课件：抗菌药临床应用管理常态化策略.ppt

抗菌药应用管理常态化策略,北京世纪坛医院 袁锁中 主任药师,抗菌药临床应用专项整治,开展为期3年的专项整治活动，重点对2级以上公立医院的抗菌药临床应用进行规范 针对临床应用中存在的突出问题，采取标本兼治的措施加以解决 2级以上医院要设置感染科和临床微生物室，接受抗菌药物治疗住院患者微生物检验样本送检率应不低于30% 抗菌药物采购目录要在卫生行政部门备案，三级医院抗菌药物品种原则上不超过50种，2级不超过35种。确实需要目录以外的，须经省级卫生行政部门核准其申请的品种、规格的数量和种类,2019/8/23,2,建立临床应用管理体系,行政管理 技术规范 监测监控 教育培训 从医务人员、管理人员和普通大众入手，最终实现目标 完善抗菌药物临床应用管理有效措施和长效管理机制，促进抗菌药物临床合理应用能力和管理水平持续改进,2019/8/23,3,措施得力,质量万里行与抗菌药应用整治结合检查 制定了分级管理、指导原则和办法 那一条都离不开专家的支持，当然也包括药学界全力支持 药师作为医疗工作的重要技术支持系统，应在处方合理性评价，促进安全、有效、经济用药，防止用药失误，滥用药物，维护患者正当用药权益等方面发挥更大的作用,2019/8/23,4,整治活动的成绩,品种数和使用强度都明显下降 品种由70余种（11年）下降到43种（12年） 使用率：住院由67.3%（10年）下降到54.2%（12年），清洁切口预防用药率由95.4%下降到54.9%，其他手术从97.3%下降到77.5% 使用强度（ DDD/100人天）由2010年的77.6，下降到2012年的59.8 为使管理常态化制定了标准治疗指南,2019/8/23,5,完善管理制度和技术干预,抗菌药物临床应用管理办法部长令84号， 分级管理（非限制、限制、特殊）是亮点 抗菌药临床应用专项整治 2010 抗菌药物临床临床应用指导原则 细菌耐药监测网与抗菌药物监测网 国家抗微生物治疗指南,2019/8/23,6,取得巨大成功,国外认可、祝贺中国取得的成绩 专业技术人员、企业的支持 减轻负担，耐药菌下降，门诊水平提升 得到广泛认可 对我国产业结构改变带来深刻影响 对企业，世界生态的影响深远,2019/8/23,7,监测数据显示,院内金黄葡萄球菌中MRSA检出率达70% 大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌对三代头孢耐药率超过50% 大肠杆菌对喹诺酮类的耐药率约70% ICU分离的鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药超过60%，甚至出现不少全耐药的鲍曼不动杆菌 多重耐药相关的院内感染，极易导致重症肺炎，败血症治疗的失败 加强合理用药和临床病原学诊断水平，采取切实可行的院内感染控防措施,2019/8/23,8,附加损害,指造成生态学不良影响 因抗菌药选用不当，出现耐药菌株，导致耐药菌的定植或感染。头孢菌素或喹诺酮抗菌治疗易造成 和环境和空气污染一样重要 损害的风险可以通过多种流行病学研究，针对不同的抗生素种类进行评估 头孢菌素相关与随后的细菌感染:耐万古霉素的肠球菌,产超广谱-内酰胺酶的肺炎克雷白杆菌,耐-内酰胺酶类不动杆菌属,以及艰难梭菌 喹诺酮类相关的细菌感染:MRSA感染,并增加革兰阴性杆菌诸如铜绿假单孢菌（绿脓杆菌）的喹诺酮耐药性。 