课件：诊断驱动治疗.pptx

血液科真菌感染性疾病诊疗的挑战与机遇,北京大学血液病研究所 北京大学人民医院 刘开彦,2019,-,1,50年血液科发展（例：造血干细胞移植） -全球造血干细胞移植数量持续增加(WBMT),/en/document-archive/,2019,-,2,同时，造血干细胞移植的治疗相关死亡率下降生存率提高,Nature Reviews Cancer 10, 213-221 (March 2010),生存率（%）,2-year treatment-related mortality,生存率（%）,生存率（%）,治疗相关死亡率（%）,1-year overall survival fro acute leukaemias in any remission, CML or MDS,After HLA-matched sibling HSCT for AML in CR2,After unrelated donor HSCT for AML in CR2,2019,-,3,为什么有这样的进展？ -骨髓及造血干细胞移植里程碑事件,Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Clinical Practice (Jennifer Treleaven, A. John Barrett),2019,-,4,七年各医院累计移植例数,2019,-,5,七年累计参加统计医院,2019,-,6,病种分布情况(总共1578例),2019,-,7,侵袭性真菌病(IFD)的特征,高发性,隐蔽性,危重性,2019,-,8,IFD发生率高， 但传统诊断方法报告的诊断率低,Pagano L, et al. Haematologica. 2001;86:862-807. Pagano L, et al. Haematologica 2006;91:1068-1075. Cornely OA, et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359. Chamilos G, et al. Haematologica. 2006:91:1068-1075.,Ullmann AJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:335-347. Wingard JR, et al. Blood. 2010;116:5111-5118. Kontoyiannis DP, et al. Clin Infect Dis. 2010;50:1091-1100. Sinko J, et al. Transpl Infect Dis. 2008;10:106-109. Chamilos G, et al. Haematologica. 2006:91:1068-1075.,Pagano (2001),Pagano (2006),Cornely (2007),Chamilos (2006),急性白血病患者,尸检,Ullman (2007),Wingard (2006),Transnet (2010),Chamilos (2006),异基因HSCT受者,尸检,Sinko (2008),2019,-,9,血液科侵袭性真菌感染的死亡率仍高,Steinbach WJ, et al. Journal of Infection 2012; 65: 453-464,血液恶性肿瘤,造血干细胞移植,诊断后天数,诊断后天数,0,30,60,90,0,30,60,90,59.6%,62.4%,PATH Alliance注册研究（包括美国和加拿大25个中心的前瞻性监测网络）中2004-2008年的960例侵袭性曲霉感染患者,2019,-,10,IFD早期诊断及治疗显著提高总体生存率,Hahn-Ast C, et al. J Antimicrob Chemother 2010; 65: 761768,回顾性研究：德国某社区医院1995年至2006年592例恶性血液病患者、计1693次化疗后骨髓抑制期间的IFI发生率、真菌相关的死亡率及总体生存情况,总体生存(OS)中位时间,确诊：56天,临床诊断：138天,拟诊：209天,P=0.024,2019,-,11,肺部是侵袭性曲霉菌感染的主要部位,Steinbach WJ, et al. Journal of Infection 2012; 65: 453-464,PATH Alliance注册研究（包括美国和加拿大25个中心的前瞻性监测网络）中2004-2008年的960例侵袭性曲霉感染患者,感染部位,患者百分比 (%),多部位感染患者中81例有肺部感染，故全部人群中肺部感染的发生率为84.4%,2019,-,12,抗真菌诊疗策略新进展,Maertens JA, et al. Haematologica . 2012: 97:325-327,2019,-,13,抗真菌诊疗策略新进展,Maertens JA, et al. Haematologica . 2012: 97:325-327,2019,-,14,抗真菌诊疗策略新进展,Maertens JA, et al. Haematologica . 