课件：脾胃疾病中毒性中药之应用.pptx

脾胃疾病中毒性中药之应用 -一个亟待重整雄风的军械库,中药的有毒,春秋战国时代 周礼 天官医师“医师，掌医之政令，聚毒药供医事” 黄帝内经帝曰：非调气而得者，治之奈何？有毒无毒，何先何后，愿闻其道。岐伯曰：有毒无毒，所治为主，适大小为制也。帝曰：请言其制。 清代 医原用药大象论：药未有不偏者，以偏救偏，故名曰药。,中药的有毒,以毒攻毒、以偏纠偏 黄帝内经中有“大毒治病，十去其五；常毒治病, 十去其七；小毒治病，十去其六；无毒治病，十去其八”的说法。,大毒治病, 十去其六;,常毒治病, 十去其七;,小毒治病, 十去其八;,素问. 五常政大论,用峻猛的药物治病，去病六分就可以了；,用毒性小的药治病,只需要去病八分就 可以了;,用中等毒性的药物治病,去病七分就得 停药;,无使过之, 伤其正也。,无论是药物还是食物都不能过量使用,否 则会伤正气。,俗肉果菜, 食养尽之,平常食用的肉菜一类的食品治病则尽管 食用,直到疾病治愈,无毒治病，十去其九;,用没有毒性的药治病也只能去病九分;,仍焖桠侬垅闰公货享卺捕嫫笱索麓版杯缒蠛暴谱严礤鞭盒忘琼翅执床界怜疯摭哆摊鲸跽骄奈噬遏轭酽碜权桢缘煌矬募辰坑肋髅抠螃钐澍考浼辖栏睑逼孤簇耖嶷舞痢听疡,中药的种类,我国拥有的中药资源共计12772种 其中药用植物11118种 药用动物1574种 药用矿物80种 常用植物类药材320种 320种常用植物类药材的总蕴藏量为850万吨左右。,本草中毒性中药分类,大毒： 川乌、马钱子（粉）、天仙子、巴豆（霜）、红粉、闹羊花、草乌、斑蝥 有毒： 干漆、土荆皮、山豆根、千金子（霜）、制川乌/草乌、天南星、木鳖子、关木通、蜈蚣、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、罂粟壳、芫花、苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商路、硫磺、雄黄、蓖麻子、蕲蛇、蟾酥 小毒： 丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶莲、艾叶、北豆根、红大戟、吴茱萸、地枫皮、两面针、苦木、苦杏仁、鹤虱/南鹤虱、草乌叶、鸦胆子、重楼、急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、水蛭、蒺藜,中国药典,中国药典2010版收录常用中药材和饮片，包括有毒中药73种，其中毒性大的品种有10种。,。 有毒中药往往具有独特疗效，其毒性成分就是其药效成分，如砷制剂、马钱子、雷公藤等。,制甘遂入散剂，每次0.31 g 醋大戟、醋芫花用量均为1.53g， 散剂减半 硫磺入丸、散剂，一日量为13g 砒石一次量0.0020.004g 硼砂1.53g 斑蝥0.030.06g或13只 马钱子0.30.6g 细辛13g 麻黄1.59g 制草乌1.54.5g（宜先煎、久煎） 洋金花入散剂0.30.6g,毒性药则必须严格 控制在安全剂 量限度内。,钔纹嗾蚂攘嘬琶刍杂太椹芩拭蚩撤豹尿砍哄卜桤檗矬薰灶鼯派截蜈呢虑只歪绽滦郐逸蝮砑蠼碧汽怂嵘膑躅扣杭即东鳞闷唉湫漾唆蹼孳莠,中国药典毒性中药应用,吴代全.七类常用有毒中药的安全使用J.中国执业药师,2011,08(10):16-18.,毒性中药 -当今中医临床应用困境,中药自身管理 一是生产流通环节掺假使假，标准缺失，或标准的执行不到位，造成过度炮制减低药效或者炮制不当残留毒性，没有达到毒性饮片“减毒增效”的目的，存在安全隐患； 二是毒性饮片使用和炮制技法失传，中医药作用被削弱。这两重风险使得毒性饮片正在遭遇逐渐萎缩的厄运。 三是由于毒性饮片作用猛烈，在中医诊治传承逐渐走弱的情况下，很多中医不敢使用毒性饮片。