课件：女性癫痫治疗中的一些特殊问题.ppt

女性癫痫治疗中的一些特殊问题,第四军医大学,Unique Considerations in the Treatment of Women with Epilepsy,前 言,女性有性周期和生殖周期的特殊变化，这些事件与癫痫之间的关系复杂 女性癫痫患者不仅影响患者本人而且影响其子代 对其认识与处理尚存在许多问题，有待解决,GnRH: 促性腺激素释放激素 FSH: 卵泡刺激素 LH: 黄体生成素 Prolatin: 催乳素 Estrogen: 雌激素 Progesterone: 孕酮 Inhibin: 抑制素 Catecholamines: 儿茶酚胺 Endorphins: 内啡肽 Arcuate nucleus 弓状核 丘脑下部-垂体-卵巢轴,FSH: 卵泡刺激素 LH: 黄体生成素 Prolatin: 催乳素 Oestradiol: 雌二醇 Progesterone: 孕酮 Follicular: 卵泡期（增殖期） Ovulatory: 排卵 Luteal: 黄体期（分泌期） 月经周期性激素变化,主要内容,性周期与癫痫 月经初潮与癫痫；经期性癫痫；绝经与癫痫；性功能与癫痫 生殖周期与癫痫 生殖功能与癫痫；避孕与癫痫；妊娠与癫痫；哺乳与癫痫 面容、体态与癫痫,月经初潮与癫痫 Menarche and Epilepsy,月经初潮对癫痫的影响,初潮年龄1315岁 25%女性癫痫患者初潮期起病 初潮期2/3患者原有发作频率增加、症状 加重 出现新的发作类型 初潮期可能推迟（发作及或AED的影响）,月经初潮期癫痫的对策,初潮期AEDs剂量可能要加大 初潮期停药宜推迟 初潮推迟一般无须特殊处理，但用VPA治疗者须排除多囊卵巢或月经失调,经期性癫痫,Catamenial Epilepsy,仅出现于每月或某些月经期或近于经期的癫痫发作 Duncan等（1993）:至少75%发作出现于经前4天经后6天内,概 念,Herzog经期性癫痫的分型,Herzog等将经期发作加重的癫痫分为3型 型 （围经期 perimenstrual）： 发生于经前、经后3天 型（排卵前期 preovulatory）： 发生于经后10天到经前13天 型（排卵期 ovulatory） ： 发生于排卵期 （引自Herzog，1997）,经期性癫痫的发病机制,性激素改变了神经元的兴奋性 孕激素在经期分泌减少，血浓度降低 雌激素活性增加 雌激素/孕激素（E/P）比值增大 AED水平变化 经前降低 由于孕激素水平降低而AEDs代谢增加 其他：水潴留、电解质改变,雌激素的致痫作用,降低癫痫发作阈 经期雌激素活性增加，减低GABAA受体介导的抑制功能 增加谷氨酸介导的神经元兴奋性 抑制GABA合成 增加脑电图发作性放电,孕激素对癫痫有抑制作用,孕激素（黄体酮）保护GABA能神经元 降低神经元的兴奋性 增加GABAA受体氯离子传导 降低对谷氨酸介导的兴奋性效应 增加GABA的合成 减少脑电图发作性放电,经期性癫痫的治疗,调整AED治疗，增加AED剂量 激素治疗 低剂量雌激素/高剂量孕激素的口服避孕药 孕激素（舌下、栓剂、肠外） 促性腺激素释放激素 雌激素拮抗剂：如氯米芬（clomiphene） 苯二氮卓类药物、醋氮酰胺,绝经与癫痫 Menopause and Epilepsy,绝经期的两个阶段, 围绝经期（perimenopause）：月经不规则、烘热、心境改变等 绝经期（menopause）：月经停止后1年内 （引自 Lee 1999）,绝经对癫痫的影响, Harden等（1997）问卷调查（发作频率） 无变化 减少 增加 围绝经期 23% 13% 64% 绝经期 28% 41% 31% 绝经期后症状改善 经期性、晚发性及控制良好的癫痫 雌激素/孕激素比例降低 绝经后症状加重 频发性GTCS、CPS 激素替代疗法：63%发作增加,绝经期癫痫对策, 不推荐使用性激素替代疗法 联合使用孕激素和雌激素替代疗法,性功能与癫痫 Sexual Function and Epilepsy,性功能与癫痫,性癫痫 性活动诱发癫痫发作 癫痫病人的性功能障碍,性癫痫,部分颞、额、顶叶病变可出现以性活动为主要表现的癫痫 主要表现：性感先兆、性交动作、性激动及发作后性高潮,性活动诱发的癫痫发作,性活动过程出现癫痫发作可能为： 反射性癫痫的一种 