课件：实体瘤分子标志物检测常规.ppt

专 注 医 学 特 检 服 务 大 众 健 康,实体瘤临床分子标志物检测,2019,-,1,肿瘤基因检测在肿瘤个体化诊治中应用,肿瘤高危人群的早发现 肿瘤患者的诊断与鉴别诊断 肿瘤患者的临床指导 肿瘤患者预后评估,-,2019,2,遗传性肿瘤高危人群筛查,-,2019,3,遗传性乳腺癌早期筛查,(了解有血缘关系的亲人中是否有乳腺癌) 一个或多个直系亲属有乳腺癌史，如母亲或姐妹 家族成员里有早发乳腺癌患者，发病年龄早于40岁 家族成员里两代以上出现乳腺癌患者 家族成员有双侧乳腺癌患者 家族成员里有卵巢癌患者 家族成员有男性成员乳腺癌患者,筛查的对象:,-,2019,4,遗传性乳腺癌/卵巢癌早期筛查,乳腺癌/卵巢癌是女性发病率最高的一种恶性肿瘤，呈逐年增加趋势，早期发现、早期治疗的患者预后较好。 BRCA1和BRCA2是遗传性乳腺癌的主要易感基因，呈常染色显性遗传。BRCA1和BRCA2突变携带者一生累计有高达80%的乳腺癌患病风险和40%50%的卵巢癌风险。 BRCA1和BRCA2的突变检测对临床诊断、治疗均具有指导意义。 筛查位点：BRCA1、BRCA2基因共52个外显子，80个扩增。 方法：外周血5ml，EDTA抗凝。PCR + DHPLC + 测序,-,2019,5,BRCA1/BRCA2 基因突变,有害的BRCA1/BRCA2已知突变,建议家族高风险成员进行BRCA1/BRCA2突变的检测,推荐进行家族已知BRCA1/BRCA2 突变的检测,根据个人和家族病史情况提供个性化建议,遗传性乳腺癌/卵巢癌NCCN检测标准,BRCA1/BRCA2 阳性突变,没有进行检测,BRCA1/BRCA2 未发现突变,未知BRCA1/BRCA2 突变,按照遗传性乳腺癌指南进行筛查,无突变,按NCCN标准进行定期的自检和相关试验检测,P53（ Li-Fraumeni Syndrome）、PTEN（ Cowden syndrome） NCCN检测标准与此表一致,-,2019,6,遗传性乳腺癌早期筛查,-,2019,7,遗传性乳腺癌早期筛查,France BRCA1 and BRCA2 Hospitals,-,2019,8,遗传性结直肠癌早期筛查和诊断,1.1 HNPCC(遗传性非息肉病性结肠直肠癌hereditary nonpolyposis colorectal cancer) 1.2 FAP(家族性腺瘤性息肉病familial adenomatous polyposis),-,2019,9,遗传性结直肠癌早期筛查和诊断,正常 结肠细胞,过度增殖的 上皮细胞,腺瘤,腺癌,抗原呈递细胞 hMSH2 hMLH1 异常(遗传的症候群),异常甲基化,抗原呈递细胞 hMSH2 hMLH1 失活,K-ras 突变,DCC 缺失,p53 缺失,基因异常的 进一步累积,结肠直肠癌病因学,-,2019,10,遗传性结直肠癌早期筛查和诊断,1.1 HNPCC临床特征与遗传因素,临床特征 发病年龄轻，CRC45岁，同步/近侧 合并多处原发癌 息肉更大，癌变过程短 肠外肿瘤风险增加：子宫内膜癌，卵巢癌，其他癌症 遗传因素 常染色体显性遗传，高外显率 90%肿瘤表现出微卫星不稳定性（MSI） 生殖细胞错配修复基因的缺陷（MMR）,-,2019,11,遗传性结直肠癌早期筛查和诊断,HNPCC高危人群-Bethesda标准,若有以下情况则需要做MSI检测： 小于50岁直肠癌的患者 多原发性结直肠癌患者或其他与HNPCC相关癌症，不管发病年龄 60岁以下MSI-Hb组织病理检测为阳性的结直肠癌的患者 直系亲属中有1个或者更多患有HNPCC相关癌症，而且其中最小一人的年龄在50岁以下 有两个或更多直系非直系亲属患有HNPCC相关癌症,结直肠癌的微卫星稳定性（MSI）检测Bethesda指导修订版,内容出处,-,2019,12,Company Logo,MSI微卫星不稳定性检测 检测方法：PCR+片段大小分析,MSI检测阴性,MSI检测阳性,BRAF突变和MLH1甲基化检测,PMS2基因检测,MLH1基因检测,MSH2基因检测,MSH6 基因检测,含有遗传变异,很可能非HNPCC,没有遗传变异,MMR错位修复基因IHC分析,很可能非HNPCC,HNPCC辅助诊断流程,-,2019,13,遗传性结直肠癌早期筛查和诊断,D2S123 TAGGCCACACACACACACACA,14bp,独特的引物,13-15BP,4-40RPTS,12bp,TAGGCCACACACACACACACA,什么是MSI微卫星？