课件：第五章单基因疾病的遗传.ppt

说明下列系谱符合哪种遗传方式？判断依据是什么？ 写出患者和其父母的基因型，常见婚配类型及发病风险估计。,例题 1,（并指：先症者II6),基因是细胞内遗传信息的物质载体，蛋白质是基因功能的主要体现者，细胞的一切生命活动是由蛋白质来实现的。 因此基因突变可导致蛋白质的结构、功能异常，最终导致细胞生理活动的异常及遗传性状的改变,产生基因病！,单基因遗传病 人类基因病分类 多基因遗传病,第五章 单基因疾病的遗传 和 单基因遗传病,如果一种遗传病的发病仅仅涉及到一对基因，这个基因称为主基因(major gene)，其导致的疾病称为单基因病。单基因病的传递方式遵循孟德尔遗传定律。,单基因遗传病分为： 常染色体遗传 常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传 X连锁（伴性）遗传 X连锁显性遗传和X连锁隐性遗传 Y连锁遗传,系谱分析(pedigree analysis)：对具有某个疾病或性状的家系成员的疾病或性状分布进行观察分析。通过对疾病或性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该疾病或性状向某些家系成员传递的概率。,第一节 单基因病的研究方法之一 系谱分析法 (pedigree analysis),先证者（proband）或索引病例(index case) 是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。,系谱（图） ： 从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。,系谱常见符号,系谱常见符号, ,1 2,1 2 3,致病基因位于常染色体上，在与正常的等位基因形成杂合子时可导致个体发病，即致病基因决定的是显性性状，所引起的疾病称为常染色体显性(autosomal dominance，AD) 遗传病。,第二节 常染色体显性遗传病的遗传 (autosomal dominant inheritance),常染色体显性遗传的典型系谱,常染色体显性遗传的不同类型,1 、完全显性 2 、不完全显性 3 、共显性 4 、延迟显性 5 、不规则显性,一、常染色体 显性遗传病的常见婚配类型 和再发风险估计,完全,(一) 完全显性 杂合子患者(Aa)表现出和显性纯合子 (AA)完全相同的表型。 基因型与表现型的对应关系： 基因型： AA Aa aa 表现型： 患者 患者 正常,并指型 (MIM 185900 ),常见婚配类型 杂合子患者与正常人之间的婚配,Aa,aa,完全外显时： 常见婚配型 子女再发风险 患者正常 1/2 (患者为杂合子) 正常正常 同群体发病率,再发风险估计,(二)不完全显性,杂合子的表型介于显性纯合子和正常的隐性纯合子之间。也称半显性(semidominance)。,基因型与表现型的对应关系： 基因型： AA Aa aa 表现型： 重型患者 轻型患者 正常,(三)共显性遗传,是指一对等位基因之间没有显性和隐性的关系，在杂合子中两种等位基因的作用都能充分完全的表现出来。,如：ABO血型系统ABO血型： 基因型： IAIA IAi IBIB IBi IAIB ii 血型： A A B B AB O,例题 ? 夫妇甲：父母有AB型和O型，孩子是B型。 夫妇乙：父母有B型和A型，孩子是O型。,带有致病基因的杂合子个体在生命的早期未表现出疾病状态，只在达到一定的年龄后才发病，这一显性形式称为延迟显性。 例如：Huntington舞蹈病（CGA) n常于3040岁后发病。 可出现遗传早显（anticipation） 指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。,(四)延迟显性,带有致病基因的杂合子个体，由于某种原因有时表现出相应的性状，而有时又不表现出相应的症状，因此在系谱中往往出现隔代遗传的现象。如多指症。,(五) 不规则显性遗传,一般用外显率（penetrance）来衡量 是在一定条件下,群体中某一基因型（在杂合状态下）个体得以表现的百分比（%）。 指的是基因的表达与否，是一个“质”的问题。,表现度 expressivity 由于各自遗传背景和环境因素的不同，具有同一基因型的不同个体在性状或疾病的表现程度可有显著的差异。 也就是说表现度是基因在个体中的表现程度，是一个“量”的程度。