2012: 97:325-327,Maertens JA, et al. Haematologica . 2012: 97:325-327,2019,-,15,经验性治疗：定义,中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页,对于具有侵袭性真菌病（IFD）危险因素的患者在出现广谱抗生素治疗4-7d无效的持续不明原因的中性粒细胞缺乏发热，或起初抗细菌有效但3-7d后再次出现发热时，给予的抗真菌治疗,发热为治疗起点,不需要具备任何微生物学或影像学证据,2019,-,16,经验性治疗兴起于1980s：相关临床研究,Empiric antibiotic and antifungal therapy for cancer patients with prolonged fever and granulocytopenia.,Pizzo PA, et al. Am J Med 1982;72:101-111,Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients.,EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group, et al. Am J Med 1989;86:668-672,Empiric antifungal therapy for patients with neutropenia and persistent fever: systematic review and meta-analysis,Goldberg E, et al. Eur J Cancer 2008;44:2192-2203,最早关于经验性治疗的报道,2019,-,17,经验性治疗的疗效：降低IFD发生率,Pizzo PA, et al. Am J Med 1982;72:101-111,持续粒缺发热患者 应用广谱抗生素并随机分组 （n=50例）,2019,-,18,经验性治疗的潜在缺陷,药物 副作用,经验性治疗以非特异性的发热症状为治疗起点，针对性不强,医疗 支出,诱导 耐药,2019,-,19,如何弥补上述缺陷？,不可否认，时间对于IFD管理至关重要；但这不应成为理由，而不去试图更精确的区分哪些患者应接受抗真菌治疗，而哪些不用治疗1。 Ben E De Pauw教授 （国际感染病学权威专著曼德尔-道格拉斯-贝内特感染病学作者之一）,1. Ben E. de Pauw. Clin Infect Dis 2005;41(9):1251-3; 2. Shigeru Kohno. Clinical Infectious Diseases 2008; 47:11857,感染性疾病治疗的基本原则2： 在正确的时间、给正确的患者、正确的药物 Giving appropriate drugs to the right person at the proper time,2019,-,20,技术发展 使得更加精准的诊断作为治疗起点成为可能,C. Oria Morrissey. Curr Fungal Infect Rep 2013; 7: 51-58,1980s,21世纪初,未来,诊断技术有限 持续发热作为治疗起点,影像学技术(CT等) 血清学检查(GM等),分子诊断技术(PCR等),经验性治疗,诊断驱动治疗,2019,-,21,抗真菌诊疗策略新进展,Maertens JA, et al. Haematologica . 2012: 97:325-327,2019,-,22,诊断驱动治疗：定义,诊断驱动治疗是指当患者出现广谱抗生素治疗无效的持续中性粒细胞缺乏发热时，同时合并有IFD的微生物学标志（如GM/G试验阳性、非无菌部位或非菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性）或影像学标志（如肺部CT出现曲霉菌感染的典型表现等），而又不能达到确诊或临床诊断时给予的抗真菌治疗 血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准和治疗原则 （第四次修订版）,中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页,诊断驱动治疗的核心,诊断,驱动,治疗,Diagnostic-Driven Treatment,2019,-,23,诊断驱动治疗：诊疗路径,Agrawal S, et al. J Antimicrob Chemother 2011;66:i45-i53,*Further diagnosis could include bronchoscopy with bronchoalveloar lavage, calcofluor testing, galactomannan antigen, PCR and image-guided or surgical biopsy of any lesions. Multidisciplinary team input important at this stage.,2019,-,24,诊断驱动治疗：相关循证证据,前瞻性非比较性研究1 