性活动为诱发癫痫发作的诱因 交感神经兴奋性增强 呼吸频率加快，过度换气，激动，疲劳 鉴别：性反射性癫痫仅见于性活动中，而性活动为其诱因者，则性活动以外亦可发作,癫痫病人的性功能障碍, 性功能失调率较非癫痫女性高，美国36%50%， 北欧29%，埃及14% 女性癫痫性功能障碍原因 癫痫发作影响性激素水平性欲、性唤起 癫痫放电GABA，5-HT，内源性阿片肽 AEDs影响：PB、BDZ类 等影响丘脑下部- 垂体- 性腺轴功能 某些癫痫灶区：边缘系统、丘脑下部、额区 社会心理因素：经济拮据，生活质量差，怕生育、畸胎、遗传、诱发发作及病情加重,癫痫病人性功能障碍的对策, 控制癫痫发作（性癫痫及性活动诱发的癫痫） 避用影响性欲、性唤起的AEDs，如 PB、BDZ 去除病因 心理治疗,生殖功能与癫痫 Genitality and Epilepsy,女性癫痫病人的生殖功能障碍,女性癫痫病人的生育率降低，为人群中非癫痫病人60%80%,女性癫痫病人生育功能降低的原因, 性功能障碍 社会心理因素：怕加重、畸胎、遗传、经济 负担 癫痫发作及癫痫放电的影响，致丘脑下部-垂体-性腺功能异常 生殖内分泌疾病：如促性腺激素分泌不足或过多的性腺机能减退 AEDs的作用 VPA：多囊卵巢病、月经紊乱、无排卵月经 AEDs作用：影响丘脑下部垂体性腺轴功能,多囊卵巢与多囊卵巢综合征, 多囊卵巢： Herzog等调查50例女性颞叶癫痫，多囊卵巢7例 Isojrvi等（1996）：VPA治疗者22例，有多囊卵巢或/及高雄性激素血症14例（64%） 多囊卵巢综合征：月经紊乱、不孕、多毛、痤疮、雄性激素过多、胰岛素抵抗，LDL升高、HDL降低等,VPA相关高雄性激素和多囊卵巢发生机制 与 VPA相关的体重增加肥胖 胰岛素抵抗 胰岛素分泌增加 SHBG 高胰岛素血症 IGFBP-1 生物活性的 卵巢雄性激素合成 生物活性的 雄激素 卵巢结构改变 IGF-1 （高雄性激素血症）（多囊卵巢） SHBG:性激素结合球蛋白 IGFBP:胰岛素样生长因子结合蛋白1 IGF-1:胰岛素样生长因子1 ( 引自Isojrvi JIT:Ann Neurol 1996,39:579-584 ),生殖功能障碍的对策, 控制发作 尽量避免使用影响生殖功能的，如 PHT、VPA（多囊卵巢病、无排卵月经） 改善性功能 心理治疗,避孕与癫痫 Hormonal contraception and epilepsy,含性激素的避孕药对癫痫 发作的影响,含雌激素的口服避孕药（OCs）降低癫痫阈值，使癫痫发作次数增加、症状加重 含黄体酮的OCs可抵消雌激素的影响，使发作频率改善 口服非激素类除外,AEDs对OCs的影响,AEDs可使OCs失败而怀孕（约8%） 使OCs失败的AEDs：CBZ、OXC、PB、PRM、PHT、FBM 对OCs无影响的药物：VPA、LTG、GBP、TGB、LEV、ZNS 可能有影响：ESM、TPM（大于200mg时） CBZ(卡马西平) OXC(奥卡西平) PB(苯巴比妥) PRM(扑咪酮) PHT(苯妥因钠) FBM(非氨酯) VPA(丙戊酸钠) LTG(拉莫三嗪) GBP(卡巴喷叮) TGB(替加宾) LEV(乐凡替拉西坦) ZNS(唑尼沙胺) TPM(托吡酯),育龄女性患者的避孕, 减免OCs加重癫痫发作的措施 选用低剂量雌激素高剂量孕激素OCs 器具避孕（避孕套、子宫帽、宫内避 孕器） 选择无肝酶诱导作用的AEDs，以免避孕失败 同时接受AEDs&OCs治疗时，宜对血OCs浓度进行监测,妊娠与癫痫 Pregnancy and Epilepsy,妊娠与癫痫,妊娠对癫痫的影响 癫痫对孕妇的影响 癫痫对胎儿的影响 癫痫对新生儿的影响,妊娠对癫痫的影响,妊娠时首次出现癫痫发作： 原发性或继发性癫痫（血管畸形、肿瘤）首次 发作 妊娠并发症：子痫、大脑静脉血栓 妊娠性癫痫 妊娠后癫痫发作加重、减轻或无变化,妊娠性癫痫,癫痫发作仅出现于妊娠期或产褥期 无妊娠毒血症及其他致痫因素 临床和EEG有较多局限性表现 发作机制:妊娠中激素和代谢等因素，可减低发作阈值,妊娠对癫痫发作的影响,癫痫发作频率的变化（Ried，1996） 约10%增加；5%减少；85%无影响 不同类型发作频率的变化 sGTCS、CPS频率增加分别83%和67% 发作频繁（1次/月以上）较稀少者（1次/3月以下）高4倍 