,外显率与表现度的区别 ？,1与一正常女性婚配，其子女的再发风险为多少？,如果2与一正常男性婚配，其子女的再发风险为多少？,例题 2,（多指：先症者1),1与一正常女性婚配，其子女的再发风险为多少？ 由于1为患者，其基因型为Aa，因此，其子代从其得到致病基因A的概率为1/2；但由于该病为不规则显性，尽管其子代得到致病基因的概率为1/2，但得到致病基因的个体并不一定成为患者，因此，其子代的患病风险为1/2外显率（如果外显率为90%）=45%。,主要应用于双亲之一或双亲的基因型未知时或已知基因型但伴随其它信息：如已出生正常子女数、个体年龄（延迟显性时）、疾病的外显率，此时估计子女再发风险需用Bayes定律推算。,一般地：如果单基因病的基因型已推定，且没有其它伴随状况，再发风险可依据孟德尔定律推算。,Bayes定律（逆概率定律） 前概率是根据遗传规律得到的概率，也即从亲代是否患病推算出来的概率； 条件概率是指在一定条件下发生某事件的概率，也可理解成已发生的实际情况的概率； 联合概率=前概率条件概率； 某事件的后概率（最终概率）=某事件的联合概率/所有事件的联合概率之和。,如果2与一正常男性婚配，其子女的再发风险为多少？ 尽管2的表型正常，但由于该病为不规则显性，2仍然有可能携带致病基因，所以在计算其子女的再发风险之前，首先应该计算2携带致病基因的概率。,根据其父母的基因型，2的基因型有两种可能：一是为aa，一是为Aa（前概率），致病基因未表现，假设该病的外显率为90%。在2的表型正常的情况下（条件概率），她是杂合子的概率计算如下： Aa aa 前概率 1/2 1/2 条件概率 1-外显率=10% 1 联合概率 1/20 1/2 后概率 1/11 10/11 因此，在2表型正常情况下，她是杂合子的概率为1/11。 其子女的患病风险为：1/11 1/2外显率=9/220,一种AD病的外显率为60%，如下一个家系中1的母亲是患者，她本人表型正常，她与正常男性婚后所生子女的患病风险如何？,1的基因型是杂合子（Aa）的概率（后概率）：0.285 其子女的患病风险为； 0.285*1/2*60%=0.086,例题 3,Huntington舞蹈病是一种延迟显性的AD病，常于3040岁后发病。据统计该病30岁前发病的概率是1/3。 有一已30岁的咨询者，其父亲为HD患者，母亲正常，问他今后患HD的风险还有多少？,例题 4,二、常染色体完全显性遗传病的遗传特点,患者双亲中有一方有病，致病基因由患者亲代传来。若双亲未发病，可能是新生突变所致。,患者的子女有1/2的发病风险。,因为致病基因位于常染色体上，其传递不涉及到性别决定，所以男女有同样的发病机会。,由先证者向上连续几代都能看到患者，即这类遗传病有连续遗传的现象。,Huntington舞蹈病、软骨发育不全、短指（趾）畸形、并指（趾）畸形、多指（趾）畸形、视网膜母细胞瘤、 成骨不全症（？）、家族性高胆固醇血症、遗传性结肠多发性息肉、夜盲症、急性间歇性卟啉症等。目前已被认识的常染色体显性遗传病约有160余种。,三、常见AD病：,致病基因位于常染色体上，只有致病基因的纯合子才发病，称为常染色体隐性遗传(autosomal recessive，AR) 病。,带有致病基因的杂合子不发病，但可把致病基因向后代传递，并可能造成后代发病，这种个体叫携带者(carrier)。,第三节 常染色体隐性遗传病的遗传,基因型与表现型的对应关系： 基因型： AA Aa aa 表现型： 正常 正常（携带者） 患者,常染色体隐性遗传典型系谱：,一、常染色体隐性遗传病的婚配类型和子代发病风险估计,常见婚配类型 1、携带者与携带者之间的婚配,常见婚配类型 2、携带者（Aa）与患者（aa）之间的婚配,常见婚配类型 3、正常人（AA）和患者（aa）之间的婚配,常见婚配型的子代再发风险归纳： AaAa： 1/4 患病，1/2为携带者 Aaaa： 1/2患病，1/2为携带者 AAaa： 全为携带者 AAAa： 1/2携带者 aaaa： 全部为患者 AAAA： 全部正常,如果1与5婚配，其子女的再发风险为多少？（忽略群体发病率） 1为患者，要计算其子女的患病风险，首先需要计算5是杂合子的概率。由家系图可见，5的外祖母为杂合子，其母亲是杂合子的概率为1/2，因而，5是杂合子的概率为1/4。1与5婚配，其子女的再发风险为1/41/2=1/8 。,已知某一AR病的系谱（1为先证者 ）如下：,如果：？ 