爱若华治疗肾病专家共识-专家版.ppt

来氟米特（爱若华）治疗 免疫性肾脏疾病的专家共识,2011-1-18,1977：德国Hoechst发展农用杀虫剂，合成了一系列含氟的化合物，包括爱若华； 1985：Bartlett博士证实爱若华能抑制II型胶原诱导的RA大鼠关节炎炎症； 1990：Williams教授（欣凯公司总裁）实验室开展了爱若华移植器官移植排异反应的研究； 1998：美国FDA批准Hoechst公司研发的爱若华治疗RA； 1999：中国SFDA批准欣凯公司研发的爱若华（爱若华）治疗RA； 2009：中国SFDA批准欣凯公司研发的爱若华（爱若华）治疗LN。,背 景,国内外RA指南推荐，爱若华是治疗RA的一线DMARDs用药。 2002年，国内报道第一篇爱若华治疗狼疮性肾炎的文章。 2005年，国内报道第一篇爱若华治疗狼疮性肾炎的多中心、前瞻性、期临床研究。 2006年，国外首次报道爱若华治疗IgA肾病的RCT研究。 2008年，国外首次报道爱若华治疗狼疮性肾炎的多中心、前瞻性、期临床研究。,Arth 17:638-44.,说 明,来氟米特（爱若华）治疗免疫性肾脏疾病的专家共识旨在为来氟米特治疗各种特定疾病提供相应的指导，但临床医生不能据此决定每一个特定患者的治疗方案； 临床医生可以自愿选择参考本专家共识，并根据患者的个体情况决定具体的诊疗方案。 本专家共识将根据医学知识、科学技术以及实际应用的发展而定期作出修订。,由临床医生和方法学专家组成的工作小组指导完成专家共识的撰写； 由中华医学会肾脏病学分会代表组成的复核小组负责对专家共识的意见稿进行审议和修订。,专家共识制定核心组成,参考文献筛选,专家共识指定的五方面内容,作用机制 药代动力学 临床适应症 临床疗效的评价 药物副作用的监测,概 述,来氟米特是一种合成的小分子异噁唑类化合物，具有免疫抑制及抗增殖作用。 来氟米特化学名 为 ,-三 氟-5-甲 基-异 噁 唑-N-酰基-对甲苯胺，分子式为 C12H9F3N2O2，分子量为270.2 D。 临床研究发现，来氟米特也可治疗其他免疫介导性肾脏疾病，如狼疮性肾炎、小血管炎肾损害、IgA 肾病、难治性肾病综合征以及肾移植排异反应等。,作 用 机 制,阻断嘧啶从头合成（DHODH） 抑制酪氨酸激酶，阻断信号传导 抑制树突状细胞 抑制间质纤维化 其他 抑制NF-B 抑制ICAM和VCAM 抗病毒：CMV、BK多瘤病毒、HIV-1、HSV-1,Inflam Res 1995;44:317-22. J Immunol 1997;159:167-74. Ann Rheum Dis 2009;68:1644-50. Arth Res Ther 2005;7:R694-703. Transplantation 1995;60:1065-72. J Immunol 1999;162:2095-102. Arth 352:1157-8.,爱若华通过抑制酪氨酸激酶的活性，有效减轻狼疮小鼠的淋巴结病变，降低自身抗体滴度,爱若华能有效降低狼疮小鼠的肾脏内炎性细胞浸润和免疫复合物的沉积。 在狼疮小鼠模型中，爱若华治疗自身免疫性和淋巴细胞增殖性病变的机制是通过降低淋巴细胞中的酪氨酸磷酸化，而不是通过抑制嘧啶核苷酸的合成。