课件：食管癌术前新辅助治疗.ppt

食管癌术前新辅助治疗,李宝生 2015-06-26,OUTLINE,新辅助放疗 新辅助化疗 新辅助放化疗 需要关注的问题,OUTLINE,新辅助放疗 新辅助化疗 新辅助放化疗 需要关注的问题,Pre-Op RT Prolongs OS in Operable EC: A Randomized, Multicenter Study of Pre-Op RT & CT,111例术前放疗35Gy/周 术前放疗组年生存率明显高于单纯手术组 World J. Surg. 16, 1104-1110, 1992,食管癌术前放疗前瞻性临床研究,DT40 G y/ 20 次/ 4 周 ,间隔24周进行手术 汪楣等. 中华放射肿瘤学杂志, 2001, 10 (3) : 168 - 172,手术切除率和降期,术前放疗组（%） 单一手术组（%） p 手术切除率 90.3 85.7 0.0857 术后LN（-） 77.8 59.2 0.000 LN（+） 22.2 40.8 术后分期 11.8 0.4 0.000 a 46.2 26.9 b 11.3 4.9 30.3 66.8 0.5 0.9,结论： 术前放射治疗起到 降期的作用,生存率,生存率 术前放疗组 单一手术组 P 1年 72.0 64.2 0.042 3年 47.6 40.0 5年 42.8 33.1,结 论,提高了手术切除率 缩小肿瘤、降低术后病理淋巴结转移率 降低局部及区域复发率 治疗反应与生存正相关 R+S组生存优于S组,牛津大学荟萃分析(5个研究),Int J RadiatOncol Biol Phys, 1998, 41 (3) : 579 - 583.,结 果,术前放疗组: 2ys、 5ys分别为 34%和 18% 手术组: 30%和 15% 分别改善了 4%和 3% 术前放射治疗是有益的, 术前放疗组的死亡危险率下降 11% , 差异无统计学意义 。 提出增加研究组病例数至 2000 例 ,可能会有统计学意义。,Preoperative RT and S vs S alone(6 RMT),BMC Medicine 2004,Preoperative radiotherapy does not improve survival compared with surgery alone.,剂量 放疗效应 (%) 5年生存率 （Gy） 轻度 中度 重度 (%) 1029 59.6(31/52) 28.8(15/52) 11.5(6/52) 21 (20/95) 3039 28.6(18/32) 42.8(27/63) 28.6(18/63) 25 (20/80) 4049 22.1(53/240) 37.5(90/240) 40.8(97/240) 29.7 (82/276) 50 7.7(3/39) 35.9(14/39) 56.4(22/39) 28.6 (14/49),术前放疗剂量与放疗反应程度,5年生存 反应程度 例数 % P 重度 12/24 -51/97 50-52.6 0.001 中度 10/32-22/90 31-24.4 轻度 4/12-8/53 33-15.1,放疗效应程度与5年生存,提高手术切除率 降低局部复发率 不增加手术死亡率 不增加术后吻合口瘘的发生率 是否能提高远期生存率？需要高质量的 多中心随机对照试验进一步验证,术前放疗总结,选择适合的病例(重度反应) 优化术前放射野 改进照射方法 确定合理放疗剂量 严格QA/QC控制,OUTLINE,新辅助放疗 新辅助化疗 新辅助放化疗 需要关注的问题,RTOG 8911入组443例患者, 分为新辅助化疗和单纯手术，其中鳞癌约占47，结果: 3年生存率均为39。,新辅助化疗,图1 新辅助化疗并没有提高OS,图2 R0切除患者生存时间明显延长,Boonstra等入组169例食管鳞癌，新辅助化疗方案为EP，结果: 新辅助化疗提高了生存率(2年、5年生存率分别为42、30和26、17) 和DFS（HR=0.72,P=0.02）。,新辅助化疗,图A 新辅助化疗与单纯手术OS对比,图B 新辅助化疗与单纯手术DFS对比,Boonstra J J, Kok T C, Wijnhoven B P L, et al. Chemotherapy followed by surgery versus surgery alone in patients with resectable oesophageal squamous cell carcinoma: long-term results of a randomized controlled trialJ. BMC cancer, 2011, 11(1): 181.,法国FNCLCC和FFCD: 224例可切除胃食管腺癌，结果: 新辅助化疗可明显提高OS(5年: 38%vs24%)和DFS(5年: 34% v 19%),新辅助化疗,图A 新辅助化疗与单纯手术OS对比,图B 新辅助化疗与单纯手术DFS对比,Ychou M, Boige V, Pignon J