课件：诊断治疗.ppt

帕金森病的诊断治疗,NEUROLOGY,震颤麻痹由英国医生James Parkinson(1817年) 首先描述,2019/8/17,2,原发性帕金森疾病是常见的神经系统疾病,流行病学 全球：超400万名， 55岁:1% 中国：约170万名， 10万名新发/年 -世界帕金森病协会 中国：65y：男性：1.7% 女性：1.6% -张振馨教授等调查 发病年龄 - 在50-70岁左右 - 很少在30岁之前发病; 410%患者在40岁之前发病 随年龄增加患病率和发病率都上升,2019/8/17,3,帕金森病的神经病理,2019/8/17,4,帕金森病病理并非始于黑质致密部 Braak病理分级,运动前期1：（延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球,中央网状带）嗅觉障碍 运动前期2：（延髓和桥脑被盖：中缝核尾側，网状巨细胞核(NRMC)，蓝斑蓝斑下区复合体LC）睡眠，头痛，运动减少，情感； 运动前期3：（+中脑: 黑质致密部SN，杏仁核A，中脑被盖部桥脑大脑脚核PPN，基底前脑巨细胞核）色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼； 期4：（丘脑和基底节）四主症； 期5：（新皮层多模式）运动波动，频发疲劳； 期6：（新皮层单模式）意识错乱，视幻觉，痴呆，精神症状。,大脑,中脑,桥脑,延髓,2019/8/17,5,帕金森症状的诊断 - 步骤I,随意运动在始动时缓慢，疾病进展后，重复性动作的运动速度及幅度均降低。,运动减少,：,至少符合下述一项,肌肉强直 静止性震颤4-6Hz 姿势不稳 非原发性视觉、前庭功能、脑功能及本体感受功能障碍造成,帕金森疾病的症状及体征,临床症状 静止性震颤 肌强直 运动迟缓 姿势平衡障碍 植物神经功能症状 精神症状,非特异性早期症状 易疲劳 兴趣及动力缺失 抑郁的情绪 肌痛 头昏 背痛,早期症状 自发运动减少 精细动作能力受损 抑郁 便秘等植物神经功能症状 震颤,2019/8/17,7,帕金森病的排除标准 步骤II,反复的脑卒中发作史后，逐步出现帕金森症状 反复的脑损伤史 确切的脑炎病史 有眼球运动障碍 在症状出现时，应用精神抑制药物 病情持续性缓解,发病3年后，仍是严格的单侧受累 核上性麻痹 小脑征 早期即有严重的自主神经受累 早期即有严重的痴呆,伴记忆力、语言和行为障碍 锥体束征阳性（Babinski征 + ）,帕金森病的排除标准 步骤II,CT扫描可见颅内肿瘤或阻塞性脑积水 用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍） 接触过MPTP 1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶 一种阿片类镇痛剂的衍生物 对黑质细胞有特异性毒性,帕金森病的排除标准 步骤II,帕金森病的支持性诊断标准 步骤III,单侧起病 静止性震颤 逐渐进展 发病后多为持续性的不对称性受累 对左旋多巴的治疗反应非常好（70-100%） 严重的左旋多巴导致的异动症 左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含5年） 临床病程10年以上（含10年）,确诊帕金森病需要符合3项,有助于PD诊断的客观检测手段,PET SPECT: 99mTc-TRODAT-1，123I-FPCIT等,脑功能显像,经颅超声,嗅觉功能检测,多巴胺转运体（DAT）: 18F-FPCIT 11C-CFT等 18F-Dopa 多巴胺受体显像,PD可以进行脑功能显像的靶点,A: MRI融合 B: 正常对照 C: 早期PD（HY I级） D: 晚期PD（HY IV级）,18F-FPCIT PET功能显像DAT 可早期诊断PD,Wang J,et al. J Neurol, 2007,18F-FPCIT PET功能显像DAT可用于客观评价PD的严重度,18F-DOPA