课件：实习三临床试验设计.ppt

实习三 临床试验设计,目的要求,掌握流行病学实验性研究的概念 学习临床试验设计的方法和结论评价,课堂回顾,实验流行病学 实验流行病学的概念 实验流行病学的基本特征 研究方法的分类 临床试验 临床试验的概念 临床试验的设计类型 临床试验设计的特点 RCT的设计要点,流行病学实验研究 （experimental epidemiology）,将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组人群施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病(死亡)情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。,实验流行病学的基本特征,属前瞻性研究 要施加干预措施 必须有平行对照 随机分组,研究方法的分类,临床试验,是运用随机分配的原则将试验对象分为实验组和对照组,给予前者某种治疗措施，不给后者该措施或给予安慰剂，经过一段时间同等地观察后评价该措施产生的效应，其目的是评价临床治疗和预防措施的效果和进行病因研究。 通常应用最广泛的是临床随机对照试验 （randomized controlled trial/randomized clinical trial，RCT）。,临床试验的类型,随机对照临床试验（RCT） 同期非随机对照临床试验 历史对照临床试验 自身对照试验 交叉设计对照,临床试验的特点,以病人作为研究对象 研究多在医院进行 临床试验多称为治疗性试验(相对性） 临床试验的研究对象应尽可能一致 应尽可能用盲法随机分配治疗措施 对分配的治疗不依从，都应当测量其程度与原因 如果对于所研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较。,临床试验设计（评价）4个要点,合格人群（eligible patients） 研究对象的样本含量 设立同期对照 （the need for concurrent controls） 应用盲法（blindness）,合格人群（eligible patients）,明确诊断标准、 纳入标准、排除标准 由于试验中的高度选择性，所以结果外推到一般临床场合时，需要特别小心。 需进行知情同意(Informed Consent) 提高依从性的措施 对于健康受试对象，精简每个受试对象的研究因素。 依从性评价方法：测血药浓度、数剩余药片数、问卷调查等,估计样本含量的决定因素,（1）治疗/干预措施实施前后的变化 （2）显著性水平 （3）检验效能 （4）双侧检验比单侧检验需要的样本含量大,设立同期对照,设立同期对照组的目的： 确定两组对新疗法是否存在差异 消除非处理因素对结果的影响 确定治疗的毒副反应的可靠方法 类型,随机化分组的方法,完全随机化（complete randomization） 区组随机化（block randomization） 分层随机化（stratified randomization） 整群随机化（cluster randomization),应用盲法（blindness),实验研究中避免偏倚的方法,临床实验基本原则,随机 对照（空白对照、安慰剂对照、标准疗法对照、不同给药剂量等相互对照 盲法 多中心 符合伦理道德 客观（盲法避免研究者和研究对象的主观 因素对研究效应的影响）,安慰剂,精制冠心片,甲组,乙组,洗脱期,交叉设计,时间方向,乙组,甲组, 读作 chi 2 ：卡方,2检验(chi-square test) 是现代统计学的创始人 Karl Pearson（ 1857-1936 ）于1900年提出的一种具有广泛用途的统计方法 。,这节课只讲 四格表资料的,例 1-1 某医院欲比较异梨醇口服液(试验组)和 氢氯噻泰+地塞米松(对照组)降低颅内压的疗效。将200例颅内压增高症患者随机分为2组，结果见表1-1。问两组降低颅内压的总体有效率有无差别？ 表1-1 两组降低颅内压有效率的比较,， ， T11=104174/200=90.48, T12=104-90.48=13.52 T21=174-90.48=83.52, T22=26-13.52=12.48 以 查 界值表得P0.005。按 水准， 拒绝H0，接受H1，可以认为两组降低颅内压的总体有效率不等，即 可认为异梨醇口服液降低颅内压的有效率高于氢氯噻泰+地塞米松 的有效率。