课件：糖尿病病理节点与药物作用.ppt

糖尿病病理节点 与药物治疗,本文档由医学百事通高端医生网提供 在线咨询医生网址：,糖尿病定义,糖尿病（diabetes mellitus）是由于胰岛素缺乏或（和）胰岛素的生物效应降低而引起的代谢障碍，为以持续的血糖升高和出现糖尿为主征的常见病。,讨论的内容,一、胰岛素的分泌 二、胰岛素的作用原理 三、糖尿病的病因 四、糖尿病病理过程 五、糖尿病治疗药物的作用靶点,一、胰岛素的分泌,胰岛素的三维结构,二、胰岛素的作用原理,1. 胰岛素与受体结合 2. 将糖通道安装到细胞膜上 3. 葡萄糖进入细胞氧化放能,胰岛素的作用机制,胰岛素信号中最重要的是 (PI3-K)介导转导途径，其p85亚基与IRS-1上特异的酪氨酸残基结合, 接近InsR并被锚定在细胞膜. 活化的PI3-K一方面催化第二信使PI-3, 4, 5磷酸盐(PIP3)的形成, 另一方面, 与磷酸肌醇依赖的蛋白激酶-1(PDK-1)和/或蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)的亚型结合, 激活PKB，浆膜上PKB和PDK-1的同域化, 使得PDK-1可以促进PKBSer308发生磷酸化, 加速GLUT4向膜的转运, 另一方面, 通过抑制烯醇式丙酮酸羧激酶而抑制糖异生。,l,l,PDK2,PKB（Akt）,GluT4,Cytosol,GluT4,Stimulation of glycogen synthesis, protein synthesis.,葡萄糖转运体分为两大类： 一类是钠依赖性葡萄糖转运体（SGLT），SGLT转运葡萄糖需要消耗能量，要逆浓度梯度进行, 为主动转运 另一类是易化扩散葡萄糖转运体（），转运葡萄糖不需要消耗能量,顺浓度梯度进行，为被动转运,Turk等 人于1 9 9 6 建 立 了 SGLT1二 级结 构的新模 型。,SGLT1转运葡萄糖的过程图,胰岛素的作用,（1）调节糖代谢,机制：促进全身组织，尤其肝细胞、肌细胞及脂肪,对Glu的摄取,促进肝糖原和肌糖原的合成,对Glu的利用,降低血糖,促进Glu 脂肪酸 贮存,抑制蛋白和脂肪转化为Glu,（3）蛋白代谢,促进合成,抑制分解,促进合成、贮存,（2）脂肪代谢,抑制分解,脂肪酸,-磷酸甘油,脂肪C,甘油三酯,缺乏或无作用,血脂 动脉硬化,三、糖尿病的病因,一方面 胰岛B细胞不能产生胰岛素 被破坏，遇到抗体，到寿命了 另一方面 胰岛B细胞产生的胰岛素不起作用 遇到抵抗，受体敏感度下降， 信号通路中断,1、遗传变异,代谢反应靠一系列酶催化， 酶的活性和寿命受基因控制， 基因每复制一次就短一截， 短到一定程度就停止复制了。 酶是有使用年限的， 如果某种酶使用年限较短， 到一定年龄，此酶就不起作用了。,1.遗传因素,英国Pyke对200对单卵双胞胎进行长达20余年的随访观察。,200例双胞中有I型糖尿病的147对， II型糖尿病的53对, 双胞先后均发生糖尿病的情况中 I型糖尿病为 54.4%， II型糖尿病为 90.6%。 II型糖尿病的遗传更为显著。,2.胰岛被破坏,破坏胰岛的因素可能有病毒，化学毒剂几个方面：,病毒感染,1864年，挪威医生发现一例腮腺炎病人，不久发生糖尿病。之后有关病毒感染引起糖尿病的报告络绎不绝。与糖尿病有关的病毒有腮腺炎病毒、风疹病毒、柯萨奇病毒、巨细胞病毒及脑炎、心肌炎病毒等。,病毒感染,88年伦敦圣玛丽医院收了一中国男性青年(22岁)，腹部不适及呕吐36小时，血糖92mmol/L，血浆胰岛素2U/L ，血pH7.1。诊断为I型糖尿病，酮症酸中毒，入院后1小时抢救无效死亡。死后34小时解剖发现胰岛B细胞全部坏死，而胰岛A、D细胞均正常，胰岛中大量淋巴细胞、嗜酸细胞、巨噬细胞及多形核白细胞浸润。死前未能作病毒血清学检查，根据其组织学病变显示，认为是病毒引起的急速的、全面的胰岛B细胞坏死。