课件：低运转骨病.ppt

慢性肾脏病矿物及骨病 (Chronic kidney disease-mineral and bone disorders, CKD-MBD) -继发性甲状旁腺功能亢进 （secondary hyperparathyroidism，SHPT） 北京协和医院肾内科 袁群生,CKD-MBD的概念,-慢性肾病时矿物及骨代谢异常的临床综合症： 矿物（Ca、P）、VitD和甲状旁腺激素（PTH）代谢紊乱 骨代谢异常（肾性骨病或骨营养不良） 骨骼外（血管或软组织）钙化。,肾性骨营养不良的分类,高运转骨病（high turnover bone disease） 纤维性骨炎（osteitis fibrosa） 低运转骨病（low turnover bone disease） 骨软化（osteomalacia） 无力性骨病（adynamic bone disease，ABD） 铝相关骨病（Aluminium related bone disease） 混合性骨病（mixed bone disease）,SHPT的概念,PTH的合成和分泌异常增加 可伴有甲状旁腺的增生 其所致的骨病称为纤维性骨炎。,SHPT的发病率, GFR80ml/min 12% GFR60ml/min 32% Hemodialysis 34%。,纤维性骨炎,由甲状旁腺功能亢进所致，故又称甲旁亢骨病 PTH破骨细胞和成骨细胞代谢活跃，故称高运转骨病 破骨细胞活性强于成骨细胞骨吸收作用强于骨形成作用囊腔形成纤维组织填充纤维囊性骨炎。,正常骨组织,纤维性骨炎,SHPT的病因及发病机制（）,1,25(OH)2D3缺乏 CKD 肾实质和健存肾单位减少 1羟化酶 缺乏 1,25(OH)2D3 生成不足； 1,25(OH)2D3 可抑制甲状旁腺细胞PTH基因转录 和mRNA信息的表达抑制PTH的合成与分泌； 该抑制作用强于Ca2+对PTH分泌的抑制作用， 且作用更持久。,SHPT的病因及发病机制（）,甲状旁腺细胞1,25(OH)2D3受体（VDR）数量下降及对1,25(OH)2D3 作用的抵抗 Merke 发现：双肾全切 6天，大鼠或狗甲状旁腺 细胞VDR数量仅为对照动物的50% Naveh 报告：正常大鼠喂饲1,25(OH)2D3可引起剂 量依赖的甲状旁腺VDRmRNA表达上调 提示：1,25(OH)2D3可调节其甲状旁腺细胞上受体 的数量。,SHPT的病因及发病机制（）,甲状旁腺增生弥漫型（早期）和结节型（中晚期） 甲状旁腺增生 VDR密度 钙敏感受体（CaSR） 结节性增生甲状旁腺VDR和CaSR密度较弥漫性增生者更低 自分泌机制：即甲状旁腺 PTH 的分泌不受高水平Ca或药理剂量的1,25(OH)2D3的抑制 甲状旁腺严重增生时（最多可达正常的50-100倍），PTH大量分泌,Progression of parathyroid hyperplasia and management strategy,SHPT的病因及发病机制（）,低钙血症和钙调定点(set-point)的升高 低Ca2+ PTH ，高Ca2+ PTH 钙调定点：最大PTH分泌量下降50时的血清钙水平, 正常人为1.0mmol/L，慢性肾衰病人为1.26mmol/L。,SHPT的病因及机制（）,磷潴留（直接作用，转录后水平） 刺激PTH的合成与分泌 可能机制： 影响甲状旁腺细胞膜磷脂成分 影响细胞内外钙的流通 降低VDR 刺激甲状旁腺细胞增生，VDR密度降低，使其对1,25(OH)2D3的作用产生抵抗,SHPT的病因及发病机制(),磷潴留（间接作用） 低钙血症 Ca2+ PTH分泌 抑制1羟化酶活性 1羟化酶活性 1,25(OH)2D3 水平 PTH合成和分泌,SHPT的临床表现（）,转移性软组织钙化 细 胞 膜 PTH Ca2+交换障碍 线粒体膜 细胞内钙沉积,SHPT的临床表现（）,甲旁亢骨病-纤维性骨炎 表现：骨痛，病理性骨折，骨骼畸形 X-ray：骨膜下骨吸收 血生化：PTH 、骨钙素（BGP）和 碱性磷酸酶（AKP）,SHPT临床表现（）,血液系统损害 -加重贫血 机制 （1） PTH下调骨髓红系祖细胞EPO受体 （2） PTH对红细胞的直接毒性作用 （3） 骨髓纤维化（纤维性骨炎） -抑制WBC的游走、吞噬作用,SHPT的危害（）,心血管损害 ： 尿毒症性心肌病 心血管钙化 高血压 神经系统损害： 周围神经病变 尿毒症脑病 尿毒症肌病： 肌痛、肌无力等 -PTH干扰肌肉蛋白代谢、能量转化和脂肪酸氧化。,SHPT的危害（）,免疫系统功能异常： PTH抑制T、B淋巴细胞的增殖及抗体的产生 蛋白质、脂肪及糖代谢紊乱：蛋白营养不良、高脂血症、糖耐量异常 其它：(1)皮肤和粘膜损害，(2)软组织坏死，(3)肺间质钙化，(4)细胞外钾向细胞内转移障碍。