课件：抗恶性肿瘤药.ppt

河北医科大学药理教研室,第四十七章 抗恶性肿瘤药,肿瘤概念 是指局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。 常表现为局部肿块。,肿瘤概述,肿瘤(Tumor)与癌症(Cancer),肿瘤(Tumor) 希腊语称tymbos（坟墓），拉丁语称tumere（肿胀） 分为良性肿瘤（不致死）和恶性肿瘤（致死）,肿瘤概述,癌症(Cancer) 均为恶性肿瘤。Cancer 一词来源于拉丁语Hippocrates ,原意是爪样突起、横行侵犯的螃蟹 上皮来源癌(carcinoma)，经淋巴道转移 间皮来源肉瘤(sarcoma)，经血液循环扩散，白血病(leukemia) 死亡率（约700万人/年；中国约100/10万）已超过心血管疾病，与病毒性疾病、老年病并称为“现代医学的三大挑战”,肿瘤概述,恶性肿瘤的主要特点： 无法控制的细胞生长（接触抑制失效） 局部组织侵润 远程转移,肿瘤概述,肿瘤外形和生长方式图,恶性肿瘤的病因学,致癌因素 化学致癌 物理致癌 病毒致癌 遗传因素 肿瘤多阶段发生模型 遗传综合征与肿瘤 白血球减少症的Fancon综合症 隐性遗传病 是白血病诱发率很高的一种血液病 除伴随有矮小症、小头症、智力发育低下以外，还具有耳畸形、听觉差、桡骨或拇指骨异常、皮肤色素沉积、心脏畸形等异常症状。,常称癌症，是临床常见病、多发病 恶性肿瘤的传统治疗方法 化疗（药物治疗） 手术 放疗 中医治疗 化学治疗的两大障碍： 毒性反应 耐药性,肿瘤概述,第一节 抗肿瘤药的概述,一、抗肿瘤药分类 二、抗肿瘤药作用的细胞生物学机制 三、抗肿瘤药作用的生化机制 四、抗肿瘤药物的新作用靶点 五、抗肿瘤药的耐药性及作用机制,一、抗肿瘤药分类（一）,氮芥 环磷酰胺 塞替派 白消胺,甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 巯嘌呤 阿糖胞苷,柔红霉素 丝裂霉素 博莱霉素 放线菌素D,长春新碱 紫杉醇,按化学结构及来源 分类,烷化剂,抗代谢药,抗肿瘤抗生素,抗肿瘤植物药,糖皮质激素类药 雌激素 雄激素,抗肿瘤激素类药,顺铂及其衍生物,金属铂类,一、抗肿瘤药分类（二）,环磷酰胺 丝裂霉素 阿霉素,甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 巯嘌呤 阿糖胞苷,柔红霉素 放线菌素D,长春新碱 门冬酰胺酶,按作用机制 分类,破坏DNA结构和功能,干扰核酸生物合成,干扰转录和阻止RNA合成,干扰蛋白质合成,糖皮质激素类药 雌激素 雄激素,改变激素平衡,单克隆抗体,影响特定靶分子,一、抗肿瘤药分类（三）,抗代谢药物 长春碱类药物,烷化剂 抗肿瘤抗生素 铂类配合物,按作用周期 分类,细胞周期特异性药物,细胞周期非特异性药物,二、抗肿瘤药物作用的细胞生物学机制,细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成时止，称为一个细胞增殖周期。 细胞周期可分为以下四期： （1）合成前期(G1期) （2）DNA合成期（S期） （3）有丝分裂前期（G2期） （4）分裂期（M期）,每个子细胞进入下一细胞周期，或进入非增殖状态，即 G0期(静止期)。,二、抗肿瘤药物作用的细胞生物学机制,（一）肿瘤细胞增殖周期 按照肿瘤细胞生长繁殖的特点，可分为增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群。 1. 增殖细胞群： 指正处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复发、播散和转移起决定性作用。它们在全部肿瘤细胞中所占的比率称为肿瘤的生长比率(growth fraction, GF)。 