P, et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trialJ. Journal of Clinical Oncology, 2011, 29(13): 1715-1721.,材料与方法： 新辅助化疗 vs 手术（9项，n = 1981） 新辅助放化疗 vs 手术（12项，n = 1854） 新辅助放化疗 vs 新辅助化疗（2项，n = 194） 评价指标： 2年生存率,术前化疗显著改善了患者生存,Lancet Oncol.2011 Jul;12(7):681-92. Epub 2011 Jun 16.,生存获益主要来自腺癌而非鳞癌,Lancet Oncol.2011 Jul;12(7):681-92. Epub 2011 Jun 16.,新辅助化疗能为患者带来生存获益，尤其对食管腺癌的作用明显。 无论食管鳞癌还是食管腺癌，对化疗有效的患者生存率明显改善。 如何筛选出受益的患者，以及如何提高未受益患者的生存率仍需进一步研究。,新辅助化疗小结,OUTLINE,新辅助放疗 新辅助化疗 新辅助放化疗 需要关注的问题,2003-Am J Surg：新辅助放化疗提高3年总生存率，降低局部复发率，提高R0切除率；治疗相关死亡率无显著性差异,2003-Ann Surg Oncol: 新辅助放化疗不提高2年总生存率，且增加治疗相关死亡率3.4%,2004-GUT：新辅助放化疗提高3年总生存率，降低肿瘤分期，但增加术后死亡率,2005-Surgery: 新辅助放化疗对提高总生存无统计学意义,2007 Lancet Oncology meta分析： 较2005年Surgery增加4个随机临床研究 2006年CALGB研究对最终结果影响较大,2011 Lancet Oncology meta分析： 较2007年Lancet Oncology增加3个随机临床研究 新辅助治疗增加生存获益的证据力度更强、更清晰,2011 Lancet Oncology meta分析： 鳞癌和腺癌均可从新辅助治疗中获益,材料与方法: 33个随机研究，包括6710例局部晚期食管癌患者，对比食管癌 术前放化疗、术前化疗、术前放疗的疗效分析。 结果： N-CRT较N-CT改善食管癌的生存率，但无统计学差异； N-CRT显著优于N-CT方案及N-RT方案； N-CRT极有可能是食管癌的最佳治疗模式； 对于术后围手术期并发症各治疗方案间无明显差异。 结论: 相对于N-CT及N-RT，N-CRT方案是治疗局部可切除食管癌的最 理想模式。,A Bayesian Multiple-treatment meta-analysis of neoadjuvant treatment for local Advanced resectable esophageal cancer,ASCO 2014,2019/8/23,31,可编辑,对于可切除食管癌患者，术前加用放疗和(或)化疗可达到更高的R0切除率，从而获得更好的生存。 NCCN指南: 对于临床分期为T1bN+或T2T4a的非颈段食管癌患者，推荐进行新辅助治疗。,OUTLINE,新辅助放疗 新辅助化疗 新辅助放化疗 需要关注的问题,治疗前分期的不确定性 放疗剂量、分割不一致 化疗方案差异较大 放化疗有效与否的筛选 早期或cT4患者是否获益? 放化疗达CR者,后续治疗? 新辅助 VS 根治性同步放化? 生物靶向治疗是否获益?,食管癌术前分期的准确评估,食管癌术前分期的准确评估, 结合肿瘤外侵范围和淋巴结转移状态临床分期 术前I期预测准确性 68% 期为70% 而预测 A B 准确性均50% 总分期准确性56%,新辅助放疗剂量分割,不同放疗剂量随机对照研究,FFCD 9102：444例，T3-4N0-1M0 Group A：常规分割放疗46Gy/23F,4.5周（P-RT） Group B：总剂量30Gy（等效生物剂量32.5Gy），15Gy/5F 1周，间隔2周重复（SC-RT）,Bedenne L. JCO, 2007, 25:1160-1168,P-RT vs SC-RT 临床缓解率：67% vs 68%，P=0.09 pCR：27% vs 23% 肉眼残留率：27% vs 50%，P=0.026；镜下残留率：40% vs 25% 2年局部无复发生存：76.7% vs 56.8%，P=0.002 2年总生存：37.1% vs 30.5%， P=0.25 结论 降低术前放疗剂量降低食管术后局部控制率,不同放疗剂量随机对照结果,食管癌指南推荐的全身治疗,筛选方法？