,微卫星是是均匀分布于真核生物基因组中的简单重复序列，由26个核苷酸的串联重复片段构成。有些MSI在肿瘤组织与其相应非肿瘤组织DNA结构性等位基因的大小存在改变。,MSI微卫星不稳定性检测,-,2019,14,遗传性结直肠癌早期筛查和诊断,MSI检测的临床意义,MSI-High的定义是肿瘤组织存在两个或两个以上的微卫星重复， MSI-High在Lynch综合征（也称作HNPCC）发生频率为90%；在散发性结直肠癌中仅有10-15%的发生频率，因此可作为HNPCC的辅助诊断指标。 MSI-indeterminate的定义是5个MSI位点存在一个不稳定性位点，因为即使仅有一个微卫星不稳定性标记也可能暗示错配修复基因的表达缺陷，强烈建议患者进行错配修复基因的IHC检测。 MSI-stable 的定义是MSI检查阴性，虽然并不能完全排除非HNPCC的可能性，但至少说明几率很小，可以加做错配修复基因的IHC检测加强这种判断。MSI-stable并不能排除其它直肠癌相关的遗传缺陷的存在。,-,2019,15,BRAF突变和MLH1甲基化,BRAF突变和MLH1甲基化 BRAF编码丝氨酸-苏氨酸激酶，是一种癌基因，遗传变异常见于黑色素瘤及消化道肿瘤。BRAF V600E突变常见于散发性结直肠癌，在HNPCC综合征中很少见。 同样，MLH1甲基化常见于散发性结直肠癌，在HNPCC综合征中很少见。 BRAF突变+MLH1甲基化可从遗传性微卫星不稳定癌症中区分出散发性结直肠癌，免疫组化可用于选择哪类错配修复基因需要进行基因序列分析。,遗传性结直肠癌早期筛查和诊断,-,2019,16,遗传性结直肠癌早期筛查和诊断,错配修复基因(MMR),hMSH2 +hMLH1 90% hMSH6 10% PMS2 较少 鉴于MMR基因都较大，MMR表达缺失（IHC检测）与基因突变相关，因此IHC结果可作为MMR突变筛查前的指导。,MMR错位修复基因分析,-,2019,17,遗传性结直肠癌早期筛查和诊断,MMR检测的临床意义,遗传特征：显性遗传 外显率：突变人群一生中得结直肠癌的风险性为80%，得子宫内膜癌的风险性为20-60%。 原因：MLH1，MSH2，MSH6和PMS2的基因组胚系突变。,MMR错位修复基因分析,-,2019,18,遗传性结直肠癌早期筛查和诊断,FAP临床特征与遗传因素,临床特征 多发性结直肠腺瘤性息肉 发病年龄很轻，多出现在20岁前 癌变几率高，如不治疗，至40岁，1个或数个息肉经增生而癌变的几率可达100% 遗传因素 常染色体显性遗传，发病率为1/10 0001/15000，100%外显。 APC基因突变是FAP发生的主要分子生物学途径,100%FAP有APC突变 ,-,2019,19,遗传性结直肠癌早期筛查和诊断,APC基因编码定位于p21，属于脊椎动物的Wnt信息传导途径，其突变可引起家族性腺瘤样息肉癌。 APC的突变可导致C-Myc、c-jun、fra-1、uPAR、cyclin d1、ZO-1蛋白的表达和信息传导通路的异常。在FAP患者，APC基因的失活启动了结直肠癌沿正常黏膜-增生-腺瘤-癌的多阶段多步骤发生模式发展，Ki-ras、TP53、MCC等重要癌基因和肿瘤抑制基因先后变异。,APC检测的临床意义,-,2019,20,散发性肿瘤高危人群筛查,-,2019,21,散发性肿瘤高危人群筛查,对健康人群血浆DNA中TP53和KRAS2 突变的首次报道，提示KRAS2 突变检测可以早于膀胱癌诊断。TP53突变可能与环境暴露有关。这些观察可能有助于今后癌发生早期阶段的监控。