,爱若华能显著抑制TNF和IL-17的合成，呈剂量相关性，且该抑制效应不依赖于嘧啶从头合成途径，而是通过抑制信号传导通路（JAK/STAT通路）的酪氨酸磷酸化,爱若华有效抑制血管内皮细胞和血管平滑肌的增生,爱若华有效降低BK病毒感染患者的血液及尿液中的病毒滴度,吸收：口服吸收后在肝脏和肠壁内迅速转化为活性代谢物A77 1726，生物利用度达80% 分布：肝、肾和皮肤组织内分布较高，广泛和血浆蛋白结合（99.3%) 半衰期：8.79 0.77 d (肠肝循环和高血浆蛋白结合率） 清除：43%从尿中排出，48%从胆汁经粪便排泄,药 代 动 力 学,Acta Pharmacol Sin 2002;23:551-5. Ann Pharmacother 2002;36:75-7,在免疫性肾病的应用,狼疮性肾炎 原发性小血管炎肾损害 IgA肾病 难治性肾病综合征 紫癜性肾炎 肾移植,狼疮性肾炎（LN）,爱若华治疗LN（型、型和型）可有效降低24小时尿蛋白、狼疮活动指数（SLEDAI评分），提高血清白蛋白和C3，稳定肾功能，逆转部分病理分型；长期治疗，减少复发，稳定肾脏功能，改善患者生存预后 首个SFDA批准的“活动性LN”适应症治疗药物 诱导及维持全程有效 难治性LN仍然有效 更适用于育龄期LN患者,来氟米特说明书 2009 Lupus 2010;19(Suppl):CS12.517:638-44.,爱若华治疗增殖性LN的多中心临床试验,入组患者：110例肾活检证实为活动增殖型狼疮性肾炎 （III型或IV型，急性病理活动指数4）； 试验组（爱若华）70人，对照组（CTX）40人。 试验方案：爱若华：口服，前三天1 mg/kg/d，以后30mg/d维持； CTX：静注，0.5 g/m2/qmonth； 均联用等量激素（ 0.8mg/kg/d，1个月后减为0.5mg/kg/d， 510mg/d维持） 观察时间：6个月,疗效评价标准,完全缓解 Up 0.3g/d 尿沉渣正常 血清Alb正常 血清SCr及Ccr恢复正常,治疗失败 Up3g或下降260mol/L时下降50%,部分缓解介于二者之间,爱若华治疗LN疗效与CTX类似,研究结果：爱若华和CTX均能显著降低患者SLEDAI评分和24小时尿蛋白，提高血 清白蛋白和C3水平，稳定肾脏功能，降低血清dsDNA抗体水平 爱若华联合激素诱导缓解治疗增殖型狼疮性肾炎的缓解率与CTX类似,*与用药前相比有显著性差异 P0.01,爱若华治疗LN安全性优于CTX,研究结论：爱若华联合激素诱导治疗增殖型狼疮性肾炎的疗效与CTX类似，月经不调、乏力、胃肠道反应发生率低于CTX组，因此爱若华安全性更佳,爱若华可以逆转肾脏病理分型,爱若华组15例重复肾活检，12例好转,爱若华治疗狼疮性肾炎长期疗效 7年随访结果,56人长期随访，20mg/d，最长88个月 85.4%达到临床缓解，累积患者存活和肾脏存活率为98%，88%,该结果被2010年第9界国际狼疮大会接受为大会发言,入组患者：122例肾活检证实为LN的SLE患者（各种病理分型） 试验方案：爱若华：前三天50mg/d，以后20mg/d； 雷公藤多苷：60mg/d； 两组均联合等量强的松（龙）10mg/d 观察时间：2004.6-2005.8；疗程24个月,爱若华维持缓解的疗效、安全性优于雷公藤多苷,爱若华组闭经的发生率为5.1%， 而TW组高达58.1%，显示出爱若华在长期维持治疗中优良的安全性和性腺保护作用,爱若华组复发率低于TW组，可有效用于狼疮肾炎的维持缓解治疗,狼疮性肾炎：推荐剂量和疗程,推荐来氟米特与糖皮质激素联合用于病理类型为 型、型活动性狼疮性肾炎，诱导治疗剂量为 2040mg/d，治疗时间为 69个月；维持治疗剂量为 20mg/d，若长期维持缓解，剂量可酌情减至10mg/d，疗程至少2年。 肾功能有损害的患者（SCr 超过正常值上限 1.5 倍），剂量减半或视患者耐受情况决定是否减量。 治疗期间，若患者肾外症状复燃，可增加糖皮质激素用量，以控制肾外症状。,原发性小血管炎肾损害,国外多中心、随机对照试验和临床观察性研究显示，在 ANCA相关性血管炎的维持治疗中，来氟米特能有效预防病情/肾脏复发，降低伯明翰血管炎活动评分（BVAS），其疗效显著优于甲氨蝶呤。 