1和 6 2和 4 2和,例题 5,下列系谱为一苯丙酮尿症（AR病）家系，若谱中III1与III2婚配，其子女再发风险是多少？,例题 6,由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别无关，男女发病机会相等； 系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者； 患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能性约占1/4，患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者； 近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多。这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。,二、常染色体隐性遗传病的遗传特点,三、AR病分析时应注意的两个问题,临床上对患者同胞发病风险的统计常常高于预期的1/4。 完全确认和不完全确认 校正公式 近亲婚配明显提高AR病的发病风险。 亲缘系数,依据亲缘系数的大小，分成不同的亲属级别,2019/8/23,44,可编辑,四、常见AR病： I型糖原贮积病、白化病、苯丙酮尿症、尿黑酸尿症、 -地中海贫血、镰状细胞贫血、半乳糖血症、先天性聋哑、Tay-Sachs病、粘多糖（？）贮积症、同型胱氨酸尿症、肝豆状核变性等。现已认识的常染色体隐性遗传病达1232种之多。,基因突变引起的单基因遗传病目前一般分为：,分子病： 指因基因突变使蛋白质分子（非酶蛋白质分子）的结构和数量异常引起的疾病，如血红蛋白病（ 或-地中海贫血等）、血浆蛋白病（血友病甲、乙等）。 先天性代谢病（遗传性酶病）： 指因基因突变使酶蛋白质分子的结构和数量异常引起的疾病，如半乳糖血症、PKU、白化病、G6PD等。,酶与代谢反应,1、半乳糖血症 (经典型)（属糖代谢缺陷病） GPUT缺陷导致中间产物或底物堆积， 致病基因定位于9p13，发病率约为1/50000,GPUT,醛糖还原酶,葡萄糖-6-磷酸酶的基因缺陷，使肝、肾、及肠粘膜等组织中糖原(底物)蓄积。 基因定位于17q21,糖原 葡萄糖-1-磷酸 葡萄-6-磷酸 葡萄糖,乳酸,无氧酵解,2、 糖原贮积症型（属糖代谢缺陷病）,葡萄糖-6-磷酸酶,1、缺乏苯丙氨酸羟化酶（PAH ）苯丙酮尿症 2、缺乏尿黑酸氧化酶尿黑酸尿症 3、缺乏酪氨酸酶白化病,3、苯丙酮尿症（PKU）（属氨基酸代谢缺陷病） 主要代谢途径障碍可激发次要代谢途径的开放，引起苯丙酮酸这一副产物的推积 基因已定位于12q24.1 国外发病率约1/45001/100000，我国发病率约 为1/16500 4、尿黑酸尿症 （属氨基酸代谢缺陷病） 酶缺陷导致底物的堆积 基因定位于3q2 5、白化病 （属氨基酸代谢缺陷病） 酶缺陷使代谢终产物减少或缺乏 基因定位于11q14-q21,血红蛋白分子合成异常引起的疾病 包括： 异常血红蛋白 珠蛋白结构异常 如：镰状细胞贫血 珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血） 珠蛋白合成速率降低 主要有和地中海贫血,6、血红蛋白病（属于分子病） (Hemoglobin , Hb Disease),镰状细胞贫血,珠蛋白基因缺陷，其第6位密码子由正常的GAG突变为GTG，编码的谷氨酸变成了缬氨酸（属于什么突变？） ，成 Hbs，使红细胞变成镰刀状。（后果？）,（1）一组以血红蛋白链合成减少（+） 或缺失（0）为特征的血液病。 （2）分为： 重型地中海贫血（0 / 0 及 0 / + ） 中间型地中海贫血（+/ +及 + / + ） 轻型地中海贫血（0 / A及 + / A ）,珠蛋白生成障碍性贫血（ 地中海贫血） （ Thalassemia ）,地中海贫血,鼻塌眼肿、上颔前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”,第四节 X连锁显性遗传病的遗传,半合子(hemizygote)：男性只有一条X染色体，因此其X染色体上的基因不是成对存在的。,X连锁显性 (X-linked dominant，XD)遗传病：致病基因位于 X染色体上，带有致病基因的杂合子个体发病。,交叉遗传(criss-cross inheritance)：男性的X染色体来源于母亲，又只能传给自己的女儿，不存在男性男性之间的传递。