GF值大，肿瘤生长快，对药物较敏感； GF值小，肿瘤生长较慢，对药物较不敏感。,二、抗肿瘤药物作用的细胞生物学机制,2. 非增殖细胞群（G0期）：此期细胞对抗恶性肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏感的细胞被杀死后，G0期细胞即可进入细胞周期补充，它们是肿瘤复发的根源。 3. 无增殖能力细胞群：此类细胞已进入老化即将死亡，与药物治疗关系不大。,根据药物对肿瘤细胞周期的G1期、S期、G2期和M期各时相的敏感性不同可将抗肿瘤药物分为两类： 1细胞周期特异性药物 仅对增殖期某时相细胞有杀灭作用的药物。 2细胞周期非特异性药物 指对增殖期各时相细胞杀灭作用都较强，对一部分非增殖期细胞（G0细胞）也有杀灭作用的药物。,二、抗肿瘤药物作用的细胞生物学机制,细胞周期特异性药物,烷化剂 抗癌抗 生素,G1期 DNA合成前期,S期 DAN合成期,G2期 DNA合 成后期,M期,死亡,静止期（G0期）,长春碱类,抗代谢药,三、抗肿瘤药物作用的生化机制,干扰核酸生物合成 直接影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 调节激素平衡,核苷酸,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,RNA,蛋白质,酶等,微管,嘌呤合成,嘧啶合成,长春碱类,阿糖胞苷,甲氨蝶呤,6-巯嘌呤,氟尿嘧啶,博来霉素,烷化剂、顺铂、丝裂霉素,放线菌素D,博来霉素,烷化剂、顺铂、丝裂霉素,三尖杉酯碱,L-天东酰胺酶,四、抗肿瘤药物的新作用靶点,抗肿瘤药仍然存在： 1）对肿瘤细胞的选择性差 2）免疫抑制引起的并发症 3）药物不良反应重且多 4）肿瘤细胞的抗药性,目前药物治疗已取得一定进展,四、抗肿瘤药物的新作用靶点,生物反应调节药（如干扰素） 肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸） 肿瘤细胞凋亡诱导药 抗肿瘤侵袭及转移药 新生血管生成抑制药（04-02-26） 肿瘤耐药性逆转药 纳米药物,四、抗肿瘤药物的耐药性及作用机制,天然耐药性（natural resistance）：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。 获得性耐药性（acquired resistance）：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。,四、抗肿瘤药物的耐药性及作用机制,多药耐药性（multidrug resistance，MDR） 多向耐药性（pleiotropic drug resistance）： 是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。,四、抗肿瘤药物的耐药性及作用机制,（1）肿瘤细胞改变跨膜转运机制，使抗肿瘤药物不通过正常的转运方式到达肿瘤细胞的作用部位。 （2）肿瘤细胞膜产生特殊的膜蛋白（P-糖蛋白） 加速抗肿瘤药物从细胞内泵出细胞外。 （3）肿瘤细胞改变代谢途径，使抗肿瘤药物的作用靶点发生变化，失去抗代谢作用。 （4）肿瘤细胞产生耐药基因，其表达产物能修复抗肿瘤药损伤的DNA，还能使肿瘤细胞凋亡障碍。,第二节 常用的抗肿瘤药,一、抗代谢药 二、干扰蛋白质合成与功能的药物 三、嵌入DNA干扰转录过程的药物 四、影响蛋白质合成与功能的药物 五、影响体内激素平衡的药物 六、肿瘤生物治疗药物,影响核酸生物合成的药物,又称抗代谢药 主要作用于S期，属于细胞周期特异性药物 分类 叶酸拮抗药-甲氨蝶呤 嘧啶拮抗药-氟尿嘧啶、阿糖胞苷 嘌呤拮抗药-巯嘌呤 核糖核苷酸还原酶抑制剂-羟基脲,【药理作用】二氢叶酸还原酶抑制剂，也可干扰RNA和 蛋白质的合成。