课件：早产现状及防治对策杨孜.ppt

早产现状及防治对策,北京大学第三医院 杨 孜 2009年9月26日 南昌, PJS,中华医学会 妇产科学分会 产科学组 中华妇产科杂志2007年7月第42卷第7期,背景 早产的诊断与治疗推荐指南（草案）,早产的定义,欧、美国家孕周不足37周, 或孕期小于259天, 此新生儿就被定义为早产儿 台湾省懷孕2036週發生的分娩稱為早產；出生體重低於2500公克稱為低體重，出生體重低於1500公克者稱為極低體重。 中国妊娠在满28周以后至满37周以前的分娩。即从末次月经第一天开始计算，在孕龄第19658天内结束的分娩。,乐杰等, 第7版妇产科学：第86-87页,早产的发病率,中国早产儿发生率7.8 台湾省早产发生率510% 美国早产儿的发生率大约是12%,乐杰等, 第7版妇产科学：第86-87页,1992年2003年，不同种族，早产儿 占活产儿的比例,CDC 2004.,美国活产儿中早产儿的比例 1990 to 2004,10.6,11,11,11.4,11.8,11.6,12.3,12.5,Hoyert DL, et al Pediatrics 2006 Jan ;117 (1):168-83.,早产儿的转归,所有死亡新生儿中28% 为早产 (占无畸形儿死亡中的70% ) 早产婴儿死亡 率 (小于 32 周小孕周早产儿） : 186.4/1000 出生儿 (死亡率是足月产婴儿的75倍) 孕周小于32周的早产儿, 有20% 存活不到一年,不同孕周活产后经复苏的婴儿的生存情况,Mercer BM Obstet Gynecol 2003;101:178 93.,Results of a community-based evaluation of 8523 deliveries, 19971998, Shelby County, Tennessee,70%早产近远期并发症,近期: 呼吸窘迫综合征 脑室内出血 支气管肺发育不全 动脉导管未闭 早产儿视网膜病 坏死性小肠结膜炎 呼吸暂停 高胆红血症 低血糖 红细胞减少 视觉,听觉障碍 远期: 大脑瘫痪 慢性肺部疾病 感知与运动发展缺陷 学习能力低下,存活婴儿妊娠时间与发病率关系,Mercer BM Obstet Gynecol 2003;101:178 93.,Results of a community-based evaluation of 8523 deliveries, 19971998, Shelby County, Tennessee,早产并发症,晚期早产儿或接近足月早产婴儿的并发症 寒战 低血糖 呼吸窘迫综合症 黄疸 感染,早产并发症,20022003年我国16个省、自治区、直辖市的77所城市6 179名早产儿并发症 呼吸系统疾病(52.3) 中枢神经系统疾病 (33.7) 高胆红素血症(22.6) 感染性疾病 (12.0) 消化系统疾病(10.6) 循环系统 (9.0),早产的高危因素,感染、发热、感冒 細菌尿、曾患腎盂腎炎 孕期各种宫颈阴道炎症 妊娠高血压疾病、伴原发性高血壓 多胞胎 前置胎盤或胎盤早期剝離 胎膜早破 羊水過多或過少 子宮有畸型,宫颈机能不全 腹部手術 身體或情緒方面的創傷 胎兒染色體異常或先天性畸型,早产的高危因素,營養狀況不良 抽煙、喝酒 使用成癮藥物 工作過度勞累 衛生習慣不良 情緒焦躁不安 貧血,早产的高危因素,懷孕年齡小於18歲或 大於40歲 未婚懷孕 低社会层次未接受孕期保健者为早产高危人群 孕前體重不足 曾發生過早產、早發陣痛或妊娠早期中期流產 多次人工流產,20022003年我国16个省、自治区、直辖市的77所城市6 179名早产儿分析：,主要 高危因素 母亲流产史 (36.8) 多胎 (20.1) 胎膜早破 (19.8) 