（Cancer Res 2006; 66(13):6871-6）,-,2019,22,恶性肿瘤患者的早期确诊和及时治疗,-,2019,23,恶性肿瘤患者的早期确诊和及时治疗,子宫颈癌TERC基因筛查检测,宫颈癌是一种感染性的、可预防和治愈的疾病,已明确其病因,认真普查和随诊可预防,1,2,3,-,2019,24,恶性肿瘤患者的早期确诊和及时治疗,传统的宫颈癌检查及诊断程序,宫颈癌筛查主要通过宫颈细胞学检查及人乳头状瘤病毒(HPV)检测,但这些方法的临床应用均有一定局限性,-,2019,25,恶性肿瘤患者的早期确诊和及时治疗,推荐的宫颈癌检查及诊断程序,Note: (1) HPV genotyping can help better assess the risk in transformation (2) FISH can help differentiate low-grade pre-cancer lesion with high-grade pre-cancer lesion and better guide individual treatment,-,2019,26,恶性肿瘤患者的早期确诊和及时治疗,TERC与肿瘤,TERC（人类染色体末端酶 ）基因定位在3q26.3 ，该基因的扩增可阻止细胞凋亡，导致肿瘤产生,细胞非典型性发育异常,细胞癌变,阻止细胞正常凋亡,高危型HPV持续性感染,人类染色体端粒酶基因(hTERC)扩增,致癌基因E6/E7编码的原癌蛋白表达,-,2019,27,恶性肿瘤患者的早期确诊和及时治疗,临床意义,99,预测从Aus-US/CIN1发展到CIN2/CIN3的风险 其预测准确性在90%以上，灵敏度是100%,研究表明，宫颈细胞由非典型性发育异常向宫颈癌转变的过程中几乎都伴有3号染色体长臂扩增，因此检测hTERC基因状态可以辅助临床区分高度、低度宫颈癌前病变，提高细胞学及HPV检测筛查宫颈病变的灵敏度及特异性。,-,2019,28,恶性肿瘤患者的早期确诊和及时治疗,应用前景,筛查分流：同宫颈细胞学检查及人乳头状瘤病毒(HPV)检测联用，提高宫颈病变筛查的灵敏度及特异性 鉴别诊断：用于区别宫颈低度病变和宫颈高度癌前病变 指导治疗：阴道镜不满意的CIN1/2患者，是否采取手术治疗,-,2019,29,恶性肿瘤患者的早期确诊和及时治疗,膀胱癌细胞染色体及基因异常检测体及基因异检测,p16 缺失, 是移行上皮细胞肿瘤发生的早期事件和关键步骤 血尿样本中染色体3, 7, 9, 和17的染色体数目变化与移行上皮细胞肿瘤的浸润行为有关 临床应用表明，同尿细胞学分析相比， Fish检测具有更好的灵敏性和相似的特异性。鉴定尿系统移行上皮癌的特异性为96%-98%，敏感性86%-88%.,P16,染色体数目变化和膀胱癌,-,2019,30,恶性肿瘤患者的早期确诊和及时治疗,FISH技术与其它非创伤性检查的比较,优点,膀 胱 癌 的 尿 中 标 志 物,-,2019,31,恶性肿瘤患者的早期确诊和及时治疗,临床意义,泌尿系统移形上皮癌早期诊断可考虑取代尿细胞学检查 P16基因，3，7，17号染色体数目的异常与泌尿系统移形上皮癌发生和发展有着重要的关联，通过以上指标可以对被覆移形上皮的膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌进行检测。 移行上皮细胞肿瘤术后评估及治疗后病程监测 浅表性膀胱癌在新发膀胱癌中约75到85若不进一步治疗会约有70有可能复发。复发检测在膀胱癌中显得尤为重要。 辅助鉴别诊断肾盂癌和肾癌 对于肾盂癌和肾癌难以鉴别情况下，应用FISH技术可以简便的进行鉴别诊断以及确认肿瘤来源。特异性和敏感性同样分别高达96%和80%以上。,-,2019,32,恶性肿瘤患者的早期确诊和及时治疗,临床意义,泌尿系统移形上皮癌早期诊断可考虑取代尿细胞学检查 P16基因，3，7，17号染色体数目的异常与泌尿系统移形上皮癌发生和发展有着重要的关联，通过以上指标可以对被覆移形上皮的膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌进行检测。 