PET imaging in PD,Piccini P, Lancet Neurol, 2004,Healthy control,PD,99mTc-Trodat-1 SPECT显像不同严重程度PD,王坚，等. 2003.,正常对照,早期PD,晚期PD,经颅超声用于早期诊断PD,PD组中脑黑质超声回声显著增强 可能与PD者黑质铁含量增高有关,Becker, J Neurol 2002,嗅觉测定有助于早期诊断PD,PD早期(甚至是亚临床阶段）即存在嗅觉减退 帕金森综合征没有该临床现象,特异性差（脑外伤和老年痴呆症，鼻部疾病）,依 据,缺陷和不足,PD的鉴别诊断,特发性震颤 多巴敏感性肌张力障碍 进行性核上性麻痹 弥漫性Lewy小体痴呆 Shy-Drager综合征 皮质基底节变性 原发性进展性冻结步态,特发性震颤,各年龄组均可起病 病程长，进展缓慢 常有家族史（60） 震颤为姿位性，累及手、头、声音。 受体阻滞剂有效，多巴制剂无效。 无强直和动作迟缓 饮酒后常能缓解,123I-FP CIT SPECT显像DAT用于ET的鉴别,Asenbaum S. J Neural Transm, 1998,105:1213-28,99mTc-Trodat-1 SPECT显像DAT 鉴别ET和早期PD,Wang J, et al. ASN, 2005,正常对照 ET 早期PD,多巴敏感性肌张力障碍,儿童起病,女性多见（6-16岁） 多表现为动作迟缓，有晨轻暮重。 小剂量复方多巴制剂有显效,婴儿起病,类似脑瘫表现，痉挛性步态为主 说话和智能正常,成人起病,似PD表现 小剂量多巴制剂即显效 长期应用不出现PD中见到的副作用 （药效衰退和异动症）,DAT显像可用于PD鉴别诊断,juvenile parkinsonism,Sullivan et al. Neurology 2001;56:266-267,a normal volunteer,DRD,进行性核上性麻痹（PSP）,PSP的MRI:中脑蜂鸟征（Hummingbird sign）,对 照,PD,PSP,弥漫性Lewy小体痴呆,临床特征除了出现帕金森症侯群以外，同时伴有迅速进展的痴呆和幻觉 有时也可有肌阵挛 对左旋多巴的反应性欠佳 病理上除了在黑质纹状体通路有Lewy小体,在皮质中也广泛存在Lewy小体,多系统萎缩（Multiple System Atrophy） 包括： 原发性直立性低血压（Shy-Drager Syndrome） 纹状体黑质变性（Striatonigral Degeneration） 橄榄-桥脑-小脑萎缩（OPCA） MRI上在桥脑出现十字征,多系统萎缩（MSA）,多系统萎缩（MSA）桥脑十字征,Hallervorden-Spatz 综合征的MRI:虎眼征,皮质基底节变性（CBGD）,一种非家族性的罕见病，发生于中老年人 临床特征：皮质和基底节的功能均出现障碍 帕金森症候群 明显失用症 单肢废用 言语障碍 失语、失用或构音障碍 皮质性感觉缺失 面部的反射性肌阵挛 痴呆 症状常非常不对称 应用复方多巴制剂常无效,原发性进展性冻结步态 （Primary progressive freezing gait disorder, PPFG),很容易误诊为原发性帕金森病 特点 起病 冻结步态，无动作迟缓、肌肉僵硬和震颤 进展 合并有平衡障碍、动作迟缓、肌肉僵硬 对多巴制剂不敏感,原发性帕金森病的冻结步态,出现在疾病晚期 多巴制剂疗效显著,帕金森病药物治疗,多巴替代治疗: Madopar, Sinemet 多巴胺受体激动剂 单胺氧化酶B抑制剂：Selegiline、Lazabemide、 Rasagiline、Zydis Selegiline 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂：Tolcapone, Entacapone; Stalevo 促多巴释放剂：金刚烷胺 抗胆碱能药：安坦等 腺苷A2A受体拮抗剂 Vit E; CoQ10; Vitaline