课件：抗菌药物的合理应用.ppt

抗菌药物的合理应用,前言 有关概念 形势 抗菌药物滥用的原因 抗菌药物滥用的结果 细菌耐药性产生的机制及预防 抗菌药物的合理应用,前言,细菌性感染最为常见 抗菌药物历史,一、有关概念,1抗病原体药物：是指能以致或杀灭细菌、病毒、寄生虫、其他病原微生物或癌细胞的药物，又称化学治疗药物，用化学治疗药物进行的治疗称为化学治疗，简称化疗。 2抗菌药物：对病原菌具有抑制或杀灭作用，用于防治细菌感染性疾病的药物。 3抗菌药物分类 （1）抗菌谱分类：广谱抗菌药，窄谱抗菌药。 （2）抗菌活性分类：抑菌药，杀菌药。 （3）化学结构分类：内酰胺类，喹诺酮类、氨基 糖苷类，大环内酯类等。 （4）来源分类：抗生素，化学抗菌药。 （5）药效学作用方式分类：,浓度依赖性：喹诺酮类、氨基糖苷类. 时间依赖性：内酰胺类、万古霉素、克林霉素等*,时间依赖性抗菌素：又称非浓度依赖性抗菌素，指抗菌药物的抗菌作用主要取决于血药浓度高于MIC的时间，包括内酰胺类、万古霉素、克林霉素、大环内酯类、单胺类抗生素、碳青霉烯类抗生素等。产生抑菌效应，应达MIC时间的40%；产生杀菌效应，需达MIC时间的60-70%。 浓度依赖性抗菌素：指抗菌药物的抗菌作用主要取决于血药浓度的高低，包括喹诺酮类、氨基糖苷类，甲硝唑等。衡量浓度依赖性抗菌素的药效动力学参数有： 1）Cmax/MIC：为8-12时，抗菌作用有效率可达90%以上。常用于氨基糖苷类疗效的评价，获得满意疗效的值为10-12。 2）AUC/MIC：常用于评价喹诺酮类抗菌药物。但当Cmax过高时，喹诺酮类的毒性较大，应用受到限制。故改用AUC代替Cmax。AUC/MIC大于125时喹诺酮类可获得满意疗效。,（6）临床应用分类： 一线：疗效好,副作用少,价格便宜,为常用药物。 二线：医院少用或未用的抗菌药物。 三线：毒性大，应严加管制的抗菌药物。,二、形势抗菌药物滥用,1WHO：中国人生病50%用抗菌药物，但只有25%是需要的。 2住院病人：西方国家30%用抗菌药物，其中英国为22%，美国为20%；而中国超过50%。 3中国药学会统计抗菌药物使用率： 三级医院：70%，二级医院：80%，一级医院：90% 上海长征医院：平均为79.6，手术患者平均为91.3%，非手术 患者为62.9%。 4抗菌药物占临床用药的35-50%，单一药物使用量前10位中抗菌药物至少占5个以上。 5我国海军总医院2000年报道： （1）G-杆菌对复方新诺明和头孢唑啉耐药率超过50%。 （2）G+球菌对青霉素G、苯唑西林、罗红霉素、复方新诺明的耐药率超过50%。 （3）G+球菌对万古霉素耐药率在20%以下。 （4）G-杆菌对丁胺卡那霉素和哌拉西林耐药率在20%以下。,三、抗菌药物滥用的原因,1.疾病诊断不明而用药：如不明原因的发热。 2.不做病原学检查、不进行药敏试验而用药：无的放矢，多见于小医院，长期用药无效后才做。 抗菌药物的使用全球有2种方式：欧美注重病原学检查，亚洲国家不注重病原学检查。 3.临床医生缺乏系统的抗菌药物知识，用药不当，用药以经验为主：如用药剂量，给药途径，用药时间过长，联合用药多。,不合理的给药方法和联合用药 （1）氨基糖苷类不可直接静注。 （2）庆大霉素严禁从莫菲管给药。 （3）青霉素和氨基糖苷类同时加入输液中给入。 （4）氨苄青霉素和维生素C加入10%葡萄糖溶液中，氨苄青霉素在葡萄糖溶液中不稳定，糖浓度或温度越高，分解或脱水缩合越快；维生素C可使氨苄青霉素还原分解、降解失效。 （5）复方新诺明和维生素C合用，因维生素C酸化尿液，使磺胺药及乙酰化产物医析出，损害肾脏。 （6）喹诺酮类治疗呼吸道感染时如与氨茶碱同用，前者抑制后者在肝脏的代谢，医致茶碱中毒。,4预防感染用药过多：如外科。 5病毒性疾病用抗菌药物：如上呼吸道感染。 6患者盲从：用药总比不用好，新药总比老药好。 