妊高症(12.6),早产的预测,高危因素 妊娠满28周后出现至少10分钟一次的规则宫缩，或20分钟内出现至少3次以上宫缩，持续2030秒 除有宫缩外，应重视宫颈形态学的改变 超声学检查显示 fFN的测定,早产的预测超声检查,超声检查 宫颈长度 阴道测量 会阴测量/经腹测量 可疑前置胎盘 胎膜早破/生殖道感染 宫颈内口,早产的预测超声检查,妊娠期宫颈长度正常值 经腹：3.2-5.3cm 经阴道：3.2-4.8cm 经会阴：2.9-3.5cm 宫颈长度3cm是排除早产发生的较可靠指标 对有先兆早产症状者应动态监测宫颈长度 漏斗状宫颈内口可能是暂时的，伴宫颈长度缩短才有意义,早产的预测fFN,正常妊娠20周前，阴道后穹隆分泌物中可呈阳性改变 2235周间，应呈阴性 36周后，可呈阳性,早产的预测fFN,孕2435周间 fFN阳性先兆早产症状 预测早产敏感度50左右 特异度8090 1周内分娩敏感度71，特异度89 fFN阴性先兆早产症状 1周内不分娩的阴性预测值为98 2周内不分娩为95,早产的预测宫颈长度fFN,有先兆早产症状，胎膜未破，宫颈长度3cm者，查fFN fFN阳性，则早产风险增加 注意事项 fFN检测前不能行阴道检查及阴道超声 24小时内禁止性交,早产的诊断,有规律性宫缩 (通常20分钟内至少4次) 宫颈 2 cm以上的扩张及 80% 消失 无需子宫进一步的变化, 既可诊断为早产,早产的治疗,宫缩抑制剂 需要考虑胎龄、早产的原因和药物禁忌症 抗生素治疗 如果有感染发生或有胎膜早破 促胎肺成熟 促进胎儿生长 转运 分娩方式,抑制宫缩,在早产处理中有短期好处 延长妊娠时间，可以赢得时间给予皮质激素，以增加肺成熟，降低RDS的严重程度，减低IVH的发生风险 单独使用宫缩抑制剂方面，目前无确凿研究表明可以直接改善存活新生儿的结局,宫缩抑制剂分类,宫缩抑制剂1硫酸镁,作用机理 确切的机制不清 高浓度的镁离子在细胞膜上竞争钙离子结合位点，防止钙内流,降低子宫肌细胞内钙离子浓度 需密切监测高镁血症，注意镁中毒 定时监测呼吸、尿量、膝反射、Mg2+浓度 应用时备拮抗剂葡萄糖酸钙,宫缩抑制剂硫酸镁,副反应： 血管扩张作用：头痛、出汗、发热、面色潮红、恶心、呕吐、心悸 胎心基线变异减低： 中毒水平会造成呼吸骤停 咀嚼肌松弛、膝腱反射消失是早期体征 1.5-2.5mmol/L可抑制宫缩 浓度较高可抑制呼吸，抑制心跳,宫缩抑制剂安宝（利托君）,1972年欧洲上市,1979年经美国FDA批准用于抗早产的药物 目前仍是FDA唯一认可的抗早产药物 FDA安全等级分级属于B类 ACOG和国内抗早产Guideline的推荐用药,安宝作用机理,高选择性与子宫平滑肌细胞膜2受体结合，抑制钙的释放，降低细胞内钙离子浓度 降低钙离子浓度，直接抑制肌球蛋白 - 肌动蛋白收缩单位的结合 改善胎盘灌注量,安宝的适应证,预防妊娠20周以后的早产、先兆早产 安宝也可用于以下临床领域 前置胎盘、宫颈环扎术后发生的宫缩,安宝注射剂应用方法,发现宫缩症状立刻开始 注射剂： “安宝”2支，加入输液500ml，静点 起始剂量5滴/min (0.05mg/min)(15ml/h) 每10min增加5滴直至宫缩被抑制 最大量35滴/min（0.35mg/min）(105ml/h) 维持静点到宫缩完全停止后继续维持48-72小时 在宫缩抑制的前提下，逐渐减速,安宝片剂维持治疗的应用方法,结束输注前半小时,口服片剂10mg(1片), 最初24h内Q2h服用,即12片/日 此后1020mg(1-2片)，Q46h,即8-12片/日维持，维持710天 24小时后，即第二天2片4小时； 第三天2片6小时；共2盒 出院带药，第四天至第十天2片6小时；建议6盒,一疗程患者应用口服片剂 1-3天：3盒；4-10天：6盒,安宝片剂门诊治疗的应用方法,一个疗程10天 