,基因型与表现型的对应关系： 基因型： XAXA XAXa XaXa XAY XaY 表现型： 患者 患者 正常 患者 正常,一、XD病的常见婚配类型和子代发病风险估计,常见婚配型及其子代再发风险： 女性患者正常男性： 子女的再发风险均为1/2。 男性患者正常女性： 全部女儿都患病，儿子均正常。 正常女性正常男性： 同群体发病率。,III1与正常女性婚配，其子女的再发风险是多少？ 同群体发病率 III2与正常男性婚配，其子女的再发风险为多少？ 子女再发风险为1/2 III6与正常女性婚配，其子女的再发风险为多少？ 女儿全患病，儿子均正常。,例题 7,X连锁显性遗传病典型系谱：,群体中女性患者的人数多于男性，但女性患者的病情较男性轻。,男性患者的母亲是患者，父亲一般正常；而女性患者的父母之一是患者。,因交叉遗传，男性患者的女儿都是患者，儿子都正常；而女性患者的儿子和女儿患病的机率各为1/2。,系谱中可见连续遗传的现象。,二、XD病的系谱特点,抗维生素D佝偻病(MIM 307800),三、常见XD病： G6PD缺乏症、抗维生素D佝偻病、遗传性肾炎、无汗症、脂肪瘤、 脊髓空洞症等,蚕豆病（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症）,属X连锁不完全显性遗传，糖代谢缺陷病。 基因定位于Xq28，G6PD缺陷。 分布具有世界性，我国主要分布在长江以南，尤其是广东。 在诱因作用下才发病（ ？）,发病机制 G6PD p-6-glucose GSH（谷胱甘肽过氧化物酶）,G6PD活性下降或缺陷，使红细胞内葡萄糖通过磷酸戊糖旁路的代谢障碍，导致GSH生成减少，细胞抗氧化损伤能力下降，引起红细胞膜损伤；血红蛋白链93位半胱氨酸巯基氧化，四聚体解离，形成Heinz小体，红细胞变形能力下降，破坏出现溶血。 蚕豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重该病。,第五节 X连锁隐性遗传病的遗传,带有X-连锁致病基因的女性杂合子不发病，只有致病基因的纯合子女性和半合子男性发病，这类遗传病为X连锁隐性(X-linked recessive，XR)遗传病。,基因型与表现型的对应关系： 基因型： XAXA XAXa XaXa XAY XaY 表现型： 正常 正常（携带者） 患者 正常 患者,一、XR病的常见婚配类型和子代发病风险估计,常见婚配型及其子女再发风险：,正常男性女性携带者：儿子患病风险为1/2，子女患病总风险为1/4。 男性患者女性携带者： 子女患病风险均为1/2。 男性患者正常女性：女儿全部为携带者，儿子均正常。 正常男性女性患者： 儿子均患病，女儿均为携带者。,III1与正常女性婚配： III2与正常男性婚配： III5与正常男性婚配：,其子女的再发风险同群体发病率 其子女的患病风险为1/4，儿子的患病风险为1/2 其子女的患病风险为1/21/4=1/8，其儿子的患病风险 为1/21/2=1/4，如果III5的第一个孩子为患者，下个孩子 的再发风险为1/4。,例题 8,如果III5的第一个儿子正常，下个儿子的再发风险为多少？,从家系可以看出，III5的母亲为携带者，III5为携带者的前概率为1/2，III5生正常儿子越多，其是携带者的概率越小。因此，应该把III5生的正常儿子作为条件来计算其是携带者的后概率： XAXa XAXA 前概率 1/2 1/2 条件概率 1/2 1 联合概率 1/4 1/2 后概率 1/3 2/3 因而，考虑到III5生了一个正常儿子后，她是携带者的概率为1/3，其下个孩子的再发风险为：1/31/4=1/12。,双亲无病时，儿子有1/2 发病风险，女儿无发病风险。儿子如果发病，母亲肯定是携带者，女儿有1/2可能性是携带者。,在系谱中表现出女性传递，男性发病的交叉遗传的特点，女性患者的父亲一定是患者。,男性发病的可能性大大高于女性，系谱中常常只见男性患者。,二、XR病的系谱特点,因此在系谱中可出现隔代遗传的现象。,Gower征,Duchenne (DMD) MIM 310200,三、常见XR病： 红绿色盲、 Duchene 肌营养不良、甲型血友病、家族性遗传性视神经萎缩、睾丸女性化综合征等。,Xq28 ，长186kb 凝血因子VIII中的抗血友病 球蛋白(AHG)缺乏。,甲型血友病,血友病：一类以遗传性凝血功能障碍（血浆蛋白缺陷）引起的出血性疾病。 （分子病）,分甲型、乙型和丙型或A、B