7社会因素：抗菌药物为处方药，但随便可以买到；厂家恶意推销，医生受经济利益的驱使；药品虚高定价，药品生产企业过剩。 8临床药师指导和参与合理用药的制度不健全。 9抗菌药物作为动物饲料，在畜牧业大量使用。 10.用药起点高，新药、高档药使用率高：如普通上呼吸道感染直接用第三代头孢菌素。 11联合用药多，不合理联合用药：有资料报道158份使用抗菌药物的住院病历，联合用药为69.62%，其中2种药物联合为51.82，3种联合为41.82%，4种联合为6.4%。 12用药时间长。 13过分依赖抗菌药物，忽视综合治疗。,四、抗菌药物滥用的结果,1细菌耐药，难治性感染增多甚至治疗失败，多重耐药菌株出现。 肺炎球菌耐青霉素G：1995为5%，2004年为35% 肺炎球菌耐大环内酯类：高达70% 金葡菌耐甲氧西林：1989为20%，2003为50% 大肠杆菌耐药为50-70%，对喹诺酮类的耐药高达60%以上。,2产生过多的不良反应及药源性疾病：如氨基糖苷类的耳毒性，四环素对骨骼的影响，氯霉素引起的再生障碍性贫血等。 3引起二重感染：见于长期使用。 4对临床细菌学检查、诊断疾病产生不利影响。 5浪费钱财，加重病人的经济负担，治疗成本增加：包括滥用本身引起的，滥用后感染不易控制的。 6浪费社会资源。 7. 新的致病微生物出现。 8有些抗菌药物(如氨基糖苷类、喹诺酮类、头孢菌素类)可不同程度诱导细菌释放内毒素，加重毒血症和组织损伤。,五、细菌耐药性产生的机制及预防,(一)耐药性的分类 固有耐药性，获得耐药性，多重耐药性，交叉耐药性 (二)固有耐药性（natural resistanc） 又名内源性耐药性（intrinsic resistance），耐药基因（RNA，DNA），耐药基因可垂直传播子代，也可在不同微生物间水平传播。 如粪链球菌对磺胺药有耐药性,是因它们不合成叶酸；大肠杆菌对青霉素有耐药性,是由于大肠杆菌体表面有一层脂蛋白,对菌体起保护作用；L型金葡菌对青霉素的耐药性, 缘于该细菌外层无细胞壁。 （三）获得性耐药性（acquired resistance） 分类： 1.耐药程度： 相对耐药性：在一定时间内MIC逐渐升高。 绝对耐药性：基因突变引起，升高浓度也无抗菌活性。,2耐药来源： 社会获得性耐药性： 产内酰胺酶的大肠杆菌属、嗜血杆菌、耐阿莫西林的卡他莫拉菌，耐药肺炎菌，多重耐药的结核杆菌、沙门氏菌属、志贺菌属、弯曲菌属、耐青霉素淋病奈瑟菌属。 医院获得性耐药性： MRSA（耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌），凝固酶阴性的葡萄球菌，对万古霉素敏感性降低的葡萄球菌，耐万古霉素的肠球菌，多重耐药菌有假单孢菌、克雷白杆菌、肠杆菌属。 3.发生耐药性可能性的药物： 高耐药可能性药物： 氨苄西林，羧苄西林，庆大霉素，四环素，环丙沙星，头孢他啶，万古霉素。临床应限制使用。 低耐药可能性药物： 哌拉西林，阿米卡星，多西环素，喹诺酮类（环丙沙星除外），三代头孢菌素，头孢吡肟，美罗培南等。,获得性耐药产生机制： 产生灭活酶：如水解酶内酰胺酶，1944年发现，已有200多种。 降低细胞膜的通透性，药物不能进入细菌内。 加强主动流出系统，排出药物。 改变靶位结构。 改变代谢途径。 耐药基因的转移质粒。 (三)多重耐药性 原因： 外排膜泵基因突变（主要），外膜渗透性改变，产生超广谱酶 (四)交叉耐药性 主要发生在结构相似的抗菌药物之间：单向，双向。 （五）假性耐药 体外药敏试验耐药，而体内敏感。,典型的耐药菌株 耐青霉素的肺炎球菌 耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 耐万古霉素的金黄色葡萄球菌 耐万古霉素的肠球菌 产超广谱内酰胺酶的细菌,(三)耐药性的预防： 细菌耐药问题的解决途径有三个： 1限制抗菌药物的滥用：细菌培养,药敏试验,耐药性监测,合理用药(包括合理的使用抗菌药物,避免频繁的更换或中断抗菌药物；皮肤、粘膜等局部应用应尽量避免, 以防引起过敏反应和导致耐药菌株的产生；感染性疾病治疗彻底以防复发)。 