国外指南推荐，在诱导缓解期，当环磷酰胺无效或不能耐受时，可以选用来氟米特治疗。,Rheumatology 2007;46:1615-6. Rheumatology 2007;46:1087-91. Rheumatology 2004;43:315-20.,目的:与MTX对照，研究爱若华治疗WG肉芽肿维持缓解的疗效和安全性的多 中心随机对照研究 入组患者：54例成年WG患者，爱若华组26人，MTX组28人 试验方案：经CTX+激素诱导缓解， 爱若华：100mg/d3d，以后20mg/d，4周后增至30mg/d； MTX组：14周(7.5mg/W)，58周(15mg/W)，8周后(20mg/W)， 联合叶酸 10mg/d； 均联合强的松龙：10mg/d 观察时间：2年,爱若华疗效显著优于MTX,爱若华组主要复发率显著低于MTX组；因MTX组出现7例重要脏器复发， 在第21个月时（2003年9月），专家咨询委员会宣布提前终止试验,小血管炎：英国风湿病学会推荐剂量,来氟米特2030mg/d可以替代硫唑嘌呤或甲氨蝶呤，适用于前二者疗效不佳或不能耐受的维持期 ANCA 相关性血管炎患者。,爱若华治疗IgA肾病,爱若华联合中小剂量激素有效治疗进展性IgA肾病 减少激素用量 显著降低患者的尿蛋白 升高血白蛋白水平 稳定肾脏功能 爱若华治疗6个月的疗效与霉酚酸酯相当，对难治性IgA肾病也具有一定疗效。,中华肾脏病杂志 2004;20:176. Int J Clin Pharmacol Ther 2010;48:509-13. Nephrology 2006;11:113-6.,单中心、随机，对照试验 与MMF对照，比较LEF治疗表现为肾病综合征的原发性IgA肾病的疗效和安全性 肾活检：IgA肾病 肾病综合征（24小时尿蛋白3.5g，血清白蛋白水平30g/L） 40例，观察6个月 Lee氏分级（） LEF：前三天50mg/d，以后20mg/d，激素0.8mg/kg/d，逐渐减量，3个月治疗后，剂量起始剂量的50% MMF：前三个月1.5g/d，以后3个月1.0g/d，激素用法同上。,结 果,LEF组：5例显著有效，7例有效，总体有效率为60% MMF组： 5例显著有效，8例有效，总体有效率为65%,IgA肾病：推荐剂量和疗程,推荐来氟米特与糖皮质激素联合应用治疗进展性IgA肾病，特别是ACEI/ARB治疗无效或不能耐受的患者，可在服ACEI/ARB的基础上加用来氟米特进行治疗。 来氟米特起始剂量2030mg/d，待达到临床完全缓解后，可改为10mg/d维持治疗，疗程至少6个月。,难治性肾病综合征,来氟米特与糖皮质激素联合应用能有效治疗难治性肾病综合征（病理类型包括膜性肾病、FSGS、MsPGN等） 显著降低患者的尿蛋白和血脂水平，减少血尿和合并激素用量，升高血清白蛋白，稳定或适度改善肾脏功能 治疗6个月的总体疗效与环磷酰胺和霉酚酸酯相当，但安全性优于环磷酰胺。,北京医学 2004;26:297-9. 中国新药与临床杂志 2006;25:889-92. 山东大学学报（医学版） 2007;45:295-8.,难治性肾病综合征：推荐剂量和疗程,推荐来氟米特与糖皮质激素联合应用治疗难治性肾病综合征，起始剂量2030mg/d，疗程至少6 个月。,紫癜性肾炎,来氟米特单药或与中小剂量糖皮质激素联合应用能有效治疗过敏性紫癜性肾炎，显著降低 24 小时尿蛋白和尿中红细胞计数，升高血清白蛋白，稳定肾脏功能，治疗6个月的总体疗效显著优于环磷酰胺，与霉酚酸酯的疗效相当。,中国药物与临床 2004;4:350-2. 