,（一）叶酸拮抗药 甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）,嘧啶前体,尿苷酸,脱氧 尿苷酸 （dUMP）,胞苷酸,脱氧 胸苷酸 （dTMP）,脱氧 胞苷酸 （dCMP）,脱氧 腺苷酸 （dAMP）,脱氧 鸟苷酸 （dGMP）,dTMP合成酶,嘌呤前体,腺苷酸,鸟苷酸,肌苷酸,5,10甲撑四氢叶酸,二氢叶酸,四氢叶酸,四氢叶酸,甲酰四氢叶酸,救援剂,DNA,核苷酸还原酶,DNA多聚酶,二氢叶酸还原酶,嘧啶前体,尿苷酸,脱氧 尿苷酸 （dUMP）,胞苷酸,脱氧 胸苷酸 （dTMP）,脱氧 胞苷酸 （dCMP）,脱氧 腺苷酸 （dAMP）,脱氧 鸟苷酸 （dGMP）,dTMP合成酶,嘌呤前体,腺苷酸,鸟苷酸,肌苷酸,5,10甲撑四氢叶酸,二氢叶酸,四氢叶酸,四氢叶酸,甲酰四氢叶酸,救援剂,HU,5-FU,6-MP,DNA,ARA-C,MTX,（二）嘧啶拮抗药 氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）,细胞内,氟尿嘧啶,5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸,抑制,脱氧尿苷酸,脱氧胸苷酸合成酶,脱氧胸苷酸,甲基化,阻止,临床：对消化系统癌症和乳腺癌疗效较好 不良反应：对骨髓和消化道毒性较大,影响DNA合成,（二）嘧啶拮抗药 阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）,临床应用 成人急性粒细胞性白血病 单核细胞白血病。 不良反应: 骨髓抑制和胃肠道反应,(三）嘌呤拮抗药 巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）,对S期最显著；对G1期有延缓作用,临床：主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有效。 不良反应：骨髓抑制、消化道黏膜损害。,羟基脲（hydroxycarbamide，HU）,对S期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在G1期，故可用做同步化治疗。 对慢性粒细胞性白血病疗效显著 毒性为骨髓抑制，消化道反应,(四）核糖核苷酸还原酶抑制剂,二、干扰蛋白合成与功能的药物,（-）微管蛋白抑制药：,长春碱类 药理作用 与微管蛋白结合，抑制微管聚和，从而使纺锤丝不能形成，细胞有丝分裂停止于中期。,临床应用 长春碱：用于急性白血病、何杰金氏 病、绒癌 长春新碱：用于小儿急性白血病、 淋巴瘤,不良反应 长春碱：骨髓抑制、脱发、恶心 长春新碱：外周神经症状、便秘、 脱发,硫酸长春新碱 用于：儿童急性淋巴细胞白血病,B、阻止微管聚合：碳长春碱 C、阻止微管解聚：紫杉醇 微管 +多肽，处于动态平衡。 紫杉醇防止解聚，稳定微管，打破平衡。,TAXOL,Anti-cancer agent,Pacific Yew Tree,Ovarian Testicular Lung Breast,0,紫杉醇,（二）干扰核糖体功能的药物：,三尖杉生物碱类,药理作用 可抑制蛋白合成的 起始阶段，并使核蛋 白体分解，释出新生 链。,2019/8/23,41,可编辑,三尖杉,临床应用 对急性粒细胞白血病疗效较好。,不良反应 骨髓抑制、消化道反应、脱发。,（三）影响氨基酸供应的药物：,L-门冬酰胺酶 使血清中的门冬酰胺水解，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺,对急性淋巴细胞白血病的疗效最好。 对急性粒细胞型白血病、急性单核细胞白血病、恶性淋巴瘤也有一定疗效。