课件：抗菌药物的分类及抗菌特点.ppt

抗菌药物的分类及抗菌特点,马 慧 萍 淄博市中心医院 2011.3,抗菌药物的分类,一、抗菌药物对细菌的作用 杀菌剂 抑菌剂 二、PK/PD参数 浓度依赖性 时间依赖性 （短PAE ） 时间依赖性 （长PAE ）,杀菌剂,（1）-内酰胺类（繁殖期杀菌剂） 青霉素类 ：天然青霉素类、耐酶青霉素类、广谱青霉素类(氨基青霉素类、羧基青霉素类、磺基青霉素类、酰脲类青霉素)等。 头孢菌素类：包括第一、二、三、四代头孢菌素类。 非典型-内酰胺类：包括单环类、头霉素类、碳青霉烯类、-内酰胺酶抑制剂等。 （2）氨基糖苷类（静止期杀菌剂） （3）磷霉素（快速杀菌剂） （4）糖肽类（快速杀菌剂） （5）利福霉素类（杀菌剂） （6）氟喹诺酮类（快速杀菌剂 ）,抑菌剂,（1）大环内酯类（快速抑菌剂） （2）四环素类（快速抑菌剂） （3）氯霉素类或酰胺醇类（快速抑菌剂） （4）林可霉素类（快速抑菌剂） （5）磺胺类（慢速抑菌剂）,（一）浓度依赖性抗菌药物,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、甲硝唑等 具有首剂效应和较长的抗菌药物后效应(PAE)。对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与其作用时间关系不密切。此类药物在一定范围内可通过提高浓度来提高疗效，但超出一定范围可增加对机体的毒性反应。 对于此类药物可通过提高峰浓度和药时曲线下面积与最低抑菌浓度比值来提高临床疗效。对于革兰阴性菌需AUC/MIC90大于125，而Cmax/MIC90大于810，其抗菌效果较好，且也有减缓耐药性产生的作用。 最好的疗效评价参数是AUC/MIC90和Cmax/MIC90。,（二）时间依赖性抗菌药物（短PAE ）,多数-内酰胺类、林可霉素类、红霉素等大部分大环内酯类及利奈唑胺等。 该类药的杀菌作用主要取决于血药浓度高于细菌MIC的时间占给药间隔时间的百分比（ TMIC%），即细菌暴露于有效药物浓度的时间，而药物峰浓度并不很重要。 TMIC%越长，杀菌效果越好。 一般而言，静脉给药后超过23个半衰期，即不能保持有效浓度。 血清半衰期短的青霉素类和头孢菌素类抗生素，用药间隔时间不能太长，对中度感染，宜每8h给药一次；对重度感染，应每6h甚至每4h给药一次。,（三）时间依赖性抗菌药物（长PAE 或t1/2）,阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、 唑类抗真菌药物等 特点：呈现很小的浓度依赖杀菌作用，并表现一定的PAE，同时也具有时间依赖性杀菌作用。 最好的疗效评价参数是：AUC/MIC,抗菌药物的抗菌特点,青霉素类,（一）天然青霉素类 （二）耐酶青霉素 （三）广谱青霉素,（一）天然青霉素类,代表：青霉素G 特点： 1. 杀菌作用强，毒性小； 2. 除革兰阳性球菌外，对革兰阳性杆菌（如白喉杆菌、破伤风杆菌）、革兰阴性球菌（如脑膜炎球菌）及螺旋体有效； 3. 窄谱，对肠道阴性菌无效； 4. 口服不吸收，对酸不稳定，不耐酶； 5. 约80%金葡菌对其不同程度耐药； 6. 有过敏反应，严重者发生过敏性休克。,（二）耐酶青霉素,包括甲氧西林、苯唑西林、双氯西林、氯唑西林、氟氯西林，其中氯唑西林最好。甲氧西林有相当普遍的副作用如间质性肾炎，现已少用。 特点： 耐青霉素酶，能抑制金葡菌和肺炎链球菌。 对厌氧菌和需氧的革兰阴性菌无效。,（三）广谱青霉素类,1. 氨基青霉素类 主要有氨苄西林、阿莫西林 特点： （1）对-内酰胺酶不稳定； （2）对流感嗜血杆菌、肠类球菌、大肠杆菌有活性； （3）铜绿和克雷伯杆菌对其天然耐药。 2. 羧基青霉素类 主要有羧苄西林、替卡西林 特点： （1）对不产-内酰胺酶的流感杆菌等有较好作用，但可被克雷伯杆菌的-内酰胺酶所破坏。 （2）替卡西林在抑制铜绿时与氨基糖苷类有协同作用。,3. 磺基青霉素类 主要有磺苄西林（抗铜绿） 特点：抗菌谱与羧基青霉素相似，但对于铜绿和金葡菌作用略强于羧苄西林。 4.酰脲类青霉素 包括呋苄西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林 目前认为是临床应用最有价值的一类青霉素。 特点： （1）抗菌谱广，抗菌作用强； （2）对青霉素G敏感的细菌作用与青霉素G相似，对肺炎链球菌的作用优于青霉素G和氨苄西林； （3）对常见的敏感性革兰阴性杆菌作用相似或优于氨苄西林； （4）对铜绿有强大抗菌作用； （5）具有较好的膜穿透作用； （6）对-内酰胺酶不稳定，但相对稳定性超过其他青霉素类。,头孢菌素类,头孢菌素类抗生素是目前临床上应用最广泛的一类抗生素，按其抗菌性能分四代： G+ G- 酶 铜绿 厌氧菌 肾毒性 代：+ + 不稳定 无效 无效 + 代：+ + 稳定 无效 一定 + 代：+ + 稳定 有效 一定 代：+ + 稳定 有效 一定 ,代头孢,品种：头孢唑啉、头孢硫脒、头孢氨苄、头孢拉定。 特点： 1. 对肺链、金葡菌和表皮葡萄球菌的作用较第2、3代强； 2. 对革兰阴性菌的作用远比第2、3、4代为弱，对铜绿和厌氧菌（如产气杆菌、类杆菌、普通变形杆菌）无效; 3. 对-内酰胺酶的稳定性较第2、3代为差； 4. 有不同程度的肾损害。,一代头孢,头孢唑林：代头孢菌素中，对革兰阳性菌作用最强。 头孢拉定：蛋白结合率低（6%），血浓高，有口服剂型，有 利于序贯治疗。 头孢硫脒：对肠球菌作用强 。,代头孢,特点： 1. 对肠杆菌科和克雷白杆菌的作用较第1代强，对流感杆菌活性也增加。 2. 抗革兰阳性球菌的活性与第1代相似或稍弱； 3. 对铜绿及大多数肠杆菌、沙雷菌、不动杆菌等无效； 4. 对厌氧菌有一定作用。,代头孢,头孢孟多：代中对G+菌作用最强（同代），对酶不稳； 头孢呋辛：可通过血脑屏障，毒性低； 头孢克洛：药代优于头孢呋辛，对流感嗜血杆菌作用强。 头孢替安酯：口服吸收迅速，组织浓度高(胆系)。 头孢丙烯:口服，用于社区获得性呼吸道感染。,二代头孢,代头孢,特点： 1.对革兰阴性杆菌的-内酰胺酶高度稳定； 2.有强大抗阴性杆菌作用，明显代 代； 3.抗菌谱扩大，对铜绿及厌氧菌有不同程度作用； 4.对革兰阳性球菌抗菌作用不如代和代； 5.体内分布广，组织通透性较好，大多数能透过血-脑脊液屏障。,三代头孢,头孢他啶：抗革兰阴性杆菌为三代中最强，抗铜绿，易透过血脑屏障，对酶稳， 诱导产生ESBLs作用强。 头孢哌酮：抗绿脓仅次于头孢他啶 ，对酶不稳，对肠球菌、厌氧菌作用较好，胆汁中浓度高；难以透过血脑屏障。 头孢曲松：对肠杆菌有强大作用，对酶稳定，t1/2=8, 可以qd 给药。肝肾双途经排泄 ；可透过血脑屏障； 对铜绿、MRSA、 肠球菌、厌氧菌耐药。 头孢噻肟：对肠杆菌科、流感杆菌、淋球菌活性极强，对厌氧菌也有 作用；对铜绿活性较差。 头孢地嗪：有免疫调节作用。,三代头孢,四代头孢,主要包括头孢吡肟及头孢匹罗。 特点： 1. 对G-杆菌活性增强，特别是抗铜绿活性增强。 2. 对G+球菌，如葡萄球菌、链球菌作用强于三代头孢，但对MRSA作用仍不理想； 3. 对-内酰胺酶较三代稳定，但对部分ESBLs仍不稳定，并非对所有耐三代头孢的革兰阴性杆菌有效。,四代头孢,碳青酶烯类,第1代 第2代 第3代 适用于刚入院 适用于院内获得 具有抗MRSA的感染患者的早 性感染 活性 期治疗，抗假 （研究阶段） 单胞菌活性低 厄他培南 亚胺培南 研究阶段 美罗培南 帕尼培南 比阿培南,非典型-内酰胺类-1,美罗培南,对肾脱氢肽酶稳定， 即提高了抗菌活性，又降低了其对肾及中枢的毒性。 对革兰阴性和阳性需氧菌、厌氧菌皆有良好抗菌作用。 对MRSA及屎肠球菌对本品耐药。