第一、第二天1片4小时（6片天） 第三至第十天2片8小时（6片天）,安宝应用方法,“梯形”规范应用方法,安宝副作用,安宝应用的临床特点和机制,普遍的心率增快反应 在安宝的临床应用过程中，普遍发生产妇心率增快的现象 安宝部分作用于心肌平滑肌1受体 目前没有严格区分2或1受体的药物,心率增快的意义,“心率增快”是安宝起效的标志 专家认为如果应用安宝后，产妇心率达不到100次/分钟以上，宫缩不能被抑制,受体衰减效应,随着应用时间的推移 安宝起始静点时，产妇心率增加的幅度大 安宝逐渐加速，直至某滴速持续静点 产妇心率增加的幅度减小，直至趋于平稳 产妇感觉难受的程度逐渐减小，耐受 产妇在应用安宝后1-2小时左右心率反应可以耐受,2019/8/21,42,可编辑,心率增快的特点,80%患者心率在100120次分钟范围内，宫缩会得到很好的抑制,朱宝馀等，羟苄羟麻黄碱治疗早产的临床观察。中华妇产科杂志1996；31（12）：721723,临床处理注意事项,心率增快： 监测 应用安宝注射剂之前排除无心脏病、高血压、甲亢疾病 对于潜在心脏病患者的应用需要谨慎 低蛋白血症、贫血等 应用之前做心电图，测量心率、血压 有条件做持续心电监护 应用安宝前4小时做持续心电监护 4小时后定期（2-4h）监测心率、血压、脉搏 不能做持续心电监护 应用安宝前4小时每0.5小时监测心率、血压、脉搏 4小时后定期（2-4h）监测心率、血压、脉搏,临床处理注意事项,心血管反应与宫缩抑制可通过调整给药剂量和速度得到平衡控制 调节宫缩抑制与心血管反应的平衡，应以患者可耐受的心血管反应下的最小宫缩抑制剂量维持静点 以低剂量开始静点，给患者适应的时间 宫缩抑制后如必要可适当减小滴速至维持宫缩抑制的最小剂量 产妇心率控制在140次分钟以下，一般需要控制在120次分钟以下，超过120次分钟可适当减小滴速,临床处理注意事项,心率增快： 低剂量开始静点，左侧卧位，必要时可吸氧 口服片剂最大量不超过12片天,临床处理注意事项,血糖增高 原因：影响肝糖原、肌糖原分解 处理及监护 应用安宝之前做糖筛查 产妇急诊用药前做指血检查，再做血糖筛查 未控制的糖尿病产妇禁用 非糖尿病患者 血糖增高可以不予治疗，停药后24h内可恢复正常 应用安宝5天以上，定期查血糖 停用安宝两周后复查血糖,临床处理注意事项,血糖增高处理及监护 糖耐量异常产妇 控制饮食，复查血糖 严重者加用胰岛素或酌情停药 可控制的糖尿病产妇谨慎应用 严密监测血糖，避免酮症酸中毒，观察产妇精神状况 测血糖的频率根据产妇糖尿病状况 按照妊娠期糖尿病治疗方案处理 必要时可加用胰岛素或停药 必要时输注液可用生理盐水稀释液 注意避免入液量过多,临床处理注意事项,肺水肿： 临床容易引发肺水肿的因素 水钠储留 长期大量补液 合并心脏病 持续性心动过速140次/分钟 子痫 多胎妊娠 多种静脉药物与糖皮质激素合用,临床处理注意事项,肺水肿防治 记录总入液量，控制液量不超过2000ml/日 同时应用糖皮质激素、多胎妊娠等因素时注意减少输液量 同时应用其他输液药物时应注意减少输液量 必要时应用微泵 加强监测 产妇体位是否不能平卧？ 产妇是否胸闷气喘？ 产妇肺部是否有啰音？是否有泡沫痰？ 