2制备新型抗菌药物 3制备菌苗来对付细菌感染性疾病：如美国和欧洲一些国家应用B型流感嗜血杆菌多糖一蛋白结合菌苗,使得其所引起的脑膜炎及其他一些入侵性疾病在这些国家大大减少,乃至完全消失。,六、抗菌药物的合理应用,抗菌药物合理应用定义(WHO)： 抗菌药物的成本-效益应用，以最大限度地发挥临床治疗作用，并将药物相关不良反应和耐药性的发生降低到最低限度。 中华医学会、中华医院管理学会药事管理专业委员会、中国药学会医院药学专业委员会2004年8月发布抗菌药物临床应用指导原则。 抗菌药物的使用原则必须考虑三个因素： 机体、病原体、药物(三角关系)。,WHO推荐的合理用药措施： 1建立具有一定授权的多学科合理用药协调机制。 2制定临床指南。 3制定基于治疗用药的基本药物目录。 4不同层次的药物治疗委员会。 5在大学设立药物治疗学课程。 6强制性继续医学教育。 7监都、审查与反馈机制。 8药品信息的客观公正获取。 9公众用药教育宣传。 10消除用药与经济利益的直接关系。 11适当与强制性法规。 12足够的政府预算以保证药品与医疗服务的提供。,基本原则： (1) 有无指征应用抗菌药物； (2) 选用的品种及给药方案是否正确、合理。 疾病控制中心推荐抗菌药物的应用原则： 1仅于抗菌药物治疗对患者很可能有益时使用 抗菌药物是否必要？ 2应用对最可能病原菌具有针对性的药物 抗菌药物的选择 3应用恰当的剂量、疗程 方案的选择,(一)抗菌药物治疗性应用的 基本原则,1诊断为细菌性感染者 , 方有指征应用抗菌药物：症状、体征及血、尿常规等实验室检查。 2尽早查明感染病原,根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物。 3按照药物的抗菌作用特点(药效学)及其体内过程特点(药动学)选择用药： (1)抗菌药物的药效学：包括抗菌谱、抗菌活性(MIC、MBC)、抗生素后效应、抗生素后促白细胞效应、首次暴露效应。,抗菌谱 抗菌活性（MIC、MBC） 抗生素后效应（PAE）：如青霉素。 抗生素后促白细胞效应（PALE）：指细菌与高浓度的抗生素接触后，菌体发生变形，生长受到以致，更医被白细胞识别与吞噬，产生抗生素与白细胞吞噬作用的协同杀菌作用。 首次暴露效应：首次用药后持续性的抑菌作用。,溶血性链球菌引起上呼吸道感染, 肺炎球菌引起的肺炎，草绿色链球菌引起的细菌性心内膜炎,首选青霉素。 大环内酯类可用于对青霉素过敏者,但不宜用于严重感染,红霉素对G-菌无效,但对支原体肺炎有效。 氨基糖苷类对需氧 G- 杆菌作用较好,对厌氧菌无效,对链球菌、肺炎球菌作用较差。 哌拉西林对铜绿假单胞菌有效,适用于敏感菌所致的全身感染。 对青霉素耐药时,应首选苯唑西林。 头孢曲松、头孢哌酮等第三代头孢菌素类抗菌活性强,尤其是对肾脏基本无毒,对铜绿假单胞菌有较强的抗菌作用，但对金葡菌的作用不及第一代头孢菌素类。,氯霉素是控制伤寒、副伤寒的首选药物,对流感杆菌引起的脑膜炎有效。 万古霉素是治疗抗菌药相关性伪膜性肠炎的首选药, 也是治疗耐甲氧西林金葡菌感染的首选药物。 亚胺培南或头孢曲松是治疗医院获得性肺炎的首选方案。 第四代氟喹诺酮类莫西沙星对慢性支气管炎急性发作及慢性阻塞性肺病合并肺炎的细菌感染有独特的疗效。,(2)抗菌药物的体内过程：人体药代动力学、半 衰期。 透过血脑屏障好的药物可用于中枢感染：如治疗各种脑膜炎的头孢噻肟,氯霉素、氨苄西林、磺胺等； 大环内酯类在胆汁中浓度高于血清浓度,对胆道感染有效； 胆道中氯霉素的浓度虽高但胆汁中的氯霉素因呈结合形式而失去杀菌能力,不宜用作胆道感染； 头孢菌素类、氨基糖苷类在尿中浓度甚高,对于尿路感染有效。