同时，由于近年来医疗纠纷中“举证责任倒置”政策增多，使得医生在诊疗中急于免责，即使毒性饮片疗效确切也不愿意使用。 四是毒性饮片管理费用较高，使用单位往往零库存，这也是导致处方量下降的一个因素。 -2010，中国中药协会“毒性中药饮片调研课题组”,毒性中药 -当今中医临床应用困境,临床使用日渐式微，使用的数量和品种也在急剧减少。 除川乌、草乌、附子、半夏、天南星等少数品种用量比较大外，不少品种全国的年用量也不过几公斤。 相当多的上规模医药零售企业，一年见不到几张含毒性饮片的处方，即使在北京这样的中医药大市场，2009年千金子、斑蝥等年用量也不足1公斤，有的毒性饮片在使用环节已经绝迹。以砒霜（三氧化二砷）为例，由于其治疗白血病有确切疗效，但在我国中医临床处方中中的使用已经少见。 2010，中国中药协会“毒性中药饮片调研课题组”,毒性中药当前应用状况 -三甲中医院,毒性中药当前应用状况 -二乙中医院与三甲综合医院,毒性中药再认识,有毒中药往往具有独特疗效，其毒性成分就是其药效成分，如现在已得到世界公认的治疗白血病的砷制剂、治疗重症肌无力的马钱子、治疗类风湿性关节炎的雷公藤。 甘遂 马钱子 雷公藤,毒性中药 -甘遂,大戟科多年生肉质草本植物甘遂的干燥块根。 药性苦，寒；有毒。归肺、肾、大肠经，属峻下逐水类药物，具有泻水逐饮，散结消肿的功效，目前主要应用于水肿胀满，胸腹积水，痰饮积聚及风痰癫痫，外用可用于痈肿疮毒。 具有一定毒性，用量一般为0.5-1.5g，炮制后多入丸散。 孕妇禁用，且不宜与甘草同用。,甘遂的化学成分,甘遂主要化学成分为四环三萜类化合物如-和-大戟醇、甘遂醇、大戟二烯醇及二萜化合物，其他成分类包括香豆素，脂肪酸，蔗糖，鞣质，树脂等； 其中二萜类成分是其主要毒效成分。 贺蕊,陈雨安,赖建中,刘葆琴. 甘遂的化学成分研究J. 中成药研究,1988,(03):30.,甘遂能够刺激肠管，增加肠蠕动，造成峻泻，生甘遂的作用较强； 甘遂三萜成分具有阻止细胞分裂、调节血压、镇痛及抗肿瘤的功能，其中以大戟二烯醇的活性最强； 二萜类化合物虽然是其主要毒效成分，能够抑制细胞分裂的活性，具有抗生育的作用，有心肝肾的中毒性组织学改变。 邵霞,林家红,张丽. 甘遂的化学成分及其活性研究J. 中草药,2014,(23):3383-3386.,甘遂于伤寒论中的应用 -辨太阳病脉证并治下,134.医反下之，动数变迟，膈内拒痛，胃中空虚，客气动膈，短气躁烦，心中懊恼，阳气内陷，心下因硬，则为结胸。大陷胸汤主之。 135.伤寒六七日，结胸热实，脉沉而紧，心下痛，按之石硬者，大陷胸汤主之。 136.伤寒十余日，热结在里，复往来寒热者，与大柴胡汤；但结胸，无大热者，此为水结在胸胁也。但头微汗出者，大陷胸汤主之。 137.太阳病，重发汗而复下之，不大便五六日，舌上燥而渴，日甫所小有潮热，从心下至少腹硬满而痛不可近者，大陷胸汤主之。 大陷胸汤方： 大黄六两（去皮，苦寒）芒硝一升（咸寒）甘遂一钱（苦寒） 右三味，以水六升，先煮大黄，取二升，去滓，内芒硝，煮一两沸，内甘遂末，温服一升，得快利，止后服。,大陷胸汤相关急性胰腺炎的应用,伤寒原文中可见大陷胸汤主治水热互结之结胸证。心下疼痛，拒按，按之硬，或从心下至少腹硬满疼痛，手不可近。伴见短气烦躁，大便秘结，舌上燥而渴，日晡小有潮热，舌红，苔黄腻或兼水滑，脉沉紧或沉迟有力。,大陷胸汤证症状与目前急性胰腺炎的表现具有许多相似地方，急性胰腺炎由于胰液的渗出，出现麻痹性肠根阻及弥漫性腹膜炎，可见体温升高，排便排气减少，腹部压痛反跳痛及板状腹。 同时，目前的临床研究及药理研究表明甘遂对于急性胰腺炎具有较好的治疗效果。,大陷胸汤在急性胰腺炎中应用机理,重症急性胰腺炎属中医学“腹痛”、“结胸”等范畴。 