处理：立即停用安宝，应用利尿剂,临床处理注意事项,其他副反应 震颤：不用处理 胃肠道反应： 对症处理：半流食物，少吃多餐，或暂缓进食 严重者视情况停药 便秘:对症处理,临床处理注意事项,静点安宝一周以上 测血钾，每周2次 如低血钾则补钾 静点安宝超过一个月 测肝功能 如有损害，进行保肝治疗 长期5-10滴/分钟滴速静点，输液量控制在1000ml/天以下 防治新生儿低血糖,临床处理注意事项,结束妊娠 如可以选择时间结束妊娠，则停止安宝应用24小时后，进行剖宫产 如需要即时结束妊娠，建议手术结束之前用宫缩剂，防止产后出血,安宝口服维持治疗的有效性,P0.05,需要重新注射给药的病例数试验组显著少于对照组 开始口服给药至复发宫缩或分娩的间隔时间试验组显著长于对照组,Creasy RK, Oral ritodrine maintenance in the treatment of preterm labor. Am J Obstet Gynecol.1980;137(2):212-219,远期随诊,美国资料随诊20名孕期用安宝母亲的儿童，79岁，体格发育 、智力发育和未用药组儿童无差异,Evaluation of Seven-to Nine-Year-Old Children Exposed to Ritodrine In Utero. Obstetrics 1984,64(4):485-488,安宝与硫酸镁的比较 适应症,硫酸镁 抗惊厥、抗高血压药物,安宝 预防妊娠20周后的早产、先兆早产 FDA和SFDA批准的应用于抗早产的宫缩抑制剂,安宝与硫酸镁的比较 药代动力学特点,硫酸镁 分布并作用于全身平滑肌,安宝 选择性作用于子宫平滑肌2受体 半衰期1.7-2.6h,抑制宫缩需要冲击量 抑制宫缩起效慢 抑制宫缩作用弱 全身扩血管副反应大,可以低剂量起始静点 抑制宫缩起效快 抑制宫缩作用强,安宝与硫酸镁的比较 药理学特点,硫酸镁 血镁浓度 2.1-2.9mmolL 抑制宫缩 5mmolL 抑制呼吸 心率失常 12mmolL 抑制心跳 安宝 对心肌1受体有部分激动作用,治疗窗与中毒窗很接近,可作为起效的标志,硫酸镁抑制宫缩的有效性分析,硫酸镁是全身分布，其药代动力学决定了其抑制宫缩显效慢，作用温和 药物在靶器官子宫达到一定的浓度才可发挥作用，达到有效浓度需要一定的时间,硫酸镁抑制宫缩的有效性分析,硫酸镁的全身分布，其用法决定了其抑制宫缩显效慢，作用温和 国外冲击量46g，维持量26gh 国内冲击量4g，维持量12gh。国内不用大剂量用的原因： 中国人的耐受性：硫酸镁全身副反应较多发生，患者感觉难受，包括剧烈头疼等血管扩张作用。有的患者低剂量就不能耐受 国内不常规监测血镁浓度 患者镁中毒的个体差异大，也与肾脏排泄功能相关，不可预知,临床有效性试验证实,P0.001，P0.005,安宝组在上述观察目标中显著性优于硫酸镁组,安宝组与硫酸镁组显效时间、用药时间与延长孕周比较(xs),朱宝馀等，羟苄羟麻黄碱治疗早产的临床观察。中华妇产科杂志1996；31（12）：721723,硫酸镁抑制宫缩的安全性分析,硫酸镁的全身作用，使得副反应明显 血管扩张作用： 头痛、出汗、发热、面色潮红 恶心、呕吐、心悸 胎心基线变异减低 肺水肿 中毒水平会造成呼吸骤停 咀嚼肌松弛、膝腱反射消失是早期体征 1.5-2.5mmol/L可抑制宫缩 浓度较高可抑制呼吸，抑制心跳,硫酸镁抑制宫缩的安全性分析,硫酸镁是全身分布，全身扩血管作用 镁中毒浓度个体差异大，不可预知 常备葡萄糖酸钙拮抗剂 严密监测：呼吸、尿量、膝腱反射 临床专家观点，镁中毒原因 滴速过快 剂量过大 代谢障碍 个体差异,硫酸镁的安全性分析,安全性分析 硫酸镁与胎婴儿产期死亡有显著关联。胎婴儿死亡率在一定的小体重范围内(7001249g)和大剂量使用硫酸镁(48g)的情况下明显增高* 建议重新考虑是否将硫酸镁作为一线抗早产药物，并以更详细的临床试验来评估硫酸镁未被证实的产科疗效以及对胎婴儿长远的影响* 有循证医学数据显示硫酸镁抑制宫缩较盐酸利托君显著增加新生儿死亡率,David A.Grimes MD. Magnesium Sulfate Tocolysis-Time to Quit.Obstetrics & Gynocology,108(4):986-989 李小毛等，宫缩抑制剂利托君治疗早产的Meta分析，循证医学2002,2(3):141-145,临床安全性试验证实,安宝组的心血管反应,没有病例因心血管反应终止治疗 没有发生肺水肿、心衰等严重并发症,朱宝馀等，羟苄羟麻黄碱治疗早产的临床观察。