,图3,4抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订。 制订治疗方案原则： (1)品种选择 (2)给药剂量 (3)给药途径：轻症感染可接受口服给药者应选用口服，不必采用静脉或肌内注射给药；重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药,病情好转能口服时应及早转为口服给药(抗菌药物的序贯疗法)；抗菌药物的局部应用尽量避免。 (4)给药次数 (5)疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异,一般直用至体温正常、症状消退后72-96 小时。避免频繁的更换或中断抗菌药物，感染性疾病治疗彻底以防复发。,5抗菌药物的联合使用 抗菌药物联合应用指征： (1)原菌尚未查明的严重感染,包括免疫缺陷者的严重感染； (2)单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染(如 肠穿孔后腹膜炎为需氧菌和厌氧菌感染),2 种或 2 种以 上病原菌感染； (3)单一抗菌药物不能有效控制的感染：如感染性心内膜 炎或绿脓杆菌败血症等重症感染； (4)需长程治疗,但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的 感染, 如抗结核和抗真菌治疗时的联合用药。 (5)由于药物协同抗菌作用联合用药时应将毒性大的抗菌 药物剂量减少,如两性霉素 B 与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时,前者的剂量可适当减少,从而减少其毒性反应。,根据抗菌药物的作用性质，一般分为4类： (1)繁殖期杀菌剂：如青霉素、头孢菌素等。 (2)静止期杀菌剂：如氨基糖苷类、多黏菌素类、喹诺酮类。 (3)速效抑菌剂：四环素类、氯霉素类、大环内酯类 (4)慢效抑菌剂：如磺胺类。 1+2=协同：青霉素合用氨基糖苷类 磺胺类+TMP 内酰胺类+内酰胺酶抑制剂 1+3=拮抗 3+4=相加 1+4=无关或相加,联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合：如青霉素类、头孢菌素类等其他-内酰胺类与氨基糖苷类联合, 两性霉素 B 与氟胞嘧啶联合。 联合用药通常采用 2 种药物联合 ,3 种及 3 种以上药物联合仅适用于个别情况,如结核病的治疗。 此外必须注意联合用药后药物不良反应将增多。同类药不联合应用，否则增加不良反应。,(二)抗菌药物预防性应用的 基本原则,内科及儿科预防用药 外科手术预防用药,内科及儿科预防用药 1. 用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染,可能有效；如目的在于防止任何细菌入侵,则往往无效。 2. 预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用药,常不能达到目的。 3. 患者原发疾病可以治愈或缓解者,预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者(如免疫缺陷者),预防用药应尽量不用或少用。 4. 通常不宜常规预防性应用抗菌药物的情况: 病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者。,抗菌药物预防性应用有一定效果的： 1防止风湿热复发：青霉素等。 2防止发生感染性心内膜炎：青霉素等 3预防气性坏疽：青霉素等。 4预防流脑：SD等。 5结肠手术前预防厌氧和需氧菌感染： 氨基糖苷类和甲硝唑合用。,可能有效的预防性用药： 1烧伤预防败血症：多黏菌素、庆大霉素等。 2预防真菌感染：对长期应用广谱抗菌药的虚弱病人，可考虑应用抗真菌药。 3预防结核病。 