CoQ10,2019/8/17,33,PD治疗过程中应注意的问题,如何延缓减轻运动波动、运动障碍的发生和程度 如何在帕金森患者的治疗中关注非运动症状的改善，尤其是抑郁、睡眠障碍等 如何提高用药安全性，减少药物间的相互作用,2019/8/17,34,左旋多巴的益处,有效的抗帕金森病药物 所有帕金森病患者对之有反应 所有帕金森病患者在一定时候都需要服用左旋多巴 降低致残率，保持患者生活自理和工作能力 可以降低死亡率 目前仍是治疗帕金森病的金标准,2019/8/17,35,左旋多巴的局限性,左旋多巴对某些帕金森病症状无效 可能的神经毒性 左旋多巴可以产生过氧化物，理论上可能加速神经退变 运动并发症是导致残疾的原因之一 症状波动 (剂末现象, “开-关”现象) 异动症 (峰剂量, 双相, “关”期肌张力障碍) 精神状态改变 (精神错乱, 幻觉, 精神异常),2019/8/17,36,随时间变化对左旋多巴的反应,平稳，持续临床反应 运动并发症发生率较低,症状控制时间缩短 运动并发症发生率增加,临床症状控制较差 “开”期时间与运动并发症相关,2019/8/17,37,2 years,4 years,0,15,30,45,60,75,90,伴有剂末现象的患者比例(%),左旋多巴治疗后剂末现象的发生率,2019/8/17,38,多巴胺能治疗的挑战,“尽管就其作用机制而言，左旋多巴是治疗纹状体多巴胺缺乏最合理的策略, 但远非治疗帕金森病的完美药物。” Professor Oleh Hornykiewicz (1970),2019/8/17,39,多巴胺受体激动剂在PD治疗中的地位,年龄较轻的早期PD患者初始治疗的首选药物之一 可推迟使用左旋多巴的时间 普拉克索初始治疗组4年后约41%的患者仍维持单药治疗 （Parkinson Study Group. Arch Neurol.2004） 减少症状波动的发生率 理论上可能具有神经保护作用 部分受体激动剂可同时改善部分患者的抑郁情绪 中、晚期患者常用的添加治疗药物之一 减少关期、延长开期时间 改善部分患者的抑郁情绪,2019/8/17,40,麦角类衍生物 溴隐亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide) 麦角乙脲(lisuride) -二氢麦角隐亭(-DHEC，Cripar) 卡麦角林(cabergoline) 非麦角类衍生物 普拉克索(pramipexole，森福罗) 吡贝地尔(piribedil)缓释剂（泰舒达） 罗匹尼罗(ropinirole) 阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂 罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）,多巴胺受体激动剂,2019/8/17,41,作用机制,2019/8/17,42,激活的受体,Nigrostriatal nerve terminals,纹状体多巴胺 受体,纹状体神经元,多巴胺,正常的神经元功能,正常人,2019/8/17,43,未激活的受体,激活的受体,Nigrostriatal nerve terminals,纹状体多巴胺 受体,纹状体神经元,多巴胺,正常神经元功能,Nigrostriatal nerve terminals,帕金森患者,2019/8/17,44,纹状体 多巴胺受体,纹体神经元,未激活的受体,激活的受体,正常神经元功能,普拉克索,Nigrostriatal nerve terminals,服用多巴胺受体激动剂的帕金森患者,2019/8/17,45,应用多巴胺受体激动剂的优点,在纹状体内的半衰期比 L-Dopa长，对DA受体可产生较稳定的持续作用，符合持续性多巴胺能刺激（CDS）的理念,有利于克服症状波动； 直接作用于突触后膜的DA受体，不依赖内源性 DA 及其合成酶系统 直接刺激 DA 受体，不产生游离基团或潜在的毒性代谢产物，不损伤 DA 神经元，具有潜在的神经元保护作用； 在肠道吸收和经过血脑屏障的过程中，不存在与蛋白质或氨基酸发生传输竞争。 