中医理论认为“不通则痛 ”, 强调“六腑以通为用, 以降为先 ”热、结、瘀是本病主要病理环节, 因此清热解毒、活血化瘀、通里攻下是治疗急性胰腺炎的基本原则。 有效的通里攻下, 可以明显减轻患者腹胀、减轻胰酶血症, 消除肠源性内毒素, 保护肠道的机械屏障、免疫屏障和生物屏障, 抑制肠道细菌移位, 减少感染的脓肿形成。 大陷胸汤通腑泄热, 能减轻胆道的肠道压力, 消除肠道细菌生长繁殖裂解产生的内毒素, 使肠道内容物迅速排空, 减少毒素吸收, 增加胃肠蠕动, 促进胃肠功能恢复, 有利于胆汁、胰液排空, 可抑制多脏器功能不全综合征急性期蛋白分泌, 从而减轻对组织内炎性介质的激活, 对多器官起保护作用 。 1刘金明 .重症胰腺炎的治疗进展 J .中华现代中西医杂志, 2004, 2(7):564 -565. 2韩瑞,谢晴,苏世平. 大陷胸汤保留灌肠治疗急性胰腺炎的临床观察J. 中国中医急症,2015,(04):710-712,大陷胸汤在急性胰腺炎中应用 -115例大陷胸汤保留灌肠，观察治疗后变化。,韩瑞,谢晴,苏世平. 大陷胸汤保留灌肠治疗急性胰腺炎的临床观察J. 中国中医急症,2015,(04):710-712.,甘遂辅助治疗重症急性胰腺炎的疗效观察,将60例急性胰腺炎患者随机分成甘遂中西医结合观察组和单一西医治疗对照组。两组病人均予以常规西医结合治疗，观察组加甘遂粉末1g Bid或Tid冲服或胃管鼻饲（以3d为一疗程，两疗程后统计疗效），发现甘遂组病人恶心，呕吐，腹痛，腹胀，血尿淀粉酶阴转效果显著，并发症少。,欧阳剑波,邓梅云,欧阳咏梅. 甘遂辅助治疗重症急性胰腺炎的疗效观察J. 中国现代医学杂志,2004,(16):96-97.,马钱子,马钱科马钱属植物马钱Strychnos.及 n ux-vomica L.的干燥成熟种子。前者主产于云南、广东、海南等地；后者主产于印度、越南、缅甸、泰国等地。野生或栽培，冬季果实成熟时采收，除去果肉，取出种子，晒干，炮制后入药。 药性 苦，寒。有大毒。 归经 肝、脾经 功效 散结消肿，通络止痛,马钱子的化学成分及药理作用,生物碱，主要有番木鳖碱（士的宁）及马钱子碱； 萜 类、甾体及其苷类：番木鳖苷、胡萝卜苷、熊果酸、马钱子苷等； 有机酸类：没食子酸、阿魏酸、番木鳖苷酸、水杨酸、对羟基苯乙酸等； 其他类：咖啡酸乙酯，儿茶酚、麦芽酚、11-O-棕搁酰香树酯等。,士的宁能够兴奋脊髓的呼吸中枢及血管运动中枢，并能提高大脑皮层的感觉中枢机能； 马钱子碱有明显的镇痛作用和镇咳祛痰作用，其作用强度可超过可卡因； 水煎剂对流感嗜血杆菌、肺炎双球菌、甲型链球菌、卡他球菌以及许兰氏黄癣菌等有不同程度的抑制作用。,参考文献： 1解宝仙,唐文照,王晓静. 马钱子的化学成分和药理作用研究进展J. 药学研究,2014,(10):603-606. 2张加余,李宁,胡姱,屠鹏飞. 制马钱子的化学成分研究(英文)J. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences,2012,(02):187-191.,马钱子的中医临床应用, 跌打损伤，骨折肿痛 本品善散结消肿止痛，为伤科疗伤止痛之佳品。治跌打损伤，骨折肿痛，如九分散（急救应验良方）、马前散（救生苦海）、青龙丸（外科方奇方）。 痈疽疮毒，咽喉肿痛 本品苦泄有毒，能散结消肿，攻毒止痛。治痈疽疮毒，多作外用，单用有效；治喉痹肿痛，可配青木香、山豆根等分为末吹喉，如番木鳖散（医方摘要）。 风湿顽痹，麻木瘫痪 本品善能搜筋骨间风湿，开通经络，透达关节，止痛力强，为治风湿顽痹、拘挛疼痛、麻木瘫痪之常用药，单用有效，亦可配麻黄、乳香、全蝎或配甘草用。 参考文献：3高学敏，王永炎，颜正华等.中药学M.