4预防新生儿感染：婴儿室出现细菌性感染流行时，可用青霉素等。 无必要的抗菌药物应用： 病毒性疾病，昏迷，休克，心力衰竭，肾病综合症，纤维囊性病，免疫缺陷，使用免疫以致剂，血液病，清洁手术等。,外科手术预防用药 目的: 预防手术后切口感染,以及清洁、污染手术后手术部位感染及术后可能发生 的全身性感染。 基本原则: 根据手术野有否污染或污染可能,决定是否预防用抗菌药物。 1. 清洁手术通常不需预防用抗菌药物： 但在下列情况时可考虑预防用药：手术范围大、时间长、污染机会增加；手术涉及重要脏器 , 一旦发生感染将造成严重后果者（如头颅手术、心脏手术、眼内手术等），异物植入手术,如人工心瓣膜植入、永久性心脏起博器放置、人工关节置换等，高龄或免疫缺陷者等高危人群。,2. 清洁、污染手术：上下呼吸道、上下消化道、泌尿生殖道手术, 或经以上器宫的手术, 如经口咽部大手术、经阴道子宫切除术、经直肠前列腺手术以及开放性骨折或创伤手术。需预防用抗菌药物 3. 污染手术：需预防用抗菌药物。 4. 外科预防用抗菌药物的选择及给药方法： 抗菌药物的选择视预防目的而定。 为预防术后切口感染,应针对金葡菌选用药物。 预防手术部位感染或全身性感染 , 则需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用。,(三)抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则,肾功能减退患者抗菌药物的应用 肝功能减退患者抗菌药物的应用 老年患者抗菌药物的应用 新生儿患者抗菌药物的应用 小儿患者抗菌药物的应用 妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用,肾功能减退患者抗菌药物的应用 基本原则: 1. 尽量避免使用肾毒性抗菌药物,确有应用指征 时,必须调整给药方案。如多粘菌素B、氨基 糖苷类、万古霉素、一二代头孢菌素类、两 性霉素B、磺胺类等。 2. 根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏试 验结果等选用无肾毒性或肾毒性低抗菌药物。 3根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在 人体内排出途径调整给药剂量及方法，可考 虑监测血药浓度。 4.要考虑透析对血药浓度的影响。,抗菌药物选用及剂量选择 根据抗菌药物体内过程特点及其肾毒性,肾功能减退时抗菌药物的选用有以下几种情况： 1. 主要由肝胆系统排泄或由肝脏代谢,或经肾脏和肝胆系统同时排出的抗菌药物用于肾功能减退者,维持原治疗量或剂量略减。 2主要经肾排泄,药物本身并无肾毒性,或仅有轻度肾毒性的抗菌药物,肾功能减退者可应用,但剂量需适当调整。. 3. 肾毒性抗菌药物避免用于肾功能减退者,如确有指征使用该类药物时,需进行血药浓度监测,据以调整给药方案,达到个体化给药；也可按照肾功能减退程度(以内生肌酣清除率为准)减量给药,疗程中需严密监测患者肾功能。,肝功能减退患者抗菌药物的应用 1. 主要由肝脏清除的药物肝功能减退时清除明显减少,但并无明显毒性反应发生,肝病时仍可正常应用,但需谨慎,必要时减量给药,治疗过程中需严密监测肝功能。红霉素等大环内酯类(不包括酶化物)、林可霉素、克林霉素属此类。 2. 药物主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢,肝功能减退时清除减少并可导致毒性反应的发生,肝功能减退患者应避免使用此类药物，氯霉素、利福平、红霉素酯化物等属此类。 3. 药物经肝、肾两途径清除肝功能减退者药物清除减少,血药浓度升高,同时有肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显,但药物本身的毒性不大。