课件：气道粘液高分泌的诊治.ppt

气道粘液高分泌的诊治,王永清 常州市第一人民医院 苏州大学附属第三医院,主要内容,主要内容,年轻人慢性气道高分泌（CMH）的流行病学,Harmsen J, et al. Int J Tuberc Lung Dis, 2010;14(8):1052-8,气道及气道分泌的概念,Usmani OS,et al. Annals of Medicine, 2012; 44: 146156,粘液在健康气道上皮上形成双层，由表面活性物质分为凝胶和溶胶层。由杯状细胞和粘膜下腺分泌的粘蛋白在粘液上赋予粘弹性，这有助于吸入颗粒和刺激物的粘膜纤毛清除。粘液水化由盐（及水）通过上皮的通量调节。腺体也分泌水。从气管支气管微血管渗出的血浆蛋白浸泡粘膜下层并有助于粘液的形成。上述过程处于神经和调节介质的控制之下,Fujisawa T, et al. Am J Respir Cell Mol Biol, 2011;45:246-252,在正常气道中，粘液生成的稳态粘膜纤毛的正常清除和固有免疫功能是至关重要的。在炎症气道中，粘蛋白的过量产生可通过阻塞粘液纤毛的清除和空气流而增加发病率和死亡率。,迄今，已证实11个粘蛋白（MUC）基因（MUC1、2、3、4、5AC、5B、6、7、8、13和19）在肺中表达。有4种基因的蛋白产物可在呼吸道分泌物中测得：MUC2、MUC5AC、MUC5B和MUC7。 MUC5AC和MUC5B是气道中最突出的粘蛋白。MUC5AC只在杯状细胞中表达 在正常情况下，MUC5B主要在粘液腺中表达； 气道上皮也表达MUC5B以及MUC5AC，尤其是在疾病状态下，如慢性阻塞性肺病（COPD）和常见的间质性肺炎。,呼吸道分泌物中粘蛋白,在成人气道中有4种类型经组织学证实的酸性粘蛋白：2种类型的唾液粘蛋白和2种类型的硫酸粘蛋白。胎儿期细支气管中仅含硫酸粘蛋白，2岁后转变为成人类型 健康儿童，MUC5AC在气道分泌物中占主；MUC5B也是成人及健康儿童呼吸道粘液凝胶层中的主要成分,Rogers DF. Pediatr Pulmonol, 2003;36:178-188,纤毛和气道表面液体对MCC清除吸入的环境刺激物起主要作用；ALJC调控细胞旁通透性，并防止环境因子对细胞旁的侵蚀。Serous cell：浆细胞,气道上皮及MCC组成,中央气道上皮,外周气道上皮,与中央气道上皮相比，无粘液层，上皮细胞扁平、纤毛稀疏，产粘液细胞为其他分泌细胞（如Clara细胞）替代,Wanner A, Am J Med, 1979;67;477,气道上皮及MCC组成,影响MCC清除功能的生理因素,Volsko TA. Respir Care, 2013;58(10):1669-78,气道粘膜结构（以中央气道示例）,Ha EVS, Rogers DF. Pharmacology, 2016;97:84-100,正常气管平滑肌张力由胆碱能控制 -人类肺几乎全部的传出自主神经纤维均起源于迷走神经背核的 副交感神经的分支 -迷走神经的节后纤维走行至气道平滑肌、粘膜下腺体、纤毛上皮 细胞（中心气道） -节后纤维末梢释放Ach，使平滑肌收缩、粘液分泌增加、纤毛摆 动加速 交感神经对小气道功能有作用,气道自主控制机制,人气道分泌细胞的神经支配,NANC：非肾上腺素能非胆碱能 SG：粘膜下腺体 * ： 1、 2激动剂有相等的活性,Lundgren JD, Shelhamer JH. J Allergy Clin Immunol, 1990;85(2):399-417,一项基于普通人群的大规模研究显示： 气道黏液高分泌发生率高达12%,气道粘液高分泌（AMH）,中华结核和呼吸杂志.2011,4(34):243-245. Thorax 1990;45:579-585,气道黏液高分泌( airway mucus hypersecretion, AMH) 是指在多种致病因素下，导致杯状细胞肥大和增生所致的分泌高反应现象，产生大量黏液 气道黏液高分泌的主要表现为咳嗽、咳痰,上图：粘液在健康气道上皮上形成双层，由表面活性物质（虚线）分为凝胶和溶胶层。由杯状细胞和粘膜下腺分泌的粘蛋白在粘液上赋予粘弹性，这有助于吸入颗粒和刺激物的粘膜纤毛清除。粘液水化由盐（以及水）通过上皮的通量调节。腺体也分泌水。从气管支气管微血管渗出的血浆蛋白浸泡粘膜下层并有助于粘液的形成。上述过程处于神经和调节介质的控制之下。 下图：气道炎症（哮喘，慢性阻塞性肺病COPD和可能的囊性纤维化CF）诱导与粘液分泌过多表型相关的变化，包括血浆渗出增加（在哮喘中比COPD或CF更显着），杯状细胞增生（通过从基底细胞分化），和相关增加的粘液的合成和分泌，和粘膜下腺肥大（伴随增加的粘液产生），导致增加的腔粘液（和气道阻塞）。