Maertens (2005) 2 Barnes (2009) 3 Dignan (2009) 4 Girmenia (2010)5 Aguilar-Guisado (2010) 6 随机双盲研究（RCT）1 Cordonnier (2009) 7 Hebart (2009) 8 Tan (2011) 9 Blennow (2010) 10,1. C. Oria Morrissey. Curr Fungal Infect Rep 2013;7:51-58; 2. Maertens J et al. Clin Infect Dis. 2005;41(9):1242-1250 3. Barnes RA, et al. J Clin Pathol. 2009;62:6469; 4. Dignan FL, et al. Bone Marrow Transplant. 2009;44:5156 5. Girmenia C, et al. J Clin Oncol 2010; 28: 667-674; 6. Aguilar-Guisado M, et al. Bone Marrow Transplant. 2010;45:159164; 7. Cordonnier C et al. Clin Infect Dis. 2009;48(8):1042-1051; 8. Hebart H et al. Bone Marrow Transplant. 2009;43(7):553-561; 9. Tan BH, et al. Int J Infect Dis. 2011;15:350356.; 10. Blennow O, et al. Bone Marrow Transplant. 2010;45:17101718,2019,-,25,2005年研究首次提出“抢先治疗”(诊断驱动治疗)概念 研究方案,Maertens J et al. Clin Infect Dis. 2005;41(9):1242-1250,2019,-,26,主要研究结果,Maertens J et al. Clin Infect Dis. 2005;41(9):1242-1250,136例次急性白血病高危患者,19例次无发热,117例次发热 并伴粒细胞缺乏,41例次应进行抗真菌经验性治疗（35%）,GM连续两次0.5（19例） + 肺部CT异常和BALF培养阳性,继续GM及其他检测和临床观察,最终只有9例早期开始 抗真菌诊断驱使治疗（7.7%）,9例确诊或临床诊断IA 2例死于IA，无患者出现肺外 播散性曲霉菌感染,9例确诊或临床诊断IA 2例确诊光滑念珠菌血症 只有1例毛霉菌感染患者漏治,1,抗真菌治疗78%,2,GM实验与肺CT联合指导的诊断驱动治疗只漏治了1例毛霉菌感染患者,3,采取诊断驱动治疗策略IA患者3个月生存率为63.1%，与IFI患者总体生存率63.6%相当,2019,-,27,诊断驱动治疗的驱动标志（1）,Aquillar-Guisado et al. Bone Marrow Transplant, 2010; 45: 159-164,347例中性粒细胞减少伴发热患者,中性粒细胞减少伴发热5天：66例,严重的败血症或休克 肺, CNS, 静脉窦, 腹部, 皮肤感染 且患者具有高危因素 接受抗真菌治疗，N=26,确诊和临床诊断IFI=11.5%,未接受抗真菌治疗，N=40,确诊和临床诊断IFI=0%,30天死亡率=31%,30天死亡率=5%,因真菌感染死亡=8%,因真菌感染死亡=0%,一项根据患者的临床症状和体征、高危因素进行抗真菌治疗的研究提示：选择性地给予抗真菌治疗是安全有效的，并且可以减少过度治疗,2019,-,28,诊断驱动治疗的驱动标志（2）,Greene et al. Clin Infect Dis, 2007, 44: 373-9,一项回顾研究：分析235例IPA患者，其中143例（61%）有晕轮征，79例为其他影像学表现。前者对抗真菌治疗的反应明显优于后者，治疗后12周的生存率明显高于后者,提示肺部CT可作为 诊断驱动治疗的起始标志,2019,-,29,1,诊断驱动治疗的驱动标志（2）,Dignan et al. Bone Marrow Transplant, 2009;44: 51-56.,连续入组造血干细胞 移植患者(N=99),移植后发热患者(N=89),中性粒细胞减少伴抗生素治疗72小时无效的 持续发热患者 (N=53, 54%),HRCT阴性 (N=29) 无HRCT (N=7),HRCT阳性 (N=15) 有临床症状的患者(N=2),未接受抗真菌治疗 (N=36),诊断驱动治疗(N=17) 17%,100天内无IFI,11例有效，6例换两性霉素B治疗 其中1例临床诊断IA患者死亡,抗真菌药物： 减少68%,2,2019,-,30,诊断驱动治疗的驱动标志（3）,Lin et al. Clin Infect Dis, 2001; 33:16217.,以巢式PCR连续两次阳性作为诊断驱动治疗起点的研究,42例粒缺发热的肿瘤 患者进入研究,18例患者巢式PCR阴性,未接受抗真菌治疗,无发生IFI者,7例患者PCR阳性 血培养阴性,17例患者PCR阳性 且血培养阳性,全部接受AmB治疗,13例存活，4例死亡 但无死于IC者,全部接受AmB治疗,7例全部确诊IC 3例死于IC,结果显示：PCR阳性早于血培养18天，5例患者(23%)在发热的3天内 出现PCR阳性，因此基于PCR的诊断驱使治疗可以达到早期治疗的目标。