三代头孢菌素与喹诺酮类似乎都不适合在医院作为“主力”抗菌治疗而持续应用,2019/8/23,9,2019/8/23,10,产EBSLs率 年度 总DDDs 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 平均 2006 101.57 35.5 23 29.25 2007 115.53 36.9 29.3 33.1 2008 139.63 39.2 20.4 29.8 2009 161.81 46.5 27 36.75 2010 191.05 44.6 31.6 37.6,抗菌药物总DDDs（万日）与G产ESBLs率间的相关性,关于进一步开展全国抗菌药物专项整治活动的通知2013-5-7,继续开展专项整治活动 品种规定，临床应用情况调查，感染科设置，完善技术支撑体系，分级管理制度,杜绝违规越级处方；目录动态管理，清退存在安全隐患、疗效不确定、耐药严重、性价比差和违规的品规，退、换的不得再入目录 加大指标管制力度 使用率不超过：住院60%，门诊20%，急诊40% 更加严格、针对性强的监督措施和指标 管理常态化,2019/8/23,11,2019/8/23,12,抗菌药的选择入门,青霉素类,高效、低毒、临床应用广泛。一般用量下毒性不明显，但大剂量注射对中枢神经系统有一定的毒性，严重不良反应包括过敏性休克等 苄星青霉素抗菌谱与青霉素相仿，更为长效，吸收较慢，维持时间长。血浓度较低，不能用于重急性感染，仅于敏感菌所致的轻中度感染，风心病及风湿热病人的长期治疗。 我国基药2012版目录：青霉素、苄星青霉素、苯唑西林、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、阿莫西林克拉维酸钾 （价格相对偏高）,2019/8/23,13,14,不耐酶青霉素,青霉素G： 对链球菌属包括A组链球菌、草绿色链球菌及肺炎链球菌等具高度抗菌活性，肺炎链球菌近年来出现耐药株（PISP、PRSP） 临床适应证： 首选：溶链、肺球、脑膜炎球菌所致肺炎、心内膜炎、脑膜炎，螺旋体所致的梅毒、钩端螺旋体 其他病原体所致的气性坏疽、淋病、鼠咬热 不良反应 主要为过敏反应：过敏性休克、皮疹、药物热等 其他不良反应发生率低,青霉素仍为许多感染的首选药，价廉，除过敏反应外，不良反应少，各级医院必备抗菌药,2019/8/23,15,化脓性咽炎、扁桃体炎的抗菌治疗,常见病原菌：化脓性链球菌 抗菌药选用： 首选青霉素 可选头孢菌素 阿奇霉素、克林霉素：细菌耐药性高 避免选用氨基糖苷类如庆大霉素：耐药 尽可能不选喹诺酮类：敏感性差；控制喹诺酮类的适应证，减少耐药菌产生,2019/8/23,16,耐酶青霉素,常用品种：苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林 抗菌作用： 对甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）具抗菌活性 对表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌等革兰阳性球菌具有良好抗菌活性 G-菌对其耐药，MRSA对其耐药 临床适应证： MSSA所致败血症、心内膜炎、肺炎、皮肤软组织感染，对于MSSA感染疗效优于万古霉素 苯唑西林每日46g，分34次静滴，严重感染可加至12g/d,2019/8/23,氨苄西林、阿莫西林,氨苄西林和阿莫西林的抗菌谱较青霉素更广泛，毒性极低，且前者更易产生耐药性。阿莫西林口服吸收快且完全，生物利用度达60 75% 对化脓性链球菌、无乳链球菌、肺炎链球菌有较强活性，但逊于青霉素。