,气道粘液分泌和高分泌,Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):11761193.,2040%的哮喘患者存在慢性气道黏液高分泌,研究选取了1991年-1993年欧盟社区呼吸道健康调查中的856例哮喘患者的数据,Roberto de Marco,et al. J Allergy Clin Immunol 2006;117:1249-56.,*咳嗽：包括气道黏液高分泌和/或慢性咳嗽,主要内容,伴气道粘液高分泌的常见呼吸道疾病,Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):11761193.,Kasper DL(ed), et al. Harrisons Principles of Internal Medicine, 19th ed, McGraw Hill Education, New York, 2015;1673,哮喘的病理生理学机制,儿童哮喘的AMH 粘液栓（MP）堵塞了小支气管的大部分管腔，杯状细胞（箭头示）增多。E：上皮细胞,Rogers DF. Pediatr Pulmonol, 2003;36:178-188 Maxwell GM, J Asthma, 1985;22(3):131-7,粘液栓： 是哮喘儿童气道病生特点之一 可见于小、大气道 可见于重症哮喘 可见于哮喘缓解期 尚可见于塑形支气管炎（包括CF、变应性支气管肺曲霉菌病、TB及某些心脏病）,粘液栓（MP）：AMH的重要标志,儿童哮喘粘液栓：典型X线表现,粘液栓：逐渐演变为小叶不张及肺不张,Maxwell GM, J Asthma, 1985;22(3):131-7,病毒感染与气道高分泌,RSV主要感染有纤毛的呼吸道上皮细胞，导致大量细胞因子和趋化因子释放，并激活和募集炎症细胞，启动机体的天然免疫和适应性免疫应答，引起呼吸道水肿、黏液高分泌和血管通透性增高，从而导致气道狭窄和通气功能障碍。 RSV感染的病理特征为上皮细胞脱落、中性粒细胞性炎症、黏液高分泌、气道高反应性。大气道的黏液过度分泌可刺激集中分布的神经受体，引起咳嗽、喘息。在细小气道，黏液包裹破坏细胞碎片、纤维蛋白及炎症细胞可形成黏液栓，阻塞气道引起缺氧，进而引起肺不张、呼吸窘迫等严重病变，出现呼吸困难、气促、发绀等临床表现。,杨康康,董琳,丁洁. Thl7及IL一17在呼吸道合胞病毒感染气道黏液高分泌的 作用研究进展.国际呼吸杂志.2016年7月第36卷第14,感染,削弱呼吸道防御功能，呼吸道长居菌群发挥致病作用,上皮损伤,PETER K. JEFFERY. Remodeling in Asthma and Chronic Obstructive Lung Disease. AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL 164 2001,病毒感染引起AMH的内因,PETER K. JEFFERY. Remodeling in Asthma and Chronic Obstructive Lung Disease. AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL 164 2001,病毒感染引起AMH的外因,杨康康,董琳,丁洁. Thl7及IL-17在呼吸道合胞病毒感染气道黏液高分泌的 作用研究进展.国际呼吸杂志.2016年7月第36卷第14,RSV导致纤毛细胞的破坏,（A）培养物用胰蛋白酶处理144hpi，并进行细胞离心涂片。 将载玻片染色-微管蛋白以显现感染后留在培养物中的纤毛细胞。 （B）通过在总共1,500个细胞中计数-微管蛋白阳性细胞，测定RSV或模拟感染后（n = 3个供体）WD-PBEC培养物中剩余的纤毛细胞的百分比。 值为平均值SEM。 * P 0.01。 （C）用顶端洗涤144hpi进行细胞离心染色，并对-微管蛋白染色以显现分离的纤毛细胞（箭头）。,Rmi Villenave et al. PNAS | March 27, 2012 | vol. 109 | no. 13 | 5040-5045,RSV诱导的粘液分泌增强和杯状细胞增生/化生,Rmi Villenave et al. PNAS | March 27, 2012 | vol. 109 | no. 13 | 5040-5045,（A）顶端洗涤的细胞离心144hpi。将载玻片染色以获得MUC5AC，以显现A2，BT2a和模拟感染后的粘液分泌。 BT2感染 A2感染未感染的培养物在粘液分泌方面。 （放大倍数：10。） （B）培养物用4PFA（vol / vol）固定，并对MUC5AC（红色）和RSV F蛋白（绿色）144hpi染色。在BT2a中比在A2感染的培养物中显示更多数量的杯状细胞，并且两种感染的培养物比未感染的培养物具有明显更高的杯状细胞含量。 （放大率：60。） （C）每个条件的杯状细胞增生的量化。值为平均值SEM，表示来自三个供体的每个条件的五个不同视野中的杯状细胞覆盖的面积。每个条件被归一化为模拟感染的值。