移行上皮细胞肿瘤术后评估及治疗后病程监测 浅表性膀胱癌在新发膀胱癌中约75到85若不进一步治疗会约有70有可能复发。复发检测在膀胱癌中显得尤为重要。 辅助鉴别诊断肾盂癌和肾癌 对于肾盂癌和肾癌难以鉴别情况下，应用FISH技术可以简便的进行鉴别诊断以及确认肿瘤来源。特异性和敏感性同样分别高达96%和80%以上。,-,2019,33,肿瘤患者的治疗指导,-,2019,34,肿瘤患者的治疗指导,手术切除 放疗的敏感性和副作用 化疗用药选择和指导 (不同药物的敏感性, 毒性, 剂量,疗程) 肿瘤特效分子靶向治疗药物的应用,临床治疗指导 (为临床医生选择首次治疗最佳方案提供依据),-,2019,35,肿瘤患者的治疗指导-手术方案的选择,浸润性乳腺癌保乳方案的选择,乳腺癌临床实践指南（中国版）,-,2019,36,肿瘤患者的治疗指导-放疗方案的选择,-,2019,37,肿瘤患者的治疗指导-化疗用药指导,肿瘤的个体化药物治疗 个体化药物治疗通俗解释是，根据病人的基因结构信息，尤其是发生变异的基因结构，有针对性地选择药物，并确定最适合病人的用药剂量。通过对患者体内的肿瘤基因型、药物代谢酶基因多态性和表达水平、相关生物标志物，医生可在给药前对患者进行药理学筛选，从而制定个体化治疗方案，针对不同患者，对“基因”下药，提高药物疗效，达到最佳治疗效果，最大程度促进患者健康。, ERCC1蛋白表达铂类 TMPT基因突变6-MP RRM1蛋白表达吉西他滨 TS基因突变5-Fu 微管蛋白表达紫杉醇 DPD基因突变5Fu TS蛋白表达5-Fu XRCC1基因突变铂类 P53蛋白表达 UGT1A1基因突变伊立替康 Ki67蛋白表达,-,2019,38,肿瘤患者的治疗指导-化疗用药指导,结直肠肿瘤组织MSI检测：,MSI阴性对5-Fu，oxaliplatin化疗治疗敏感 (MSI-:85%敏感，MSI+: 20%敏感) 。 MSI阳性对irinotecan (CPT-11)化疗治疗敏感 (MSI+:60%敏感，MSI-:22%敏感),-,2019,39,肿瘤患者的治疗指导-化疗用药指导,乳腺癌中一线化疗药物敏感人群筛选,预测5-FU类药物治疗疗效 ： TSER*2患者对5-FU为基础的化疗效果优于TSER*2/TSER*3；而TSER*3/ TSER*3患者较前两者较差 DPD特定位点碱基的变异与5-FU毒副作用相关：突变型纯合子患者较易发生毒副作用，而突变型杂合子及野生型纯合子发生毒副作用的几率较前者小。,About 1 in 4 people will have one of these genetic variations. These individuals have up to a 60% risk of having a serious reaction to 5-FUrelated chemotherapy.,-,2019,40,肿瘤患者的治疗指导-化疗用药指导,神经胶质瘤相关的分子标志物,-,2019,41,肿瘤患者的治疗指导-化疗用药指导,MGMT甲基化TMZ治疗预测指标,MGMT 定位于10q26，MGMT表达缺失的关键因素为 ，常见于实体瘤，尤其是脑胶质瘤,图表出处,CpG岛的超甲基化,MGMT甲基化是TMZ治疗的预测指标，甲基化患者可多生存30个月左右。 MGMT蛋白在烷基化物细胞防御过程中发挥重要作用。但是，MGMT的缺失也增加了突变和恶性转移的风险,-,2019,42,肿瘤患者的治疗指导,分子指标1：1p/19q； LOH群体生存期98.5，正常群体29.1 分子指标2：EGFR ；amp群体生存期17.4，正常群体30.5 分子指标3：组织学分类；少突胶质细胞瘤 40.6，星细胞瘤或混合胶质瘤 28.5,结论： LOH on 1p and 19q 是有效的生存预测指标，相对死亡风险只有0.30,-,2019,43,1p/19q的检测意义,1p/19q杂合性缺失检测可用于指导少突胶质瘤患者个体化治疗 含1p/ 19q 杂合性缺失患者对PVC 化疗方案甲基苄肼(procarbazine) ，环己亚硝脲(CCNU) ，长春新碱(vincristine) 或TMZ化疗方案非常敏感，具有较长的平均生存期。 