有人统计生男婴者恶化率较生女婴者高2倍,妊娠期癫痫发作频率增加的原因,心理因素：精神紧张，担心致畸、遗传、发作增加，经济负担 激素和代谢改变，如妊娠反应、呕吐及毒血症 AEDs药代动力学改变，药物代谢增快，血药浓度降低 其他：疲劳，睡眠不足，体重增加，不依从性（自行减药或停药）,癫痫对孕妇的影响, 妊娠合并症增加：流产、早产、胎盘早剥、阴道出血、贫血、妊高征 围生期合并症增加：、窒息、缺O2、难产、死胎,癫痫对胎儿的影响, 围生期胎儿死亡率增加1.22倍 致畸率比无癫痫者高23倍 致畸药物：三甲双酮、苯妥英钠、丙戊酸钠 主要畸形： 三甲双酮综合征：发育迟缓、低耳位、V字眉、唇腭异常、齿列不齐、心脏畸形等 苯妥英钠综合征：颜面、肢体畸形，发育不良，智力低下 脊柱裂，神经管发育缺陷，多见于VPA、CBZ,托吡酯对胎儿的影响,TPM在动物实验中发现的畸形与其他碳酸酐酶抑制剂相似 23例孕妇应用TPM单药治疗，新生儿未见畸形 TPM与其他具有致畸性AEDs合并用药时有先天性畸形（8/39）发生，但未发现新的先天性畸形（前瞻性及回顾性） (引自Elinor Ben-Menacham),癫痫对胎儿畸形发生率的影响,妊娠期母亲 胎儿畸形发生率 未发病未服药 1.2% 发 病未服药 2.6% 未发病服 药 11.5% 发 病服 药 12.7% （引自Nakane）,胎儿畸形的可能机制,AEDs中间代谢产物结合于胚胎的核酸上，干扰了胚胎正常发育 AEDs干扰了正常叶酸代谢 癫痫发作致缺氧、缺血,女性癫痫受孕前后的抗痫治疗, 确诊为遗传性癫痫者不宜生育 停药后再受孕：孕前使用AEDs发作已控制25年，EEG正常，无脑结构性损害 孕期前3个月停药：孕前发作次数极少，孕初试停药3月（勿突然停药 ）或使用最低剂量,女性癫痫受孕前后的抗痫治疗,据发作类型选用致畸性小的药物，有神经管缺陷家族史者避用VPA、CBZ 使用单药： 避免多药联用，尤其是PB、PHT、VPA、CBZ等联用 使用最低剂量 避免峰浓度过高，宜分多次服用或用缓释片 分娩期惊厥发作或惊厥状态 应迅速用BDZ控制发作 血药浓度监测：孕前、孕后每三个月一次及产前产后,受孕前、后头3个月，叶酸 5mg/d 孕期最后一个月服维生素K 10mg/d，防止新生儿颅内出血 新生儿刚出生时维生素K（1mg/kg）皮下注射,女性癫痫受孕前后的抗痫治疗,哺乳与癫痫 Lactation and epilepsy,哺乳与癫痫,婴儿从服用AEDs的母亲乳汁中获得AEDs量较低，大多哺乳是安全的 哺乳可使母亲的血AEDs浓度降低，癫痫发作可能加重 乳汁中的AEDs可使婴儿受影响，出现抑郁、断药综合征等各种状态 应对婴儿进行AEDs浓度监测 哺乳对婴儿另一危险是母亲癫痫发作时致伤,癫痫对新生儿的影响抑郁, AEDs在母乳中浓度与母血液浓度比值 VAP 3% BDZ 15% PHT 20% PB 40% CBZ 45% OXC 50% PMD 80% ESM 90% TPM在母乳中的含量：母乳/母血浆浓度为0.86（0.671.1),婴儿血浆浓度仅为母亲的10%20% 哺乳母亲使用AEDs者（尤其PB、PMD等）,新生儿可表现抑郁：镇静、肌张力降低、吸吮无力、喂食困难。 VPA 丙戊酸钠， BDZ 苯二氮卓， PHT 苯妥英钠，PB 苯巴比妥， CBZ 卡马西平, OXC 奥卡西平， PMD 扑痫酮， ESM 乙琥胺,癫痫对新生儿的影响 断药综合征,母孕期使用PB、PHT、BDZ等AEDs者 生后非母乳喂养者可出现断药综合征，母乳喂养者奶量不足时也可出现 症状：新生儿兴奋不安、反射亢进、 抽搐,癫痫对新生儿的影响出血, 主要见于苯巴比妥、苯妥英钠 机制：干扰了维生素K代谢 AEDs抑制VK通过胎盘 AEDs 诱导胎儿肝微粒体酶对VK的降解 主要见于生后第2、3天颅内出血 亦可见腹腔、腹膜等出血,面容、体态与癫痫 Face & somatotype and epilepsy,女性面容与癫痫,癫痫发作及AEDs可对女性患者面容、体态予 负面影响 癫痫面容：反复癫痫发作致面部瘢痕累累，牙齿缺损，齿龈增生，皮肤粗糙 毛发改变: 脱发-VPA，TMD ；多毛-PHT 皮肤粘膜: 粗糙、齿龈增生、黄褐斑(PHT),女性体重与癫痫,体重增加：VPA、CBZ、GBP 40%使用 VPA者体重增加 体重超重是许多躯体疾病的