,碳青酶烯类,非典型-内酰胺类-2,单环菌素类：氨曲南 氧头孢烯类：拉氧头孢(相当于三代头孢) 头霉素类： 头孢西丁（相当于二代头孢） 头孢美唑（相当于二代头孢） 头孢米诺（相当于三代头孢） -内酰胺酶抑制剂：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦，具有内酰胺环，竞争性抑制。,头霉素类,2019/8/22,31,可编辑,-内酰胺酶与-内酰胺酶抑制剂,目前临床常用的-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦3种，其本身也属非典型-内酰胺类抗生素，但单独使用只有很弱的杀菌作用，主要应用价值在于保护与其组合的药物不被-内酰胺酶水解。 他唑巴坦抑酶的强度与广度比克拉维酸和舒巴坦稍好，对染色体介导的酶也有较弱的作用。,-内酰胺类与-内酰胺酶抑制剂的复方制剂,阿莫西林克拉维酸钾 氨苄西林丙磺舒 氨苄西林舒巴坦 美洛西林舒巴坦 哌拉西林舒巴坦 哌拉西林他唑巴坦 头孢哌酮舒巴坦,复方制剂,氨基糖苷类,特点： 1.以抗革兰阴性杆菌和金葡菌为特点的静止期杀菌剂，链球菌对该类抗菌药不敏感； 2.口服基本不吸收，碱性环境中作用最好，缺氧情况下难达良好效果； 3.被细菌产生的各种钝化酶灭活，其中以丁胺卡那稳定性最好； 4.不同程度的耳、肾毒性，以及神经肌肉接头阻滞作用。,大环内酯类,特点： 1. 属窄谱抗菌药； 2. 本属内存在不完全交叉耐药性； 3. 碱性环境内作用强； 4. 组织内浓度高，但不易透过血脑屏障；部分品种具有很强的细胞内穿透作用； 5. 多由胆汁排泄（胆系主要为G-杆菌感染，一般不用本类）； 6. 毒性低，胃肠道反应，静脉炎。,特点-1,抗菌谱：G+菌、G-球菌、厌氧菌、弯曲杆菌， 军团菌、衣原体、支原体； 作用机制：作用于核糖体，抑制蛋白质的合成，为快速抑菌剂；高浓度时为杀菌剂，对G+球菌的渗透作用比对G-杆菌强100倍。 特征：血药浓度低，组织浓度高，痰、皮下组织及胆汁中浓度明显超过血浓度，但不易透过血脑屏障。 穿透性强，能进入细胞内发挥抗菌作用，这是-内酰胺类和氨基糖苷类所不及的。,特点-2,在体内能提高吞噬细胞功能，在中性粒细胞、淋巴细胞内浓度高，具感染组织靶位趋向作用。 代谢与排泄：主要经肝脏代谢、胆汁排泄。 ADRs：口服主要为胃肠道反应，静脉注射易引起血栓性静脉炎。另外此类药物具有一定的肝毒性、耳鸣和听觉障碍。 肝药酶抑制剂，可提高茶碱、华法令、地高辛、卡马西平、CsA等药物的作用。,药物品种分布,结构 分类 代 代 14元环 红霉素类 红霉素 克拉霉素（5-6h） 罗红霉素（12h） 氟红霉素 地红霉素(35h) 15元环 氮红霉素类 阿奇霉素（35-48h） 16元环 白霉素类 吉他霉素 罗他霉素 麦迪霉素类 麦迪霉素 醋酸麦迪霉素 交沙霉素类 交沙霉素 螺旋霉素类 螺旋霉素 乙酰螺旋霉素 玫瑰霉素类 罗沙霉素,糖肽类,特点： 对所有革兰阳性球菌和杆菌均有效。治疗MRSA首选， 对耐药肠球菌有抑制作用； 对厌氧菌有效，是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗生素之一； 对革兰阴性杆菌无效； 肾毒性，且主要与药物纯度有关。,糖肽类,MRSA感染的高危因素,长期住院 在ICU内 高龄、营养不良及慢性疾病病人 机体免疫低下 前期使用多种抗生素 外科手术、创伤及烧伤 侵袭性诊疗 使用呼吸机,糖肽类,替考拉宁 特点： 1. 对多重耐药革兰阳性菌具有显著的抗菌活性； 2. 具有抗厌氧菌活性； 3. 良好的组织渗透性； 4. 90%95%与血浆蛋白结合，血清半衰期长，在组织中分布缓慢，需要给予负荷剂量； 5. 良好的耐受性和安全性；,万古霉素（稳可信）,作用机制 1. 属快速杀菌剂 2. 