1p/ 19q 杂合性缺失是一项独立的具有显著意义的预后影响因子。甚至在复发病例中，也具有相对好的预后。,肿瘤患者的治疗指导少突胶质瘤,-,2019,44,At multivariate analysis, performed on the entire group, only 1p/19q loss (P.00003) and performance status (P.005) persisted as significant independent prognostic factors.,At multivariate analysis, response to treatment (CR PR, P .0002), 1p/19q loss (P .02), and KPS (P .02) persisted as significant independent prognostic factors.,Correlations Between O6-Methylguanine DNA Methyltransferase Promoter Methylation Status, 1p and 19q Deletions, and Response to Temozolomide inAnaplastic and Recurrent Oligodendroglioma: A Prospective GICNO Study JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY,肿瘤患者的治疗指导-化疗用药指导,-,2019,45,肿瘤患者的治疗指导-分子靶向治疗药物用药指导,特异性的靶向治疗用于治疗晚期肺癌： 厄洛替尼是表皮生长因子受体（EGFR）小分子抑制剂，FDA于2004年批准厄洛替尼用于至少一次化疗失败后的局部晚期或转移性NSCLC的治疗。 对于明确有EGFR活化突变或扩增且无吸烟史的患者也可考虑厄洛替尼作为一线治疗。 贝伐单抗是一种重组单克隆抗体，能阻断血管内皮生长因子（VEGF）； 2006年FDA批准贝伐单抗用于不能手术、局部晚期、复发或转移的非鳞状细胞癌NSCLC患者。基于-期临床实验的结果，东部肿瘤协作组织推荐贝伐单抗联合紫杉醇加卡铂作为晚期NSCLC（非鳞癌）患者的新标准治疗，任何具有导致血小板减少并造成出血危险地方案与贝伐单抗联合使用时都需谨慎。,-,2019,46,易瑞沙靶向EGFR小分子抑制剂,吉非替尼(易瑞沙)是第一个用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向药物，为表面生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂。(EGFR-TKI)。吉非替尼上市后已在全球治疗了210万例患者。充分的安全性数据证实,它是一种毒性低和耐受性良好的肺癌治疗药物,对晚期NSCLC的疗效明确,是二、三线用药的良好选择。,-,2019,47,肿瘤患者的治疗指导-分子靶向治疗药物用药指导,分子靶向化疗药物易瑞沙敏感人群筛选,临床相关突变热点分布图 临床相关突变热点总结,EGFR的活化突变可用来作为EGFR-TKIs治疗方案选择依据 EGFR突变，尤其是外显子19缺失，与肿瘤对TKIs的敏感度有重要关系。 K-ras是EGFR通路下游的效应子，研究发现约15%-30%的肺腺癌中有其突变。EGFR和K-ras突变在肺癌患者中相互排斥。 K-ras突变和TKI耐药有关，对K-ras测序可能有助于选择患者接受TKI治疗。