,化学毒物,作为直接损害B细胞的物质有四氧嘧啶和链脲菌素，在美国和韩国作为灭鼠药使用的吡甲硝苯脲等。这些化学毒物所致的糖尿病较似于IDDM。,食物中某些添加成分,在冰岛男孩IDDM发病多为10月所生者，所以一般怀疑在母亲怀孕前后正是圣诞节，可能与大量食用含有亚硝基化合物的保存肉类有关。动物实验已证实，使动物仔食用熏制肉可致糖尿病。,药物的影响,影响糖代谢的药物如利尿剂、糖皮质激素、类固醇类口服避孕药等均可增加胰岛素需要量，加重胰岛B细胞负荷，也是糖尿病的环境因素之一。,3 机体因素：肥胖,我国30万糖尿病人普查，体重超重10%以上的人群中，男糖尿病患病率为23.20，女18.05，正常体重为4.08和3.66。肥胖者由于靶细胞的胰岛素受体数量减少，或是细胞内反应的缺陷，体内产生胰岛素抵抗而出现高血糖。肥胖者持续时间越长，则越易发生高血糖。,4 精神应激刺激,精神- 神经- 内分泌- 免疫轴,5 产生抗B细胞抗体,6 胰岛素抵抗,胰岛素遇到抵抗， 受体敏感度下降， 信号通路中断,什么是胰岛素抵抗?,人体组织对胰岛素正常反应的失调 靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，使正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态被称为胰岛素抵抗,代谢作用,血管作用,2例糖尿病人葡萄糖加胰岛素试验 的毛细血管血糖曲线,血糖,360,300,200,10 30 50 70 90,时间（分）,葡萄糖 胰岛素,（mg/dl ）,患者一,患者二,当胰岛素受体基因突变致使蛋白水解酶剪接的位点出现错误时，可引起 、亚单位的结构改变和活性变化。,四、糖尿病病理过程,1 糖尿病的发病过程 2 糖尿病并发症的发生 3 糖尿病的危害 4 糖尿病的病理节点,正常的糖代谢途径,食物,体内糖原、氨基酸、脂肪等,+,葡萄糖,己糖激酶,6-磷酸葡萄糖,丙酮酸,CO2+H2O+能量,发生糖尿病时,血糖升高 己糖激酶工作量饱和 机体为了尽快消除高血糖状态 激活糖代谢旁路 醛糖还原酶活性升高 葡萄糖转变为山梨醇,高血糖状态下的糖代谢途径,葡萄糖持续升高,己糖激酶饱和,6-磷酸葡萄糖,丙酮酸,CO2+H2O+能量,激活醛糖还原酶,细胞内山梨醇含量增加,山梨醇升高时,细胞膜缺乏山梨醇转运系统 山梨醇在细胞内积聚 细胞渗透压升高 蛋白糖基化增加 酶、通道、载体空间构型改变 自由基产生增加 细胞功能减弱或丧失,山梨醇升高时,细胞功能低下 细胞结构改变 微血管最先接触高糖环境 微血管最先受累 微血管上皮功能低下时，基底膜增厚 向细胞组织的供血供氧障碍,微血管供血障碍时,肾脏的肾小球、肾小管细胞浊肿、坏死，结果产生肾衰，尿毒症，死亡 眼底渗出、视网膜与脉络膜间隙增大，视网膜剥离，失明，产生白内障，失明 神经髓鞘的片层剥离，神经脱髓鞘，痒感，疼痛 肢体末端坏死，肢端坏疽，截肢,胰岛素释放不足 胰岛素遇到抗体 胰岛素受体敏感度下降 胰岛素作用的信号通路中断 糖通道不能定位于细胞膜,糖尿病的病理节点,醛糖还原酶活性升高 蛋白糖基化增加 酶空间构型改变 自由基产生增加,糖尿病的病理节点,五、糖尿病治疗药物的作用靶点,（1）补充胰岛素-胰岛素制剂 （2）促胰岛素分泌-磺酰脲类 （3）抑制糖的吸收-糖苷酶抑制剂 （4）胰岛素增敏剂-双胍类，噻唑烷二酮类 （5）胰岛素降解抑制剂-氯喹 （6）二肽基肽酶-4抑制剂-西他列汀 （7）胰高血糖素样肽-1受体激动剂-依克那肽 糖尿病并发症治疗药,（1）胰岛素制剂,1 注射剂 2 透皮制剂 3 鼻黏膜给药制剂 4 干粉吸入 5 口服制剂,Insulin Preparations,Short Acting Regular- Humulin R ALWAYS USED FOR SLIDING SCALE COVERAGE! Intermediate Acting NPH-Humulin