总体死亡率29%，明显低于47%-75%的文献报道,2019,-,31,经验性治疗：持续或反复发热 抢先（诊断驱动治疗）：临床、影像学、GM检查提示真菌感染,主要终点：粒缺恢复以后14天的患者生存率,Clin Infect Dis. 2009 Apr 15;48(8):1042-51,PREVERT研究,法国13家教学医院进行的前瞻性、随机、开放标签、非劣效研究,2019,-,32,主要研究结果,Clin Infect Dis. 2009 Apr 15;48(8):1042-51,7dys,9dys,诊断驱动治疗组143例 根据临床症状、实验室检查 影像学检查开始,经验治疗组150例 根据持续72小时以上的发热开始,接受抗真菌治疗比例 发热至开始治疗时间 治疗后持续发热时间 治疗费用,39.2%,13dys,1475,2252,7dys,61.3%,p0.01,p0.001,p0.001,293例粒缺患者,2019,-,33,经验性治疗 & 诊断驱动治疗,2019,-,34,2013中国指南修订：首次明确提出诊断驱动治疗,中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页,抗真菌治疗按照具有IFD高危因素的患者在治疗开始时是否伴有临床表现以及获得IFD诊断依据的种类及结果，可分为,预防治疗,经验治疗,诊断驱动治疗,目标治疗,2019,-,35,今后应诊断驱动治疗为主,中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页,抗真菌治疗按照具有IFD高危因素的患者在治疗开始时是否伴有临床表现以及获得IFD诊断依据的种类及结果，可分为,预防治疗,经验治疗,诊断驱动治疗,目标治疗,2019,-,36,肺部IFD诊断分层和抗真菌治疗策略,2019,-,37,曲霉始终是血液科患者最主要的致病真菌,MD Anderson癌症中心20年白血病患者尸检报告显示：曲霉及氟康唑耐药的非白色念珠菌的检出率呈上升趋势,曲霉菌55% 烟曲霉 1% 黄曲霉 5% 土曲霉 5% 未分类 43.6%,曲霉菌58% 烟曲霉 12% 黄曲霉 9% 土曲霉 9% 未分类 32%,伊氏肺孢子菌4%,地方性真菌1%,镰刀菌属7%,接合菌7%,地方性真菌3.5%,镰刀菌属5.3%,接合菌9%,念珠菌40% 白念 11% 克柔 4% 光滑 7% 热带 6% 其他/混合 13%,念珠菌26% 白念 4% 克柔 5% 光滑 9% 热带 4% 其他/混合 13%,Leukemia patients, M. D. Anderson Cancer Center, CID, 2010, 50: 405-15,1990-1999年,2000-2008年,2019,-,38,2013年全院血培养菌株分离情况（629株）,2019,-,39,肺部感染是侵袭性曲霉菌感染的主要部位,Steinbach WJ, et al. Journal of Infection 2012; 65: 453-464,PATH Alliance注册研究（包括美国和加拿大25个中心的前瞻性监测网络）中2004-2008年的960例侵袭性曲霉感染患者,2019,-,40,41,一项荟萃总结分析全球235例侵袭性肺曲霉感染患者的胸部CT研究，目的在于评价胸部CT用于提示早期诊断及治疗的意义,Greene RE, et al. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-9,基于肺部CT改变的抗真菌治疗提高患者的生存率,2019,-,41,气道侵袭性曲霉病 组织学证明曲霉侵犯气道基底膜和细支气管，没有或很少血管浸润和凝固性坏死。 约占IPA的14-34%，发生于严重免疫抑制患者，部分见于免疫正常者。,发生部位： 气管支气管炎型(大气道) 细支气管炎型(中气道) 支气管肺炎型(小气道）,2019,-,42,病理和气管镜下表现： 阻塞性 浅表炎症性 侵袭性 全层累及性 溃疡性 闭塞性 假膜性 假膜性,宿主状态 肺移植后 高度免疫抑制者 轻/无免疫抑制、慢性病者,气道侵袭性曲霉病,2019,-,43,气道侵袭性IPA典型CT表现 A和B. 密集的丛状或小叶中央性微结节， 支气管条索状影（白箭）伴小支气管扩张（黑箭头）。 C.支气管周围不透光阴影和实变（黑箭）。,2019,-,44,血管侵袭性曲霉病 特征性影像学表现,胸部CT： 致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征(halo sign)； 空气新月征 (Air-crescent sign) 空洞形成 (Cavity),中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页,2019,-,45,Herbrecht, Denning