中华妇产科杂志1996；31（12）：721723,硫酸镁组副反应 孕妇常有潮热、胃肠不适,但无硫酸镁中毒病例。 胎动减少和(或)胎心率基线变异减少41例,占66.13% 2例新生儿出现低钙血症。,循证医学数据,Tocolytic treatment for the management of preterm labour: a systematic review 宫缩抑制剂在早产管理中的应用：系统回顾 Singapore Med J. 2006;47(5):361-366 Tan T C,总结14个符合进行荟萃分析严格要求的一线研究,循证医学24小时内分娩,降低24小时内分娩率，受体激动剂较硫酸镁具有显著优势,循证医学7天内分娩,降低7天内分娩率，受体激动剂较硫酸镁具有显著优势,循证医学数据,These effects were significant for beta-agonists, but not magnesium sulphate. 循证医学数据证实，对延长妊娠有显著作用的有：受体激动剂，但硫酸镁不是这样。 From our systematic review,there were no statistically difference between magnesium sulphate and a placepo to prolong pregnancy. 在我们的系统评价中，硫酸镁与安慰剂延长孕龄并无统计学差异。,安宝临床应用优势,FDA唯一批准和ACOG推荐的预防早产的药物 选择性作用于子宫2受体，抑制子宫平滑肌收缩频率与强度 显效时间快，有效提高分娩孕周，延长妊娠天数，减少宫缩复发 安全阈值宽，较硫酸镁安全有效 宫缩抑制与心血管反应可平衡调节,宫缩抑制剂其它2受体激动剂,硫酸舒喘灵片 博利康尼片 特布他林片,宫缩抑制剂3前列腺素合成酶抑制剂,作用机理： 抑制PG的合成或阻断对靶器官的作用。 通过阻断PG合成酶，抑制花生四烯酸转变为前列腺素，减少前列腺素合成，从而抑制子宫收缩,消炎痛（吲哚美辛 indomethacin)（片剂） 直肠给药：首量100mg，此后25mgQ4-6h或50mgQ6h 口服给药：50mgQ8h，24小时后25mgQ6h, 日200mg。 32周前使用相对安全，应监测羊水量和动脉导管的宽度 禁忌：胃溃疡、肾病、羊水少、凝血系统障碍 注意：可通过胎盘，对胎儿心血管作用，特别是胎儿动脉导管狭窄、早闭合, 肺A高压，可减少胎儿尿量，增加脑室出血发病率 副反应： 头痛、恶心、胃肠不适,宫缩抑制剂4钙通道阻滞剂,作用机理： 通过影响肌细胞膜表面的钙通道，阻止细胞外钙离子内流,降低细胞内钙浓度,达到抑制子宫平滑肌收缩的作用,心痛定（片剂）硝苯地平 首量 10mg 舌下含服， 1次/20min，可1-3次，此后10mg q6/8h 口服 首剂口服20mg，以后10-20mg q6-8h 注意：可增加镁离子毒性，应避免与MgSO4合用；血压下降可减少胎盘灌流量 副反应：头晕、潮热、心悸、鼻出血、低血压等,宫缩抑制剂5催产素受体拮抗剂- 阿托西班（Atosiban）,作用机理： 非肽类的催产素受体拮抗剂,防止第二信使的形成及钙离子的转移,占领催产素受体而起效 长期使用不会改变子宫肌层对缩宫素的敏感性 最早报告在1987年，此后1995年、1996年、2001年均有国际上多中心研究报导，效果与肾上腺素能受体激动剂相似，副反应以消化症状为主 FDA尚未批准阿托西班的临床使用,宫缩抑制剂的合理选择,早产，尤其胎膜早破时宫缩抑