N Mixtures 70/30= 70 Units NPH & 30 Units Regular Long Acting Lantus,Short-Acting Insulin,Soluble Clear Onset 30 minutes Peak 1 - 3 hours Duration up to 8 hours,Intermediate Acting Insulin,Crystals in suspension (need re-suspending) Cloudy NPH or Isophane (NPH = Neutral Protamine Hagedorn) Onset 1 1/2 hours Peak 4 - 12 hours Duration up to 24 hours,Pre-mixed Insulin,Pre-mixed combinations of short and intermediate acting insulins (biphasic) Cloudy (needs re-suspending) 5 different combinations (10, 20, 30, 40, 50) e.g. 30/70 Mixture = 30% fast acting + 70% intermediate acting Onset 30 minutes Peak 2 - 8 hours Duration up to 24 hours,双时相门冬胰岛素 诺和锐30 门冬胰岛素 诺和锐 地特胰岛素 诺和平 可溶性中性人胰岛素 诺和灵R 低精蛋白锌胰岛素混悬液 诺和灵N 双时相低精蛋白锌胰岛素 诺和灵30R 双时相低精蛋白锌胰岛素 诺和灵50R 赖脯胰岛素注射液 优泌乐,Insulin Delivery,Insulin devices (pens) Durable (replace insulin cartridge) Disposable (no need to replace cartridge) Insulin vials and syringes,Who is a good candidate for an Insulin Pump?,Insulin Pumps,Continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) Battery operated Programmable computer Basal insulin throughout day Pump insulin before meals Needles/catheters changed every 2-3 days,（2）促胰岛素分泌,磺酰脲类 茴苯酸类（苯甲酸衍生物 ）,磺酰脲类,第一代：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲 第二代：格列本脲 第三代：格列齐特 促进胰岛释放胰岛素，使血糖水平快速降低。,Meglitinides（茴苯酸类 ）,瑞格列奈，那格列奈 刺激胰腺释放胰岛素使血糖水平快速降低。此作用依赖于胰岛中有功能的细胞。通过与不同受体结合以关闭细胞膜中ATP-依赖性钾通道。使细胞去极化，打开钙通道，使钙的流入增加。诱导细胞分泌胰岛素。,Meglitinides - Prandin (repaglinide) - Starlix (nateglinide),（3）葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇 药理作用： 抑制小肠中葡萄糖苷酶 临床应用：轻、中度型糖尿病 不良反应：胃肠道反应,米格列醇,结构与葡萄糖相似，能够可逆地竞争性抑制假单糖葡糖苷酶，蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶、海藻糖酶、乳糖酶，是蔗糖酶的高效抑制剂，不抑制淀粉酶的活性。