,二、干扰蛋白质合成与功能的药物,三、嵌入DNA干扰转录过程的药物 _属于细胞周期非特异性药物,放线菌素D,药理作用 能嵌入到DNA双螺旋中相邻的G-C之间，与DNA结合成复合体,阻碍RNA多聚酶的功能。,临床应用 恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、横纹肌肉瘤及神经细胞瘤疗效较好。,不良反应 消化道反应、骨髓抑制、脱发。,药理作用 嵌入DNA之间抑制mRNA生成和DNA复制。 临床应用 主要用于对常用抗恶性肿瘤药耐药的淋巴细胞白血病或粒细胞白血病。 不良反应 心脏毒性 脱发、口腔炎、骨髓抑制。,多柔比星（doxorubicin）,又称阿霉素,三、嵌入DNA干扰转录过程的药物,四、影响DNA结构与功能的药物,烷化剂 破坏DNA的铂类化合物 破坏DNA的抗生素 拓扑异构酶抑制剂,烷化剂： 属细胞周期非特异性药物，能杀灭各期肿瘤细胞,环磷酰胺（CTX）,【药理作用】本身无抗肿瘤活性，经肝代谢后与DNA起烷 化作用，抑制肿瘤细胞的分裂增殖。,【不良反应】膀胱刺激性大，引起特有的出血性膀胱炎。,烷化剂,【作用特点】抗瘤谱广，选择性高。 不良反应较轻， 主要是骨髓抑制。,【作用特点】对慢性粒细胞白血病疗效显著，对急性白血 病无效。主要不良反应是骨髓抑制，久用可致 肺纤维化等。,塞替派（TSPA),白消胺（马利兰）,破坏DNA的铂类配合物,顺铂、卡铂,【药理作用】抑制DNA复制和转录，DNA断裂和错码， 抑制细胞有丝分裂。,【不良反应】消化道反应、骨髓抑制、周围神经炎、耳毒性。,破坏DNA的抗生素,丝裂霉素,博来霉素,拓扑异构酶抑制剂,喜树碱类：喜树碱、羟喜树碱,破坏DNA的烷化剂,破坏DNA的铂类化合物,破坏DNA的抗生素类,拓朴异构酶（I或II）抑制药,五、影响体内激素平衡的药物,乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤和甲状腺癌等都与相应激素失调有关。 治疗： 用激素或其拮抗剂调节体内激素平衡，可抑制这些肿瘤生长，而且无骨髓抑制等不良反应。 缺点： 激素作用广泛，副作用较多，选用时需特别注意。,五、影响体内激素平衡的药物,（一）单克隆抗体类 曲妥珠单抗：anti-HER2 治疗：Her-2过表达的转移性乳癌。单用或与紫杉醇联用。 利妥昔单抗：anti-CD20 治疗：复发或耐药的B细胞型非霍奇金淋巴瘤,六、肿瘤生物治疗药,三、信号转导抑制剂：酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼 四、细胞分化诱导剂：维A酸;维胺酯;维胺酸; 五、细胞凋亡诱导剂 六、新生血管生成抑制剂,六、肿瘤生物治疗药,第三节 抗恶性肿瘤药应用中的常见问题,化疗在综合治疗中的作用,可根治肿瘤（治愈率30%） 女性绒毛膜滋养细胞肿瘤 男性睾丸生殖细胞肿瘤 Hodgkin瘤 Burkitt淋巴瘤 大细胞淋巴瘤 儿童急性淋巴细胞白血病,有效，少数病人可能根治的肿瘤（治愈率30%） 急性粒细胞性白血病 成人急性淋巴细胞白血病 骨肉瘤 小细胞肺癌 乳腺癌 部分卵巢癌 肝癌（动脉化疗）,姑息治疗 肾癌 黑色素瘤 子宫内膜癌 前列腺癌 慢性白血病 多发性骨髓瘤 头颈部肿瘤 胃肠癌,配合手术提高治愈率 乳腺癌 大肠癌 骨肉瘤 软组织肉瘤 非小细胞肺癌,常见肿瘤治疗的进展,临床实践和实验研究均证明， 最有效的恶性肿瘤治疗方法是：,综 合 治 疗,而化疗在其中占有重要地位,影响化疗疗效的因素,1. 剂量强度 2. 给药方法与间隔 3. 耐药性 4. 肿瘤部位,抗恶性肿瘤药的联合应用,1. 从细胞增殖动力学考虑 2. 从药物作用机制考虑 3.从药物毒性考虑 4.从药物的抗瘤谱考虑 5.从药物剂量和间隔考虑,从细胞增殖动力学考虑 增长缓慢的实体瘤，其G0期细