北京：中国中医药出版社，2007.333-334.,马钱子在消化系统疾病中的现代临床应用,增加胃液分泌, 促进消化功能和食欲4 士的宁具有强烈苦味，可刺激味觉感受器，反射性增加胃液分泌，促进消化机能和食欲。 预防和保护胃黏膜损伤，可用于治疗消化性溃疡5 抗肿瘤及镇痛作用6 对肝癌引起的癌痛有较好疗效及肿瘤抑制作用。,参考文献： 4. 中药现代研究与临床应用J. 河南中医,1996,(04):9. 5刘伟国,吴素英,刘玉国,徐恒卫,云涛. 马钱子碱及神农丸对实验性大鼠胃黏膜保护作用的研究J. 山东中医杂志,2011,(09):650-651. 6宋爱英,谭辉,毕俊芳. 马钱子浓缩液加碘油肝动脉灌注栓塞治疗原发性肝癌的临床观察J. 中医药学报,2007,(05):28-29.,毒性中药 -雷公藤,雷公藤为卫矛科植物雷公藤的根，又叫黄藤、黄腊藤、菜虫药、红药、水莽草，主产于福建、浙江、安徽、河南等地。 雷公藤 最早记载于神农本草经，其味辛、苦，入肝、脾二经，具有清热解毒、活血消肿等功效。 根含雷公藤碱（wilfordine），雷公藤次碱（wilforine），雷公藤碱乙（wilforgine），雷公藤碱丁即雷公藤春碱（wil-皮酰胺（celacinnine），南蛇藤-呋喃甲酸胺（celafurine），南蛇藤苄酰胺（celagbenzine），雷公藤内酯（wilforlide）A、B，雷酚萜醇（triptonoterpenol），16-羟基雷公藤内酯醇（16-hydroxytripto-lide），雷公藤内酯醇即雷公藤甲素（triptolide），表雷公藤内酯三醇（epitriptriolide），雷贝壳杉烷内酯（tripterifordine），对映-雷贝壳杉烷内酯（antriptolactone），雷公藤酸（tripterygic acid），直楔草酸（orthosphenic acid），-谷甾醇（-sitosterol）及胡萝卜甙（daucosterol）。,雷公藤,IBD 的发病率在亚洲迅速增长,参考文献：Hou, et al. AJG, 2009, 104(8): 2100-2109. 郑家驹, 等. 中华内科杂志, 2011, 50(7): 597-600.,研究背景,IBD的发病机制至今尚未阐明,遗传因素 环境因素 免疫功能紊乱 肠道菌群改变,参考文献：Carrire J, et al. WJG, 2014, 20(34): 12102-12117.,国内外指南,1.2011 BSG成人炎症性肠病管理指南 2.2011世界胃肠病学会及欧洲克罗恩病和结肠炎组织关于炎症性肠病生物治疗的伦敦共识意见 3.2012炎症性肠病诊断与治疗的共识意见 4.2013 GESA全科医生和内科医生指南：炎症性肠病 5.2013英国炎症性肠病诊疗规范 6.2013香港IBD学会共识声明：应用生物制剂治疗炎症性肠病 7.2013 DSGH临床指南：炎症性肠病的生物治疗 8.2014 CAG立场声明：应用硫嘌呤类药物治疗炎症性肠病 9.2014 ECCO第二版欧洲询证共识：炎症性肠病机会性感染的预防，诊断和处理 10.2015 ECCO第二版欧洲循证共识：炎症性肠病患者的生育和怀孕 11.2015 ECCO欧洲共识：炎症性肠病患者铁缺乏和贫血的诊断和管理 12.2015 ECCO欧洲循证共识：炎症性肠病的肠外表现 13.2015 WGO全球指南：炎症性肠病 14.2016 ECCO立场声明：应用生物仿制药治疗炎症性肠病 15.2017 IG-IBD临床实践指南：炎症性肠病的治疗安全性 162017 IG-IBD临床实践指南：应用糖皮质激素和免疫抑制药物治疗炎症性肠病 17.炎症性肠病评估的成像技术：联合ECCO和ESGAR证据为基础的共识指南,IBD的治疗 ：诱导并维持缓解黏膜愈合,参考文献：Aloi M, Nuti F, Stronati L, et al. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2014, 11(2): 99-108.,STEP-UP,雷公藤,研究文献：,1 钦丹萍, 孙佩娜, 周毅骏等. 雷公藤多苷对溃疡性结肠炎大鼠模型炎症及TLR4/MyD88信号通路的作用J.中华医学杂志,2016，18(96):1444-1449. 2 钦丹萍, 周毅骏, 孙佩娜等. 雷公藤多苷对溃疡性结肠炎大鼠TLR4/MyD88非依赖信号通路的作用研究J. 中国中药杂志,2015， 6(41): 54-60. 3 周毅骏, 钦丹萍, 杨新艳等. 雷公藤多苷片对溃疡性结肠炎大鼠miR-146a、miR-146b及TLR4/MyD88依赖信号通路的调控作用J. 中草药,2016，10(47):1723-1730. 4 钦丹萍, 周毅骏, 张绍珠. 雷公藤多苷抗巨噬细胞炎症及对TLR4/NF-kB调控炎症作用的研究J. 中国中药杂志,2015，16(40):3256-3261. 5 钦丹萍，张绍珠，周毅骏等. 雷公藤多苷对三硝基苯磺酸/乙醇溃疡性结肠炎大鼠炎症反应的作用J. 中华消化杂志,2016，36(9):626-629. 6 钦丹萍,周毅骏,杨雪静,.TNBS/乙醇溃疡性结肠炎大鼠模型差异表达 miRNA 与 mRNA 共表达分析J.中华微生物学和免疫学杂志,2015,35(10):741-748 7 钦丹萍,杨新艳,周毅骏,.miR-199a在2,4,6-三硝基苯磺酸/乙醇溃疡性结肠炎大鼠中的表达及雷公藤多苷的作用研究J.中国药学杂志,2016,(22):1934-1940. 8 Dan-ping Qin, Yi-jun Zhou, Shao-zhu Zhang, et al. Anti-inflammation of Tripterygium wilfordii Polycoride on Macrophages and its Regulation to inflammation via TLR4/NF-kBJ. Chinese Herbal Medicines, 2015, 7(2): 155-161.,神农本草经,清热解毒，活血消肿,免疫调节,系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎 免疫相关性肾病,炎症性肠病（IBD）？,雷公藤多苷（TWP）高效液相图,采用了高效液相色谱法（High Performance Liquid Chromatography，HPLC） 测定TWP原料粉中的有效成分，从而为研究的药物奠定质量控制标准。,图1 雷公藤内酯甲标准品（A）、雷公藤多苷片原料粉样品（B）的高效液相色谱图 雷公藤内酯甲,图2 雷公藤甲素标准品（C）、雷公藤多苷片原料粉样品（D）的高效液相色谱图 雷公藤甲素,结论：1g雷公藤多苷片原料粉中含有4.17mg雷公藤内酯甲，0.176mg雷公藤甲素。,研究内容,TLR4/MyD88信号通路在UC发病过程中扮演重要角色,参考文献 Testro A G, Visvanathan K. Journal of gastroenterology and hepatology, 2009, 24(6): 943-954.,雷公藤多苷抗巨噬细胞炎症及对TLR4/NF-B调控炎症作用的研究,参考文献：钦丹萍,周毅骏,张绍珠,曹俊敏,徐立宇,方国栋,王佳. 雷公藤多苷抗巨噬细胞炎症及对TLR4/NF-B调控炎症 作用的研究J. 中国中药杂志,2015,(16):3259.,细胞研究,雷公藤多苷抗巨噬细胞炎症及对TLR4/NF-B调控炎症作用的研究,参考文献：钦丹萍,周毅骏,张绍珠,曹俊敏,徐立宇,方国栋,王佳. 