具有三重杀菌机制 （1）抑制细菌细胞壁的合成 抑制细菌细胞壁粘肽链合成的第二步 与五肽末端氨基酸分子结合，阻断转肽交叉连接 转糖作用发生障碍 （2）影响细菌细胞膜的通透性 （3）抑制细菌胞浆中RNA的合成 目前国内尚未发现对稳可信耐药的葡萄球菌,万古霉素PK与PD,PK与PD分类：兼具时间依赖性与浓度依赖性； 单次给药间隔TMIC或T 3MIC以上时间应40%； 原形经肾排泄，体内几不代谢（代谢率1%），肾小球滤过90%，所给剂量80%90%，24h内排泄于尿中； 蛋白结合率55%； 半衰期平均6h； 用法用量： 成人 2g/d，0.5q6h 或1g q12h； 肾功能正常者 儿童 40mg/kg.d，分24次静滴； 新生儿 1015mg/kg.d。 肾功能受损者：适当减量。 老年人： 0.5 q12h 或1g qd。,稳可信拥有广泛的适应症,适应症 万古霉素 利奈唑胺 替考拉宁 肺炎 皮肤软组织感染 导管相关血流感染 FDA警告 ？ 感染性心内膜炎 ？ 脑膜炎 肺脓肿 脓胸 腹膜炎 骨髓炎 关节炎 ,万古霉素肾毒性,早年万古霉素的制剂含有较多杂质，致使不良反应发生率较高。53年前问世时纯度仅75%，而今达到97%，肾毒性发生率大大减少。 单用很少发生，一般发生于与具肾毒性药物合用时，或患者原有肾脏疾病或剂量过大。 症状：蛋白尿、血尿及血BUN升高。 中断治疗后可恢复，故损害是可逆的。 发生率与年龄有关，随年龄增大，发生率增高。,万古霉素肾毒性,定义： 万古霉素治疗数天后，至少连续23次测定血清肌酐浓度都升高： 与基线值相比升高0.5mg/dl； 或与基线值相比增加50%； 以幅度大者为准。,林可霉素类,品种：林可霉素（洁霉素）、克林霉素(氯林可霉素) 作用：克林林可4-8倍。 作用机制：本品为抑菌剂。抑制细菌蛋白合成， 作用与红霉素相同，二者不可同用。 分布特征：此类药物组织浓度高，尤其在是骨 组织能够达到较高的浓度。 抗菌特点：对G+菌、厌氧菌有良好的抗菌作用， 常用于对青霉素类过敏及厌氧菌治疗。 克林霉素几乎对所有厌氧菌有效，但对 艰难杆菌无效，因此易引起伪膜性肠炎。,磷酸抗菌药-磷霉素,作用机制：能抑制细菌细胞壁的合成，为繁殖期快速杀菌 剂，毒性低。 广谱:对葡萄球菌属、大肠杆菌属、 志贺氏菌属有较高的抗菌活性，对铜绿、产气夹膜杆菌、肺炎球菌、链球菌有一定抗菌作用。 联合用药：由于本品作用于细菌细胞壁合成的早期，可破坏细菌的外层结构，使其它抗菌药物易于进入细菌细胞内，因此与许多抗菌药物可产生协同作用。如可与-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类等联用， 产生协同作用。,氟喹诺酮类,特点： 1. 抗菌谱广，尤其革兰阴性杆菌，包括许多耐药菌； 2. 某些品种对细胞内生长的病原体（军团菌、分支杆菌、衣原体等）也有良好作用； 3. 细菌突变耐药发生率低； 4. 体内分布广，组织内及体液内可达有效浓度； 5. 口服吸收好，半衰期长，应用方便； 6. 部分品种具有抗结核菌作用。,喹诺酮的新分类方法,关于呼吸喹诺酮,所谓呼吸喹诺酮是指对多数呼吸道病原有很好的杀菌活性,且药物代谢动力学特点显示容易进入肺脏组织和支气管分泌物的氟喹诺酮类抗菌药物。 美国感染病学会(IDSA)与美国胸科学会(ATS)于2007年共同发布的社区获得性肺炎(CAP)指南,将呼吸喹诺酮界定为莫西沙星、吉米沙星及750mg/d剂量的左氧氟沙星。,呼吸喹喏酮有如下优点: 抗菌谱广,同时覆盖呼吸道感染常见细菌及非典 型致病原,对耐药肺炎链球菌活性优秀; 具有良好的药动学/药效学(PK/PD)特性,呼吸道感染靶位的药物浓度超过血药浓度数倍; 耐药突变预防浓度(MPC)值低,耐药突变选择窗(MSW)窄,可有效预防耐药; 有较长的半衰期,可每日1次给药,更方便序贯疗法。,ADRs,软骨损害：对幼年动物可引起软骨组织损害，不宜用于孕妇、儿童（15岁）及哺乳期妇女； CNS不良反应：因亲脂性较大，易透过血脑屏障，对脑内抑制性递质GABA受体有抑制作用，从而易引起兴奋，不宜用于