延缓葡萄糖的吸收过程，使消化道各区域对葡萄糖的吸收更平均，从而平缓餐后尖锐血糖峰值。,（4）胰岛素增敏剂,双胍类，噻唑烷二酮类 增加靶细胞对胰岛素的敏感性 不促进胰岛素的分泌,双胍类,甲福明（二甲双胍）， 苯乙福明 抑制肝脏糖异生 增加胰岛素的敏感性 减少肠道糖的吸收,噻唑烷二酮类,罗格列酮、吡格列酮 减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出。,PPARs,高选择性的激动过氧化物酶小体生长因子活化受体-PPAR- ，PPAR-的活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。,罗格列酮减少内脏脂肪,Kelley DE, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2):A35.,二甲双胍 2 g/天,罗格列酮 8 mg/天,n = 23,*与基线相比P = 0.01,罗格列酮降低2型糖尿病患者的血压,St John Sutton et al 2002 Diabetes Care 25: 2058-2064,n = 203 * 与格列本脲相比P 0.05,罗格列酮可维持 HDL-胆固醇水平长期升高,Jones NP, et al. EASD 2000; Poster 736.,基线 HDL = 46.6 mg/dl n =45, 病人用罗格列酮 8 mg/天治疗,治疗周数,平均HDL (mg/dl),0,12,28,40,52,64,76,88,100,0,42,44,46,48,50,52,54,56,58,60,（5）胰岛素降解抑制剂,氯喹、羟基氯喹 延缓胰岛素的降解, 从而加强其降糖作用.,（6）二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂,DPP-4 的作用是水解肠促胰岛素，包括胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽， 由此触发胰腺提高胰岛素分泌并使肝脏停止葡萄糖输出、最终降低血糖浓度。,两种肠促胰岛素的功能,磷酸西他列汀,是DPP-4抑制剂,提高肠促胰岛素水平，使胰岛细胞对血糖的变化敏感，胃排空减慢，减少食物摄取，抑制胰高血糖素的分泌。,（7）胰高血糖素样肽-1 受体激动剂依克那肽,依克那肽；艾塞那肽；利拉鲁肽,Pramlintide（普兰林肽 ）,与胰岛素一起释放的糊精类似物 使胃排空减慢，抑制食欲，减少食物摄取，抑制胰高血糖素的分泌。,Exenatide (Byetta)埃森那肽,醋酸艾塞那肽由39 个氨基酸组成的多肽 促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌，抑制不适当的葡萄糖依赖的胰高血糖素的分泌，减慢胃排空，改善外周组织对胰岛素的敏感性，充分控制血糖。,如何预防和治疗糖尿病微血管并发症 （1）精神乐观 （2）控制血糖 （3）抑制醛糖还原酶 （4）抑制蛋白糖基化 （5）改善微循环,糖尿病并发症治疗剂,醛糖还原酶抑制剂 蛋白糖基化抑制剂 自由基清除剂 微循环改善剂,urine,uglu,upro,Nerve conduction,Double chan,velocity,测试题,1、分泌胰岛素的细胞是 A 胰岛细胞 B 胰岛细胞 C 小肠pp细胞 D 小肠G细胞,2、胰岛素的作用是 A 促进葡萄糖利用 B 促进葡萄糖吸收 C 促进蛋白质转化为糖 D 促进脂肪转化为糖,3、胰岛素的作用原理是 A 将葡萄糖转运体安装到细胞膜，使葡 萄糖进入细胞 B 将葡萄糖转化为山梨醇，从而降血糖 C 激活醛糖还原酶，降低血糖 D 启动磷酸戊糖途径，降低血糖,4、 产生糖尿病的病因不包括 A 代谢紊乱 B