尼治疗较一线化疗显著获益 R.Rosell et al: No:7503,肺癌其他方面转化性研究进展： 肿瘤干细胞,2011年ASCO热点（3）,2009年诺贝尔生理学奖得主Blackburn和Miller分别介绍了肿瘤细胞端粒 及断裂酶抑制剂在基础、临床研究现状。目前端粒酶除了与肿瘤细胞端 粒长度的维持有关外，还可能通过Wnt等信号通路参与肿瘤的其他信号 传导途径。对其深入研究，有助于发现端粒干预治疗策略，指导临床试 验取得成功。,本届ASCO年会上，癌症干细胞（CSC）在肿瘤演进、耐药过程的作用， 寻找杀灭CSC的靶向药物等是肺癌等实体瘤研究的重要方向。,上皮间质转化（EMT）参与胚胎发育的生物学过程，研究认为与肿瘤细 胞去分化获得干细胞样特征相关，参与肿瘤细胞的侵袭、转移，并与化 疗或酪氨酸激酶抑制剂产生耐药性有关。因而，对EMT的分子机制、药 物作用下EMT变化检测等研究有潜在的临床应用价值与前景。,今年ASCO年会上，Weinberg就EMT过程、肿瘤干细胞及潜在治疗对策进 行了精彩演讲。他发现了EMT肿瘤干筛选靶向药物结果？,ASCO重视基础及转化性研究“肿瘤学科学奖”,ASCO自2005年开始设立“肿瘤学科学奖”，今年被授予美国麻省理工大学 白头研究所的Robert Weinberg）教授。,Weinberg贡献： 1980年发现了首个人癌基因Ras；1986年又分离鉴定首个人抑癌基因Rab； 他与Hanahan合著的综述文章癌症的功能特征（Hallmarks of Cancer） 已成为世界肿瘤研究者的必读文章。,ASCO主席Sledge及NCI主任Varmus都指出：“基于遗传变异的肿瘤治疗 时代已经到来。”,2011年ASCO热点（4）,ALK分子突变型肺癌治疗： 疗效显著，仍需进一步探索,今年ASCO年会上，Cambridge对肺癌中ALK小分子抑制剂crizotinib 的期临床试验（NCT00585195或A808-1001）结果进行了更新。,目前入组的NSCLC患者119例，mPFS10月，mORR 61%， 1年mOS 81%。该研究的数据仍在不断更新中。,综合去年、前年研究结果，ALK抑制剂对ALK融合型肺癌疗效良好，耐 受性较佳，主要不良反应为视觉障碍等。疾病进展（PD）主要为脑转 移和肺部原发灶进展。目前，后续期临床研究（二线、三线、一线） 也正在进行中。,新靶点药 EML4-ALK: Crizotinib,Crizotinib:ALK阳性NSCLC期 患者肿瘤大小改变,主要有效性数据,Crizotinib治疗的ALK+组OS(N=82),临床症状改善情况(乏力、疼痛、呼吸困难、咳嗽),研 究 结 论 1、Crizotinib可能延长ALK+NSCLC患者OS 2、ALK重排不是晚期NSCLC的有利预后因素 ,2011年ASCO热点（5）,EGFR TKI耐药机制及MET抗体靶向治疗晚期肺癌 明确靶点，至关重要,目前EGFR TKI 在EGFR突变患者中作为一线治疗方案的地位已基本确定,EGFR TKI获得性耐药机制及耐药后治疗策略成为关注热点 50%获得性耐药？机制？ 可能机制：二次突变 EGFR基因20号外显子第790号位点的蛋氨酸被苏氨酸取代 （T790M突变），阻碍了EGFR与厄洛替尼或吉非替尼的结合， 或增加EGFR与其配体ATP的亲和力。,无标准治疗方案 EGFR TKI/化疗、三代EGFR TKI、 二代EGFR TKI/西妥昔单抗、 二代EGFR TKI/c-Met抑制剂、二代EGFR TKI/HDAC抑制剂 二代EGFR TKI/IFGF1RC抑制剂,临床试验药物：EKB-569、HKI-272、Canertinib、 BIBW2992和PF-299804等。,c-Met是导致肿瘤形成及转移通路交叉点，抑制c-Met可同时干扰 许多通路，寻找高效c-Met抑制剂是目前研究热点之一。,目前，已发现许多能够阻断c-Met信号传导途径的化合物 单克隆抗体（如OA-505） 小分子c-Met激酶抑制剂（如PF-2341066、ARQ-197、XL-184等）,2010年Spigel 在ESMO年会上首次公布了MetMab/厄洛替尼 治疗晚期NSCLC的期临床研究。 2011年对数据进行了更新。,美国学者Spigel：针对肺癌MET分子靶点的期临床研究 MET单抗（OAM4558g）+厄洛替尼 vs. 安慰剂+厄洛替尼 二/三线治疗B/期NSCLC,MET单抗的作用机制：通过封闭肿瘤细胞表面MET受体与其配 体HGF的结合而抑制细胞生长。