选择性激活 DA 受体，较少产生非特异性的效应；,2019/8/17,46,多巴胺能药物的半衰期区别,药物名称 半衰期 (小时) 美多芭苄丝肼/左旋多巴 1 - 1 森福罗(普拉克索) 8 - 12 Requip(罗匹尼罗) 6 - 8 Permax(培高利特)* 7- 16 Cabeser(卡麦角林) 65-100 *培高利特的半衰期未经最后确认,2019/8/17,47,认识非运动症状的重要性,Braak病理分期的临床意义 帕金森病的非运动症状可能独立于运动症状发生且早发生于运动症状 非运动症状伴随并贯穿于帕金森疾病的进程 临床医生仅关注运动症状，对非运动症状关注不够 如何改善PD患者的非运动症状也是临床医生面临的挑战,2019/8/17,48,Sleep,Balance Problems,Memory Loss,Pain,Anxiety,Depression,帕金森患者非运动症状带来的生活质量的下降更甚于运动症状带来的影响,UK Parkinsons disease society survey, 2004,帕金森患者的部分非运动症状的表现,2019/8/17,49,L-Dopa不能改善的非运动症状问题构成了PD患者致死、致残的主要原因,149 名使用L-Dopa和溴隐亭的PD患者入组 经过15-18年的治疗1/3的患者存活 跌倒81% 骨折23% 认知障碍84% 痴呆48% 幻觉/抑郁 50% 胸闷50% 小便失禁41% 左旋多巴相关运动障碍（未致残）95%,Hely et al. 2005 Mov Disord.Vol.20,No.2,PP.190-199,2019/8/17,50,“晚期PD患者的治疗，一方面继续力求改善运动症状，另一方面处理一些可能产生的运动并发症和非运动症状” 帕金森病治疗指南,2019/8/17,51,在美国退伍军人中进行的一项大规模研究显示,与其他8种慢性病（包括卒中、心脏病和糖尿病）相比，帕金森病患者的与健康相关的生活质量降低得更为严重 最有害的影响是来自于神经心理的非运动症状，尤其是抑郁和认知障碍。抑郁和认知障碍对患者日常生活的损害与运动障碍相当，甚至更严重,2019/8/17,52,发生比率为 43% (4% to 70%) (Cummings 1992) PD患者的抑郁症状50% 为中到重度, 50% 为轻度或仅为情绪不佳 与年龄无相关性 抑郁症状与PD进展程度不一定平行 在疾病早期即有显现 (Shiba et al. 2000) 影响帕金森患者生活质量 (Kuopio et al. 2000),PD患者的抑郁症状的特点,2019/8/17,53,D3 受体位于中脑-边缘区多巴胺系统，可能与情绪和行为相关 1 优先刺激D3受体 (D3-preference)有抗抑郁和抗快乐感缺失的特性2,3,1 Guttman M, Jaskolka J. Parkinsonism Relat Disord 2001;7:231-4 2 Piercey MF. Clin Neuropharmacol 1998;21:141-51 3 Willner P. Int Clin Psychopharmacol 1997;12 Suppl 3:S7-14,抑郁情绪与DAD3受体,2019/8/17,54,0.2,0.4,0.5,0.8,1.3,7.8,* 受体结合比率 (Ki值): D2 受体亚型 vs. D3受体亚型 Ki值越大表示对D3受体亚型的亲和力越高,Adapted from Piercey MF et al. Eur J Pharmacol 1996;312:35-44,优先结合 D3 受体*,2019/8/17,55,普拉克索改善PD患者的抑郁,24,n.s.,开放, 多中心, 随机试验 (n=41),0,3,6,9,12,15,18,21,基线,治疗后（8 month）,MADRS,p 0.05,Rektorova