需减量应用，肾、肝两途径排出的青霉素类、头孢菌素类均属此种情况。 4. 药物主要由肾排泄肝功能减退者不需调整剂量。氨基糖苷类抗生素属此类。,老年患者抗菌药物的应用 1. 老年人肾功能呈生理性减退，主要经肾排出的抗菌药物, 应按轻度肾功能减退情况减量给药可用正常治疗量的 2/3-1/2。青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类的大多数品种即属此类情况。 2. 老年患者宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物,如青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类为常用药物,毒性大的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等药物应尽可能避免应用。 3严格掌握适应症，严格控制预防性用药。 4少而精的原则。 5注意和其他药物配伍原则：老年人病多，注意抗菌药物和非抗菌药物配伍问题。 6保护肝、肾原则。,新生儿患者抗菌药物的应用 应用原则： (1)防治均应有明确指征。 (2)能用一种尽量用一种，对病原菌未明确的严重感染和一种抗菌药物难以控制的严重感染或混合感染，可适当联合应用二种。 (3)尽可能在病原体培养及药敏试验基础上选用高效、低毒、价廉、使用方便的药物。 (4)新生儿期肝、肾均未发育成熟，应避免应用毒性大的抗菌药物,如氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等,以及主要经肝代谢的氯霉素。,(5)新生儿期避免应用或禁用可能发生严重不良反应的抗菌药物。可影响新生儿生长发育的四环素类、喹诺酮类禁用,可导致脑性核黄疸及溶血性贫血的磺胺类药和呋喃类药避免应用。 (6)新生儿期由于肾功能尚不完善主要经肾排出的青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类药物需减量应用,以防止药物在体内蓄积导致严重中枢神经系统毒性反应的发生 。 (7)新生儿的体重和组织器官日益成熟, 抗菌药物在新生儿的药代动力学亦随日龄增长而变化因此使用抗菌药物时，应按日龄调整给药方案。,小儿抗菌药物的应用 原则: (1)了解小儿生长发育的特点； (2)提倡序贯疗法； (3)合理联合用药。 1.氨基糖苷类抗生素：耳、肾毒性,小儿患者应尽量避免应用，有人建议6岁以下禁用。 2.万古霉素和去甲万古霉素：有一定肾、耳毒性, 小儿患者仅在有明确指征时方可选用， 并应进行血药浓度监测,个体化给药。 3.四环素类抗生素：可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良。不可用于8岁以下小儿。 4. 喹诺酮类抗菌药：由于对骨骼发育可能产生的不良影响,该类药物避免用于18 岁以下未成年人。,妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用 1妊娠期患者抗菌药物的应用 妊娠期抗菌药物的应用需考虑药物对母体和胎儿两方面的影响。 妊娠期母体变化对药代学的影响：消化系统功能减弱，循环血容量增加，肝负担加重，肾负担加重，大多数药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。 妊娠期胎儿体内药代学的特点：肝、肾功能低。 胎儿发育3-8周对药物最敏感，易致畸。8周后仅生殖系统和CNS发育不全。,对胎儿有致畸或明显毒性作用者如四环素类、氯霉素、磺胺类、利福平(胎儿体内易蓄积，有致畸)、抗真菌药(如酮康唑有致畸)禁用。 对母体和胎儿均有毒性作用者如氨基糖苷类(耳、肾毒性)、喹诺酮类(影响软骨发育)、万古霉素、去甲万古霉素(耳、肾毒性)、甲硝唑(致畸)、异