,-,2019,48,肿瘤患者的治疗指导-分子靶向治疗药物用药指导,-,2019,49,肿瘤患者的治疗指导-分子靶向治疗药物用药指导,Direct Sequencing Can Cause False Positives and False Negatives (Jan, 2007, Bio-technique),-,2019,50,肿瘤患者的治疗指导-分子靶向治疗药物用药指导,肺癌组织样本和血浆样本EGFR突变检测比较(DHPLC技术),-,2019,51,肿瘤患者的治疗指导-分子靶向治疗药物用药指导,爱必妥-肠癌靶向药信息,药物信息： 药品名称:爱必妥 注射 (Erbitux) 通用名: 西妥昔单抗 英文名: cetuximab 制造商: 德国默克勃林格殷格翰 作用机理： 西妥昔单抗属于嵌合型IgG1单克隆抗体，分子靶点为表皮因子受体（EGFR）。 适用人群 西妥昔单抗与伊立替康联合用药治疗表达表皮生长因子受体（EGFR）、经含伊立替康细胞毒治疗失败后的转移性结直肠癌。,-,2019,52,肿瘤患者的治疗指导-分子靶向治疗药物用药指导,K-ras基因是细胞内信号传导通路中重要的“开关”，从而影响肿瘤的生长和扩散。 K-ras基因可以是正常状态（野生型）或异常状态（突变型），约有30%35%的结直肠癌患者为K-ras突变型。 K-ras突变型编码异常的蛋白，刺激促进恶性肿瘤细胞的生长和扩散；并且不受上游EGFR的信号影响，所以对爱必妥治疗效果差。,爱必妥可以提高KRAS野生型患者的有效率,分子靶向化疗药物爱必妥敏感人群筛选K-ras 检测,-,2019,53,肿瘤患者的治疗指导-分子靶向治疗药物用药指导,晚期结直肠癌肝转移患者的治疗显示，K-ras野生型患者使用爱必妥获得了明显的疗效，约60%的病人可从中获益，疾病控制率将近90%左右；而K-ras突变型患者无论采用标准剂量还是剂量递增方案治疗均无效。,-,2019,54,肿瘤患者的治疗指导-分子靶向治疗药物用药指导,赫赛汀靶向HER2的人源化单抗,曲妥珠单抗是1998年美国FDA批准第一个专门针对治疗Her2阳性乳腺癌患者的抗体治疗药物,在全世界开创了单抗类分子靶向药物治疗肿瘤的新时代。 相比于普通化疗药物能提高治疗反应率、无病存活期以及整体存活期，具有毒副反应小，患者耐受性好。,-,2019,55,分子靶向化疗药物Herceptin敏感人群筛选Her2检测,肿瘤患者的治疗指导-分子靶向治疗药物用药指导,IHC检测2-3个加号需要Fish验证结果！,-,2019,56,肿瘤患者的治疗指导-分子靶向治疗药物用药指导,疾病进展时间,II期随机多中心对照临床研究M77001,-,2019,57,肿瘤患者的治疗指导-分子靶向治疗药物用药指导,概率,3,月,18.3,27.7,9.4 月,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,51,6,9,12,15,18,21,24,27,30,生存期评估,II期随机多中心对照临床研究M77001,-,2019,58,作为一线用药赫赛汀联合多西紫杉醇的疗效显著优于单用多西紫杉醇 显著延长疾病进展时间4.4个月，达74%（10.6个月 vs 6.1个月） 总体生存期延长9.4个月，达51%（27.7个月 vs 18.3个月） 显著提高临床效率，总体有效率提高69%（61% vs 36%）,总结,赫赛汀联合多西紫杉醇对HER2阳性的转移性乳腺癌患者疗效卓越，有更显著的生存益处，且不良反应轻微，耐受性良好,II期随机多中心对照临床研究M77001,肿瘤患者的治疗指导-分子靶向治疗药物用药指导,-,2019,59,肿瘤患者的治疗指导-分子靶向治疗药物用药指导,一种2-苯胺嘧啶的衍生物，选择性地抑制少数的相关的酪氨酸激酶，包括c-Kit、Bcr-Abl和血小板来源的生长因子（PDGF）受体。 甲磺酸伊马替尼（Imatinib），针对慢性粒细胞白血病(CML)的分子起因设计 2002年2月1日被FDA批准增加GIST适应症,格列卫口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂,-,2019,60,预测伊马替尼（格列卫，酪氨酸激酶抑制剂）的治疗疗效 C-KIT基因的激活方式(点突变) 近跨膜结构域：11号外显子 胞外结构域：9号外显子 激酶结构域：13号外显子 磷酸转移酶结构域的17号外显子 所有类型C-KIT突变携带者比野生型患者对imatinib药效敏感，且具