,肾性骨营养不良的诊断,骨组织活检 诊断肾性骨营养不良金标准 具有创伤性，患者不易接受 需配备有一定经验的专业技术人员 影像学检查 生化指标,PTH可估测骨病的类型-肾性骨病的诊断方法(),PTH150-200pg/ml，诊断纤维性骨炎时，敏感性为93%，特异性为77% PTH60pg/ml，诊断低运转骨病时，敏感性为70%，特异性为87% 由此可见，血清PTH水平可用来预测骨病的类型,PTH可估测骨病的类型-肾性骨病的诊断方法(),在儿童患者 PTH200pg/ml，同时Ca10.0mg/dl时，诊断高运转骨病， 敏感性为85%，特异性可达100%； PTH200pg/ml，诊断无力性骨病时， 敏感性为100%，特异性为79%； PTH预测骨组织形态改变在未暴露于铝环境人群中较好,SHPT的治疗措施,纠正高磷血症 纠正低钙血症 活性维生素D的应用 拟钙剂的使用 手术治疗,SHPT治疗的目标,维持较理想的PTH水平-PTH水平达标 维持较理想的Ca、P 、VitD水平 治疗骨病 减少骨骼外钙化的发生 降低心血管发病率和死亡率,PTH目标值设置的依据,PTH过高，可引起纤维囊性骨炎； 可发生三发性甲旁亢； 增加心血管及全因死亡的风险 PTH过低，可引起无力性骨病或骨软化； 更易发生高钙血症及血管钙化； 增加心血管及全因死亡的风险,2003 K/DOQI指南关于iPTH、Ca、P和CaP的目标值,CKD GFR iPTH Ca P CaP Stage (ml/min) (pg/ml) (mg/dl) (mg/dl) (mg2/dl2) 3 30-59 35-70 正常 2.7-4.6 55 4 15-29 70-110 正常 2.7-4.6 55 5 15 150-300 8.4-9.5 3.5-5.5 55 or dialysis,2009 KDIGO指南关于Ca、P和iPTH的目标值,CKD分期 3-5 5D Ca 参考值范围 参考值范围 P 参考值范围 接近参考值 PTH 如超过正常值高限， 正常值高限的2-9倍 评估Ca、P 、VitD状况,Conversion Factors of Metric Units to SI Units Test Metric Unit Conversion Factor SI Units Ca mg/dl 0.25 mmol/l P mg/dl 0.3229 mmol/l CaP mg2/dl2 0.0807 mmol2/l2 PTH pg/ml 0.106 pmol/l 1,25(HO)2D pg/ml 2.6 pmol/l 25-(HO)D ng/ml 2.496 nmol/l NOTE: Metric Units x Conversion Factor = SI Units,2019/8/20,33,可编辑,K/DOQI与KDIGO相关指标目标值的比较,2003 K/DOQI 2009 KDIGO Ca （mmol/L） 2.10-2.37 参考值范围 P （mmol/L） 1.10-1.80 接近参考值 PTH（pg/mL） 150-300 正常值高限的2-9倍 25HOD （ng/mL) 未提及 30100,PTH目标值变迁的理由（）,2003 K/DOQI PTH目标值的确立，是于1980s后期-1990s早期用Allegro Intact PTH assay（第二代）测定PTH浓度，并比较PTH水平与透析患者骨活检资料所得 但是此后发现，当PTH值在100500 pg/mL时，各种类型的骨运转都可出现，通过干预改变PTH水平，并未使患者受益 而且有研究发现，当PTH水平高于400600 pg/mL时，才与死亡率相关,PTH目标值变迁的理由（）,因此，若参照Allegro Intact PTH assay商家所提供的正常值高限65pg/mL， KDIGO将K/DOQI PTH 目标范围 (150300 pg/mL)扩展至130585 pg/mL 但是，由于考虑到不同单位测定PTH的变异性大，KDIGO没有象K/DOQI那样将所测定的绝对值作为PTH的目标范围，而是使用了正常值高限的倍数 PTH的动态变化比其单次测定值更为重要,PTH目标值变迁的理由（） -影响PTH参考值测定的因素,不同方法 不同商家提供的试剂盒 参考人群Vit D状况差异 参考人群的其他情况：年龄、种族、GFR水平、Ca的摄入、BMI等,PTH的测定方法的演变,PTH的测定方法,PTH水平与死亡率的关系(n=40538),PTH水平与死亡率的关系(n=58058),减少磷潴留,限制饮食中磷的摄入（800-900 mg/d） -时机：GFR30-40 ml/min 时，即宜开始限磷 肠道磷结合剂的应用 透析模式的调整,磷结合剂的应用（）,1960-70s 铝剂：Al(OH)3 凝胶 优点：疗效好 缺点：铝中毒，可致脑病、骨软化和小细胞性贫血 P7.0 mg/dl 时使用 使用一般不超过4-6周。