,鼻病毒（RhV）诱导AMH,在基线和感染后4天进行支气管活检。活检针对MUC5AC（棕色）染色，并用苏木精（蓝色）复染色。比例尺为550mm。 代表性免疫组织化学图像： 正常受试者的在1）基线和2）第4天 哮喘患者在3）基线和4）第4天,C.A. Hewson, et al. Eur Respir J 2010; 36: 14251435,黏蛋白是一种糖蛋白，是气道黏液中的主要成分,此外MP感染增加人的肺A549上皮细胞黏蛋白表达，上述结果暗示气道MP感染增加黏液表达,有研究证实MP能使支气管哮喘患者的体外培养的气道上皮细胞表达MUC5AC基因和黏蛋白明显增多；MP可激活TLR2受体（Toll样受体2），诱导气道上皮细胞表达黏蛋白,临床发现，RMPP患儿支气管镜下气道内粘液分泌物明显增多、壅塞，可能是高热持续和造成支气管闭塞的原因，若不及时清除，易导致肺不张、支气管闭塞等后遗症,支原体（MP）感染诱导AMH,Hong Wei Chu, et al. The Journal of Immunology, 2005, 174: 57135719,气道粘液蛋白Alcian蓝/高碘酸希夫染色的代表性显微照片。与盐水对照（A）相比，Mp感染（B）在感染后第3天增加气道上皮粘蛋白（箭头）。原始放大率，400,Hong Wei Chu, et al. The Journal of Immunology, 2005, 174: 57135719,支原体（MP）感染诱导AMH,在不存在（A）或存在（B）Mp的情况下孵育48小时的A549细胞中的粘蛋白MUC5AC蛋白免疫染色的代表性显微照片。原始放大率，400,Hong Wei Chu, et al. The Journal of Immunology, 2005, 174: 57135719,支原体（MP）感染诱导AMH,PA Sup以剂量依赖性方式增加MUC5AC蛋白生产,铜绿假单胞菌（PA）感染诱导AMH,铜绿假单胞菌培养物上清液（PA Sup）对NCI-H292细胞中粘蛋白MUC5AC蛋白生产的影响,K. Kohri. et al. . Eur Respir J 2002; 20: 12631270,在NCI-H292细胞中铜绿假单胞菌培养物上清液（PA Sup）和选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂对MUC5AC信使核糖核酸（mRNA）表达的影响,PA Sup上调 MUC5AC信使核糖核酸（mRNA）表达，并且选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂（BIBX1522）抑制了MUC5AC信使核糖核酸（mRNA）表达上调,K. Kohri. et al. . Eur Respir J 2002; 20: 12631270,PA CXR示右上肺薄雾状阴影,儿童塑形支气管炎：古老、罕见、相当严重的AMH疾病,PB： 古老：首位描述本病的是古希腊的Galen （AD 131-200）：,Angelos P, MacArthur CJ. Intern J Pediatr Otorhinolaryngolo Extra, 2010;5:66-69,儿童塑形支气管炎：古老、罕见、相当严重的AMH疾病,Brown A, et al. AJR, 1985;144:371-5,5岁，男。咳10天伴热5天就诊，有痰但均咽下。WBC 16.9 109/L，EOS 0 ; CXR 左肺不张。2次纤支镜：左主支气管及多个小支气管内黄褐色管型及碎片。痰培养：HI,左图 A：CXR, 左肺完全不张 B：纤支镜左肺吸出的圆柱状管型 C：横切面示管型呈薄层结构 D：支气管造影：显著的左全肺柱状支气管扩张,儿童复发性及慢性支气管炎：常伴AMH,儿童复发性/慢性支气管炎： 1、反复/慢性支气管炎气道上皮受损严重，气道的浸润及炎症以L* 2、上皮细胞损伤程度与上皮表面及粘膜下的水肿及炎症有关 3、炎症、水肿伴有MCC功能削弱及AMH,Gaillard D, et al. AJRCCM, 1994;150:810-7,2019/8/22,35,可编辑,主要内容,Lundgren JD, Shelhamer JH. J Allergy Clin Immunol, 1990;85(2):399-417,AMH基本机制,CMH是多种慢性气道炎症性疾病的重要病理生理特征之一，涉及到炎症反应、氧化应激等病理生理反应1， CMH一般的发生机制为2：,文富强. 中华结核和呼吸杂志. 2015;38(10):1-7. 文富强, 申永春.