,功能显像 18F-FDG-PET 生物学标记物 lncRNA miRNA,功能显像,77.8%,24.2%,Ann Surg 2006,pCRmicro：显微镜下肿瘤残留10%,77.8%,24.2%,Ann Surg 2006,P=0.005,18F-FDG-PET或可用于预测肿瘤对于放化疗的反应,Kaplan-Meier survival analysis of association between lncRNA LOC285194 expression level and (A) DFS and (B) OS of 142 ESCC patients treated with CRT,Tong ，J Transl Med. 2014,miR-21与食管癌预后,异质性：I2 = 36.9%, P = 0.134 采用固定效应模型合并 合并HR (High/Low) =1.52 (95% CI: 1.17-1.98, P = 0.002),miR-21高表达的食管癌患者预后较差,8个研究入选 558例患者 包括鳞癌与腺癌,Fu C, Dong W, Li BS, et al. (2014) The expression of miR-21 and miR-375 predict prognosis of esophageal cancer. Biochem Biophys Res Commun 2014 Apr 18;446(4):1197-203.,miR-375与食管癌预后,miR-375低表达的食管癌患者预后较差,异质性：I2 = 0%, P = 0.547。采用固定效应模型合并 合并HR (High/Low) =0.53 (95% CI: 0.39-0.73, P 0.001),5个研究入选 238例患者 包括鳞癌与腺癌,Fu C, Dong W, Li BS, et al. (2014) The expression of miR-21 and miR-375 predict prognosis of esophageal cancer. Biochem Biophys Res Commun 2014 Apr 18;446(4):1197-203.,195例期、期食管癌患者入组 鳞状细胞癌：约70 放疗方案: RT 45Gy/25f/5w 化疗方案：5-FU+DDP2周期 中位随访: 93.6个月,早期食管癌新辅助放化疗? - FFCD9901,Mariette C, Dahan L, Mornex F, et al. Surgery alone versus chemoradiotherapy followed by surgery for stage I and II esophageal cancer: final analysis of randomized controlled phase III trial FFCD 9901J. Journal of Clinical Oncology, 2014, 32(23): 2416-2422.,早期食管癌新辅助放化疗?,FFCD9901单纯手术组与新辅助放化疗组OS对比,提示:早期食管癌患者，由于其有较高的R0切除率，加用新辅助放化疗并未能提高生存率，反而有较高的术后死亡风险。,新辅助vs手术：术后死亡率 分别为11.1和3.4(P=0.049),cT4患者新辅助放化疗,cT4患者放化疗后切除率：58-78%,J Surg Oncol 2005, 90: 209； J Surg Oncol 2007, 95: 261；Cancer Sci,2007,98:937,cT4患者放化疗后20-40%患者仍无法手术，术前放化疗须根据肿瘤侵犯部位及患者一般情况慎重选择,放化疗 vs. 放化疗+手术 德国研究,Stahl M. JCO, 2005, 23:2310-2317,病例资料,Stahl M. JCO, 2005, 23:2310-2317,亚组分析,Stahl M. JCO, 2005, 23:2310-2317,结果/结论,诱导放化疗后病灶缓解与否，是唯一的独立预测生存的因子 (P=0.0001) 治疗组别不是独立预测生存的因子 (P0.05) 应根据肿瘤对诱导放化疗的反应，选择个体化的根治性治疗策略,Stahl M. JCO, 2005, 23:2310-2317,需要设计严谨的临床试验加以验证,Bedenne L. JCO, 2007, 25:1160-1168,444例T3-4N0-1M0 胸段食管鳞癌/腺癌,46Gy/23次/4.6周 5-FU 0.8g/m2,d1-5,22-26 DDP 75mg/m2, d2,23,115例放化疗无效 70例因故退出,259例放化疗有效,手术组129例,放化疗组130例 PFx3+20Gy/10次,FFCD 9102 - 治疗流程,总生存（intent to treat),Bedenne L. JCO, 2007, 25:1160-1168,FFCD 9102 - 研究结论,对于局部晚期胸段食管癌，尤其是鳞癌，在放化疗达到缓解后进行手术，与继续完成放化疗相比，没有治疗获益 准确判定肿瘤对诱导放化疗的反应是进行后续治疗选择的关键,Bedenne L. JCO, 2007, 25:1160-1168,新辅助 VS 根治性同步放化?,Cancer Treatment Reviews 2012 38 599-604,六项前瞻性研究共929例病人,JCO 2005;23:2310-7；J Clin Oncol 2007;25:1160-8 JCO 2005;23(16S):4018.abstract; JCO 2008;26(2