,磷结合剂的应用（）, 1980-90s 钙盐：碳酸钙、醋酸钙、葡萄糖酸钙 剂量(元素钙): 9.5mg/dl时 3.6g, Ca11.0mg/dl）发生率高，22%-50%。,磷结合剂的应用（）,阳离子聚合物：RenaGel（Sevelamer ） 非含钙和铝的肠道磷结合剂 高钙血症发生率低，约5% 降低LDL-C，升高HDL-C 其它：碳酸镧、碳酸镁,司维拉姆 (),盐酸司维拉姆（sevelamer hydrochloride），碳酸司维拉姆（sevelamer carbonate） 唯一口服后不被吸收的不含钙不含铝的磷结合剂，几乎100 %以粪便排泄。 一种阳离子聚合物，携带多个胺基，可在小肠内质子化而带正电荷，通过离子交换和氢键与小肠中的磷酸根结合，然后从肠道排出。 不仅能有效地控制血清磷水平，还可以改善血脂异常，降低冠状动脉和主动脉钙化的发生率。,司维拉姆 (),司维拉姆的初始剂量： 血磷5.5-7.5mg/dl时，800mg 3次/日； 血磷7.5-9.0mg/dl时，1200-1600mg 3次/日； 血磷9.0mg/dl时，1600mg 3次/日。,司维拉姆 (),可围绕血磷目标值（如3.5-5.5 mg/dl）调整该药剂量： 血磷5.5 mg/dl，增加剂量400-800mg/次； 血磷3.5-5.5 mg/dl，剂量不变； 血磷3.5mg/dl，减少该药剂量400-800mg/次。 有人报告，每日最大剂量盐酸司维拉姆可用至13g，而碳酸司维拉姆可用至14g。,司维拉姆 (),不良反应：胃肠道反应，如恶心、腹泻、胃肠胀气和消 化不良等，发生率明显高于钙盐。 碳酸司维拉姆明显少于盐酸司维拉姆。 盐酸司维拉姆酸可能轻度降低血碳酸氢盐浓度，加重 CKD患者酸中毒，导致骨骼中的钙磷释放。 而碳酸司维拉姆则既可降磷，又不会加重酸中毒，且无 需监测血清氯和碳酸氢根水平。,透析模式的调整,常规血液透析（小时次，次周，Qb 200-300ml/min，Qd 500ml/min） 清除约900mg/次； 常规血液透析滤过 清除约1030-1700mg/次； 短时每日透析（1.5-2.5小时次，6-7次周，Qb 450ml/min，Qd 500ml/min ） 缓慢夜间透析（6-8小时次，6-7次周，Qb 150-300ml/min，Qd 300ml/min ） 可以更有效的清除磷酸盐，治疗5个月后可以停用磷结合剂,活性维生素D制剂的应用,最常用者：1,25(OH)2D3 、1(OH)D3 -1(OH)D3主要经肝脏25-羟化酶的作用转化为 1,25(OH)2D3而起作用 作用： 增加肠道Ca、P的吸收； 抑制PTH的合成与分泌； 抑制骨的吸收和促进骨的矿化。 用于：CKD高运转骨病和顽固性低钙血症,小剂量活性维生素D,1,25(OH)2D3 0.25-1.0g qd； 1(OH)D3 0.25-1.5g qd； 此法用于治疗继发性甲旁亢（SHPT）及肾性骨病已有数十年 对轻中度SHPT有一定疗效,并可增加骨质及骨密度而治疗肾性骨病 但对某些严重SHPT及严重纤维性骨炎或骨软化来说,长期服用1,25(OH)2D3,常由于发生高钙血症而不得不减量或停用,因而难以获得满意的疗效。,大剂量1,25(OH)2D3冲击疗法,1,25(OH)2D3 2.0-4.0 g 2-3次/周 po 1,25(OH)2D3 2.0-4.0 g 2-3次/周 iv 优点：迅速达到血1,25(OH)2D3峰值浓度;疗效更快、更好； 高钙、高磷血症发生率更低； 对部分严重或顽固性SHPT仍然有效,K/DOQI慢性肾病临床实践指南推荐的1,25(OH)2D3用法,1,25(OH)2D3 iPTH Ca P CaP 静脉 口服 (pg/ml) (mg/dl) (mg/dl) (mg2/dl2) (g/次,3/w) (g/次,3/w) 0.5-1.5 0.5-1.5 300-600 1000 10.0 5.5 55,活性维生素D剂量的调整,每1-3个月检测Ca、P和PTH一次 若PTH达标，则剂量可减少25%-50%，直至小剂量维持 若PTH下降不明显，剂量可增加25%-50% 若PTH下降不明显，且剂量增加25%-50%仍无反应，或PTH进行性升高者，则需行甲状旁腺超声，明确有无增生或结节形成，必要时宜手术治疗。,钙模拟剂 ( Calcimimetic agents),Cinac