,四格表资料专用公式：,2检验的条件： n 40 且所有T 5 2校正的条件： n40 但有lT5 当n和T过小，如T1或n40时因近似程度太差，不宜用2检验，而应改用确切概率法。,四格表资料2检验的应用条件,四格表资料2检验的校正公式,例 7-2 某医师欲比较胞磷胆碱与神经节甘酯治疗脑血管疾病的疗效，将78例脑血管疾病患者随机分为两组，结果见表7-2。问两种药物治疗脑血管疾病的有效率是否相等？ 表7-2 两种药物治疗脑血管疾病有效率的比较,行列表资料2检验的注意事项,1、理论频数不应过小。 2、当统计推断拒绝H0时，要注意其含义。 3、对于有序分类的行列表，不宜用卡方检验。,医学研究中的等级资料,疗 效：痊愈、显效、有效、无效、恶化 化验结果：、+、+ 体格发育：下等、中下、中等、中上、上等 心功能分级：I、II、III 文化程度：小学、中学、大学、研究生 营养水平：差、一般、好,注意：,多个样本比较的计数资料有时也可用 RXC表2检验，但在2检验中，各反应变量级别的次序可任意排列，所得2值相同，因而判断结果相同。当各级别有强弱之分，不能任意颠倒，只能从强到弱或从弱到强时，秩和检验考虑了等级所提供的信息，更适合于单向有序资料集中位置的比较,秩和检验（rank test）,非参数检验的方法很多，秩和检验是较常用的，检验效率较高的一种。其基本原理是编秩求和。,秩次与秩和,秩次(rank)，秩统计量 是指全部观察值按某种顺序排列的位序； 秩和(rank sum) 同组秩次之和。,X 110 117 119 122 127 133 135 141 Y 120 127 132 140 143 162 177 181 秩次 1 2 3 4 5 6.5 6.5 8 9 10 11 12 13 14 15 16 秩和TX： 48.5 秩和Ty：87.5,秩和,A组： 、+、+、+、 + 秩和： 1 2 4.5 4.5 4.5 8.5 TA25 B组： +、+、+、+、+、+ 秩和： 4.5 8.5 8.5 8.5 11.5 11.5 TB53,TA+TB=N(N+1)/2=78,秩次：在一定程度上反映了等级的高低； 秩和：在一定程度上反映了等级的分布位置。 对等级的分析，转化为对秩次的分析。秩和检验就是通过秩次的排列求出秩和，进行假设检验。,秩和检验的形式：,根据已知资料类型分为： 1、配对资料符号秩和检验（wilcoxon signed-rank test） 2、成组设计两样本比较（Wilcoxon Mann-Whitney test） 3、成组设计多个样本比较（Kruskal-Wallis H test） 4、随机区组设计多个样本比较的Friedman M检验,两个独立样本比较的Wilcoxon秩和检验,适用情况：完全随机设计两组计量资料比较当不满足t检验条件时或两组等级资料比较 检验目的：检验两总体中位数（分布）是否相同,例 2-3 对10例肺癌病人和12例矽肺0期工人用X线片测量肺门横径右侧距RD值(cm)，结果见表2-5。问肺癌病人的RD值是否高于矽肺0期工人的RD值？,本例两样本资料经方差齐性检验,推断得两总体方 差不等(P0.01),现用Wilcoxon秩和检验。 H0：肺癌病人和矽肺0期工人的RD值总体分布位置相同 H1：肺癌病人的RD值高于矽肺0期工人的RD值 以样本例数小者为n1，其秩和（T1）为T=141.5 本例n1=10，n2- n1=2，T=141.5，查附表10，得单侧 0.025P0.05，按 水准，拒绝H0，接受H1， 可认为肺癌病人的RD值高于矽肺0期工人的RD值。,表2-5 肺癌病人和矽肺0期工人的RD值(cm)比较,正态近似法,n110或n2-n1 10时,例 8-4 39名吸烟工人和40名不吸烟工人的碳氧血红蛋白HbCO(%)含量见表8-6。问吸烟工人的HbCO(%)含量是否高于不吸烟工人的HbCO(%)含量?,H0：吸烟工人和不吸烟工人的HbCO含量总体分布位置相同 H1：吸烟工人的HbCO含量高于不吸烟工人的HbCO含量 求T值，计算u值、先确定各等级的合计人数、秩范围和 平均秩，再计算两样本各 等级的秩和，见(7)栏和(8栏); 本例T=1917; 用公 式(8-2)计算u值,n1=39，n2=40，N=39+40=79，,查附表2， 得单侧P0.0005，按 水准，拒绝H0，接受H1，可认为吸烟工人的HbCO(%)含 量高于不吸烟工人的HbCO(%)含量。 表8-6 吸烟工人和不吸烟工人的HbCO(%)含量比较,基本思想,如果H0 成立，即两组分布位置相同， 则A组的实际秩和应接近理论秩和n1(N+1)/2; (B组的实际秩和应接近理论秩和n2(N+1)/2). 