中华结核和呼吸杂志.2011;34(4):243-245.,CMH发生机制,CMH的发生尚与基因有关,Dijkstra AE, et al. PLoS One. 2014;9(4):e91621.,一项纳入多项高加索人群队列研究的全基因组关联分析（GWAS）显示：位于3号染色体SATB1基因与CMH存在强烈相关性,STAB1基因表达,rs6577641， P=4.2510-6, OR=1.17,SATB1是一种在T细胞的分化和激活中调节相关基因表达起关键作用的核内蛋白，是免疫系统中的关键参与者,气道粘液高分泌特征,Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):11761193.,气道结构比较,黏液组成比较,N Engl J Med. 2010 Dec 2;363(23):2233-47.,不同疾病时的AMH比较,郭亚丽. 临床内科杂志. 2013;30(4):230-2. 孙永昌. 中国呼吸与危重监护杂志. 2014;13(4):325-9.,哮喘：存在AMH的类型,A：哮喘病人肺内支气管分泌的黏液（箭头所示） B：在哮喘病人的支气管横断面可见管腔内的杯状细胞（箭头）持续分泌的黏液栓（M），此点与COPD不同 C：COPD患者的肺内支气管分泌的脓性黏液栓（M） D：肺囊性纤维化的病人黏液阻塞了细支气管 E：上皮,不同气道疾病时的AMH,Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):11761193.,不同气道疾病时气道粘液分泌,44,* P0.01，与对照组比较 E：支气管上皮；M：粘液；AM：粘液面积；AB：支气管面积；MOR： AM / AB,对照组 肺气肿 慢性支气管炎 慢性哮喘 急性重症哮喘 n=4 n=7 n=6 n=5 n=3,Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):11761193.,哮喘时气道炎症主要由嗜酸粒细胞和Th2淋巴细胞引起 细胞腔粘液（luminal mucus）增多 MUC5AC和MUC5B粘蛋白含量增加，MUC2粘蛋白较少 上皮受损导致纤毛细胞脱落，杯状细胞明显增生，粘膜下腺体肥厚，但黏液/浆液细胞比例无明显增加，并有血浆渗出,Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):11761193.,哮喘时气道粘液高分泌机制,哮喘与COPD相关AMH的特点比较,Rogers DF, Expert Opin Investig Drugs, 2002;11(1):15-35,Bruce K. et al. Chest, 2014, 146(2):496-507,气道高分泌和分泌性气道高反应的异同,Henke MO, Ratjen F. Paediatr Respir Rev, 2007;8:24-29,强粘性痰、粘液滞留与反复感染间的恶性循环,CMH与支扩患者气道炎症及损伤程度密切相关,一项纳入63例支扩及16例健康人群的病例对照研究显示：痰液颜色深浅与支扩患者的肺部炎症及肺损伤严重程度显著相关，已成为支扩肺部炎症和肺损伤的预测因子； 气道黏液高分泌已成为严重影响患者生活质量的因素之一,Goeminne PC, et al. Respirology. 2014;19(2):203-10.,布罗迪改良评分（Modified Brody score）是一种用来来评估支气管扩张，黏液栓，支气管周围增厚，软组织异常，以及马赛克灌注的量表,黏液状（M）,黏稠状（MP）,脓状（P）,布罗迪改良评分,气道黏液高分泌,Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):11761193.,AMH：病理后果,CASA-Q评分越低CMH越严重,目前关于CMH的评估工具有限，美国Crawford等设计了一种基于咳嗽、咳痰评估问卷（CASA-Q）1 CASA-Q问卷包含咳嗽症状及影响、咳痰症状及影响等4个方面的内容，CASA-Q评分越低，气道黏液高分泌越严重2,文富强. 中华结核和呼吸杂志. 2015;38(10):1-7. Crawford B, et al. Respir Med. 2008 Nov;102(11):1545-55.,CASA-Q问卷内容：,文富强. 中华结核和呼吸杂志. 2015;38(10):1-7.,目前仍缺乏直接定量评估慢性气道炎症性疾病患者CMH的方法,CMH 评估,直接观察气道内CMH则需要侵入性检查手段，临床上受到诸多限制,咳嗽的严重程度、痰量及痰液性质是判断及评估气道黏液高分泌的指标，这些指标在气道疾病的稳定期和急性加重期有所不同,目前仍缺乏定量评估AMH的方法,主要内容,一般观点，GCS可抑制气道小血管的血浆渗出、抑制杯状细胞增生及MUC基因表达 但-,气道粘液高分泌的治疗选择,Henke MO, Ratjen F. Paediatr Respir Rev, 2007;8:24-29,调节气道高分泌药物的作用点,文富强. 中华结核和呼吸杂志. 2015;38(10):1-7.,注：标红药物为不同祛痰剂的代表药物,国内外关于祛痰药物治疗汇总,不同国家药典列出的粘液溶解剂,Roge