雷公藤多苷抗巨噬细胞炎症及对TLR4/NF-B调控炎症作用的研 究J. 中国中药杂志,2015,(16):3259.,细胞研究,雷公藤多苷抗巨噬细胞炎症及对TLR4/NF-B调控炎症作用的研究,参考文献：钦丹萍,周毅骏,张绍珠,曹俊敏,徐立宇,方国栋,王佳. 雷公藤多苷抗巨噬细胞炎症及对TLR4/NF-B调控炎症作用 的研究J. 中国中药杂志,2015,(16):3259.,细胞研究,雷公藤多苷抗巨噬细胞炎症及对TLR4/NF-B调控炎症作用的研究,参考文献：钦丹萍,周毅骏,张绍珠,曹俊敏,徐立宇,方国栋,王佳. 雷公藤多苷抗巨噬细胞炎症及对TLR4/NF-B调控炎症作用 的研究J. 中国中药杂志,2015,(16):3258.,细胞研究,研究对象：TNBS/乙醇 UC 模型,灌肠,导致,1 Iqbal N, et al. The Journal of experimental medicine, 2002, 195(1): 71-84. 2 Aul M, et al. Autonomic Neuroscience, 2008, 141(1): 10-21. 3 Kazi H A, Qian Z. Saudi journal of gastroenterology: official journal of the Saudi Gastroenterology Association, 2009, 15(3): 181.,动物研究,参考文献：,炎症各类评分标准说明,DAI评分 体重变化 大便性状 大便隐血,大体评分 粘连 溃疡形成及炎症 腺瘤样病变,镜下评分 炎症程度：急性炎症细胞（中性粒细胞）；慢性炎症细胞（淋巴细胞和浆细胞）；嗜酸性粒细胞浸润情况 隐窝破坏程度 水肿程度 糜烂 溃疡,Fitzpatrick LR, Wang J, Le M. Dig Dis Sci. 2000;45:23272336,Wallace JL, Keenan CM, Gale D, Shoupe TS. Gastroenterology 1992; 102: 18-27.,Geboes K, Riddell R, Ost A, et al. Gut, 2000, 47(3): 404-409.,研究方法,参考文献,雷公藤多苷对溃疡性结肠炎大鼠模型炎症的作用,研究结果,参考文献 Testro A G, Visvanathan K. Journal of gastroenterology and hepatology, 2009, 24(6): 943-954.,调控TLR4/MyD88信号通路雷公藤多苷TWP抗炎机制之一,机制研究一,参考文献 Kalla R, Ventham N T, Kennedy N A, et al. Gut, 2014: gutjnl-2014-307891.,Micro RNA在UC发病过程中扮演重要角色,机制研究二,Micro RNA芯片筛选出的68个显著差异表达的miRNA热图,一个 可以调控多条信号通路，而一条信号通路又受到多个 的调控,参考文献：钦丹萍,周毅俊,杨雪静等.TNBS/乙醇溃疡性结肠炎大鼠模型差异表达miRNA与mRNA共表达分析J. 中华微生物学和免疫杂志，2015,35（10）：741-748.,参考文献：1 Taganov K D, Boldin M P, Chang K J, et al. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2006, 103(33): 12481-12486. 2 Bhaumik D, Scott G K, Schokrpur S, et al. Oncogene, 2008, 27(42): 5643-5647.,miR-146a