中国中西医结合肾病杂志 2008;9:691-3.,紫癜性肾炎：推荐剂量和疗程,推荐来氟米特单药或与中小剂量糖皮质激素联合应用治疗过敏性紫癜性肾炎，起始剂量1020mg/d，待达到临床完全缓解后，可改为510mg/d维持治疗，疗程至少6个月。,肾移植,来氟米特联合糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂（环孢素A或FK506）能控制肝、肾移植术后排异反应；服药期间，需监测血药浓度，一般要求控制来氟米特活性代谢产物的血药浓度为50g/ml。 来氟米特具有抗BK多瘤病毒的作用，可使大多数患者血液或尿液中的病毒消失或滴度显著降低。 来氟米特还可替代其他免疫抑制剂用于器官移植术后CMV感染的治疗。,Transplantation 2002;73:358-66. Am J Transplant 2002;2:867-71. 中华器官移植杂志 2007;28:756-7. Transplantation 2010;90:419-26. Transplantation 2010;90:362-3. N Eng J Med 2005;352:1157-8.,爱若华的药物安全性,国内人群主要的不良事件包括腹泻、瘙痒、可逆性肝酶（ALT和 AST）升高、脱发、皮疹及白细胞下降等。 国内人群 “来氟米特上市后安全性观察” （2003年 3月15日2009 年10月31日）提示，来氟米特的总体不良事件的发生率为 2.81%，主要包括肝酶升高（ALT、AST）、胃肠道反应（腹泻、纳差、恶心 / 呕吐等）和皮肤反应（瘙痒、皮疹），均为一过性和可逆性。,Lupus 2010;19:154.,感 染,国外来氟米特安全性专家共识认为，来氟米特诱发感染的最常见类型是呼吸道感染，包括：急性咽喉炎、急性支气管炎、流行性感冒、支气管炎和非特异性肺部感染 。 国外大样本队列研究显示，患者在服用来氟米特期间，感染的发生率为20例/1000病人年。 临床应积极进行病因学诊断，特别注意卡氏肺囊虫、巨细胞病毒、真菌感染等，一旦明确诊断应及时进行抗感染治疗。,J Rheumatol 2004; Suppl 71:21-4. J Rheumatol 2004;31:1906-11.,间质性肺损害,国外研究报道，药物性间质性肺损害是来氟米特罕见或非常罕见（0.1%）的严重不良事件之一 。 国外研究已证实，来氟米特诱发的肺间质性损害的高风险因素包括：老年、吸烟、疾病严重程度高、应用负荷剂量、低体重、既往合并肺部疾病和合并使用可能引起肺损伤（如甲氨蝶呤）的药物等 。 国外推荐的处理原则为：立即停药，及时用消胆胺或活性炭清除体内来氟米特活性成分，同时合并应用激素，必要时进行机械通气。,Intern Med 2004;43:1103-4. Rheumatology 2009;48:1065-8. Mod Rheumatol 2008;18:442-6. Rheumatology 2009;48:1069-72. J Clin Rheumatol 2009;15:389-92.,禁 忌 症,对来氟米特及其代谢物过敏者及严重肝脏损害患者禁用。 孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女禁用。,如肝功能（AST、ALT）升高在上限值2倍以内，继续原剂量观察；如升高在上限值2倍3倍以内，则爱若华减半量服用；如升高超过上限值3倍，则停药。 如患者WBC 30004000/mm3，继续原剂量观察；如在2000-3000/mm3，则爱若华减半量服用；如2000/mm3，则停药。,肝酶升高和血白细胞下降处理原则,来氟米特片说明书 2009,可应用考来烯胺（消胆胺 8g，tid）或活性炭（50g，qd）11d，能完全消