,IHC检测 MET受体 50%的肿瘤细胞染色为阳性表达。,EGFR-TKI耐药:MetMAb （OAM4558g）,Phase II： 晚期NSCLC二/三线治疗，厄洛替尼MetMAb,David R.Spigel: No: 7507,入组时间：2009.32010.3 例 数：137，其中鳞癌9例,该试验设计的理论基础,David R.Spigel: No: 7507,MetMAb+厄洛替尼对ITT人群的PFS、OS均无明显的获益,David R.Spigel: No: 7507,MetMAb+厄洛替尼：显著延长了MetDx+人群的PFS及OS,David R.Spigel: No: 7507,MetMAb+厄洛替尼：对MetDx-人群，PFS及OS显著缩短,David R.Spigel: No: 7507,MetMAb+厄洛替尼是否获益与FISH状态及EGFR突变无关,David R.Spigel: No: 7507,MetDx+者病情进展快，生存期短,David R.Spigel: No: 7507,研 究 提 示 MET单抗是MET信号传导通路有效抑制，患者耐受性佳。 本研究的成功之处预设的METDx（+）患者能够显著获益， 提示MET蛋白表达亚群是该抗体的靶向人群，再次印证了在 非选择人群中，靶向药物的有效作用常被稀释，得不到阳性结果。 该研究采用IHC检测技术和评价方法均适合开展相关临床研究。 2011年，他们将在MET阳性患者群体中开展期临床试验。,2011年ASCO热点（6）,抗血管药物或可削弱EGFR-TKI 对EGFR突变者的疗效,Thomas报告的期INNOVATIONS临床试验,厄洛替尼+贝伐珠单抗（EB）vs. 顺铂+吉西他滨+贝伐珠单抗（PGB）,提示:贝伐珠单抗可能削弱了厄洛替尼对EGFR突变型肺癌的疗效。 总之，EGFR-TKI和抗血管治疗无协同作用。,该研究提示： 1、目前在NSCLC中，针对抗肿瘤新生血管的治疗值 得进一步探索； 2、一系列研究表明，许多新生血管生长因子可以自分 泌相关因子； 3、我们需要仔细选择抗肿瘤血管的靶点。,关于EGFR基因突变的中国研究 晚期NSCLC一线化疗后维持治疗的进展 INFORM研究,2011年ASCO热点（7）,一线化疗后“等待” （随机III期临床研究）： 50%患者在停止治疗后的2个月内疾病进展 到1/3的患者由于各种原因未能接受二线治疗,持续化疗的局限性 最初2、3个周期化疗效果明显，后续化疗， 不增加疗效，常增加毒副反应，影响生活质量。,晚期肺癌治疗模式,维持治疗: 继续用化疗有效，但血液毒性大。,靶向药物维持是否可行？,Efficacy and tolerability data from a randomized, placebo-controlled, parallel-group study of gefitinib as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic NSCLC (INFORM) (C-TONG 0804) L Zhang, SL Ma, XQ Song,BH Han, Y Cheng,C Huang, SJ Yang, XQ Liu, YP Liu,MZ Wang,XW Zhang on behalf of the INFORM investigators,L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511,L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511,L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511,L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511,L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511,L Zhang, et al ASCO 2011. # 7511,PARAMOUNT（西班牙） Phase Stud of Maintenance Pemetrexed (Pem) Plus Best Supportive Care (BSC) Versus Placebo Plus BSC Immediately Following Induction Treatm