或相差不大。 如果相差较大，超出了预定的界值，则可认为H0不成立。,完全随机设计多个样本比较的Kruskal-Wallis H检验,先对所有数据编秩； 计算 H 统计量； 查 H 界值表，或用近似 2 检验； 确定P 值，作出结论。,例 2-5 用三种药物杀灭钉螺，每批用200只活钉螺，用药后清点每批钉螺的死亡数，再计算死亡率（%），结果见表2-9。问三种药物杀灭钉螺的效果有无差别？ 表2-9 三种药物杀灭钉螺的死亡率（%）比较,H0：三种药物杀灭钉螺的死亡率总体分布位置相同 H1：三种药物杀灭钉螺的死亡率总体分布位置不全相同 本例按公式： 本例N=15，n1=n2=n3=5，查附表11得P0.01，按 水准，拒绝H0，接受H1，可认为三种药物杀灭钉螺的效 果不同。,当各样本相同秩次较多时（超过25%），计算校正Hc值。 Hc=H/c 其中，c1 3 确定P值，做出推断结论 （1）当组数k=3，每组例数小于5，可查附表中的H界值表得到P值。 （2）当不满足上述条件时，H近似服从自由度为k-1的2分布，可查2界值表得到P值。,例 2-6 比较小白鼠接种三种不同菌型伤寒杆菌9D、11C、和DSC1后存活日数，结果见表2-10。问小白鼠接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数有无差别？,H0：接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数总体分布位置相同 H1：接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数总体分布位置不全相同 N=10+9+11=30。按公式（2-4） 和公式（2-5）: HC=9.77/0.98=9.97 H0，接受H1，可认为小白鼠接种不同菌型伤寒杆菌的存活日数有差别。,表 2-10 小白鼠接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数比较,例 2-7 四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞的检查结果见表2-11。问四种疾病患者痰液内的嗜酸性粒细胞有无差别？ 表2-11 四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞比较,H0：四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞总体分布位置相同 H1：四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞总体分布位置不全相同 如表2-11第（2）栏的秩和R1是用第（2）栏各等级的频数与第 （8）栏平均秩相乘再求和，仿此得表2-11下部Ri行。 可认为四种疾病患者痰液内的嗜酸性粒细胞有差别。,符号秩和检验 T 界值表,N=11 双侧 单侧 1353 0.10 0.05 10 56 0.05 0.025 7 59 0.02 0.01 5 61 0.01 0.005,间距 40 46 52 56,11(11+1)/4=33(理论值),秩和检验的结论判断,A组的实际秩在界值之外，则拒绝H0，接受H1。 (小于或等于下界，大于或等于上界) A组的实际秩在界值之内，则不拒绝H0。 (大于下界且小于上界),例题-方法的选择,成组设计两样本比较的秩和检验，Wilcoxon秩和检验，适用于计量资料或等级资料的2组样本比较。 二分类变量、四格表资料的2检验,表一 精制冠心片对不同疗程心绞痛的疗效比较,表一 精制冠心片对不同疗程心绞痛的疗效比较,秩和公式,=(333-33)+(573-57)+(213-21)+(13-1)=230280,u=,表二 精制冠心片对心绞痛分级与心绞痛疗效的关系,秩和公式,H= （ ）-3(N+1),当各样本相同秩次较多时，用校正Hc值,C=1- = =0.836,1-,Hc=H/C,表三 精制冠心片组与安慰剂组治疗前后硝酸甘油片消耗量的差异比较,2=(ad-bc)2n/(a+b)(a+c)(c+d)(b+d),当n40，T5时,20.05（1）=3.84,表三 精制冠心片组与安慰剂组治疗前后硝酸甘油片消耗量的差异比较,表四 精制冠心片组与安慰组对心绞痛的疗效比较,表四 精制冠心片组与安慰组对心绞痛的疗效比较,秩和公式,u=,1-,后面内