对多数葡萄球菌感染无效，对肠球菌属和李斯特菌属的作用优于青霉素 首选：肠球菌、李斯特、流感嗜血杆菌所致脑膜炎、肺部感染、尿路感染等 其他：溶链、肺球、伤寒沙门菌所致呼吸道感染、伤寒、心内膜炎等 阿莫西林临床多用,2019/8/23,17,18,哌拉西林,对铜绿假单胞菌具良好抗菌活性，对肠球菌的作用低于氨苄西林 临床适应证： 铜绿假单胞菌和各种敏感G杆菌所致的败血症，呼吸道、尿路、胆道、腹腔，妇科、皮肤、软组织感染，骨、关节感染 中性粒细胞减少症和免疫缺陷患者的感染 严重感染，常与氨基苷类合用 二级医院应备有,2019/8/23,19,青霉素、头孢菌素皮试,临床约有1%10%对-内酰胺类抗生素出现过敏反应 青霉素规定需做皮试 使用青霉素前须详细询问病史 既往用药史及药物过敏史，包括青霉素类及其他药物 食物过敏史 过敏性疾病史如过敏性哮喘，家族史 头孢菌素与青霉素类交叉过敏发生率3% 6（10% 20%） 青霉素过敏者，慎用头孢菌素；如有青霉素严重过敏史者，禁用头孢菌素 头孢菌素皮试无规定，也无国内外标准 按说明书规定，主张做：用什么，做什么（300g/ml，NS）,2019/8/23,20,头孢菌素特性比较,2019/8/23,一代头孢,特点： 对G+（除肠球菌、MRSA外）有良好抗菌作用；对G-作用较差，少数大肠、肺杆等有活性 对-内酰胺酶不稳定 T1/2大多较短，不易进脑脊液（CSF） 对肾脏有一定毒性 品种：头孢氨苄、头孢唑林、头孢拉啶、 头孢羟氨苄（口服）,2019/8/23,21,一代头孢适应证,头孢唑林 ：血浓度高，T1/2略长，对酶稳定性相对较高，可作为外科手术的预防用药 头孢氨苄 ：抗菌作用略差,用于轻中度呼吸道、尿路、皮肤感染 头孢拉定 ：抗菌谱及适应证同头孢氨苄 头孢羟氨苄：口服 头孢硫脒：体外对肠球菌有抗菌活性,2019/8/23,22,二代头孢,特点 对G+菌作用与一代相似，对多数肠杆菌科细菌有较好的抗菌作用，对绿脓无活性 对-内酰胺酶较稳定 在脑脊液中达一定浓度 肾毒性轻 适应症 敏感菌所致呼吸道、尿路、腹腔、中枢感染 头孢呋辛（钠、酯）,2019/8/23,23,三代头孢,特点 对葡萄球菌的作用较一、二代弱，对G-菌包括肠杆菌科中的耐药菌具强大抗菌作用，部分品种对铜绿假单胞菌作用良好 对-内酰胺酶稳定 脑脊液中达一定浓度 基本无肾毒性 品种： 头孢噻肟、头孢曲松 头孢哌酮、头孢他啶、头孢地秦、头孢唑肟、头孢匹胺头孢克肟、头孢地尼、头孢泊肟（后3者口服）,2019/8/23,24,头孢曲松/头孢噻肟,对大肠杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，对G-菌有良好作用。粪淋球菌和MRSA对曲松耐药 约40%的药物由肝胆系统排泄 头孢曲松 T1/2 68h 可透过血脑屏障，进入羊水和骨骼；约2/3经肾、1/3由肝原型排出，尿和胆汁中浓度较高 G-菌对噻肟 耐药率较高，以ESBLs 、 CTX-M型为主 T1/2 1h 适应症：敏感菌和PISP（青霉素中介）所致呼吸道、尿路、肝胆系统及中枢神经系统感染,2019/8/23,25,头孢他啶,对G+菌作用与一代相似或差 对G-菌作用突出，对铜绿假单胞菌作用较强，超过其他-内酰胺类和氨基苷类 肠球菌、MRSA、李斯特菌、难辨梭状芽孢杆菌和脆弱拟杆菌对其耐药 体内分布广泛，心肌中也有一定浓度 体内不代谢，原型经肾排泄， T1/2 2h 遇碳酸氢钠不稳当，不宜配伍,2019/8/23,26,2019/8/23,27,FDA Medwatch系统收集的头孢类抗菌药物的ADR报告数,2003年第4季度至2012年第3季度FDA Medwatch系统收集到的6种头孢类抗菌药物的ADR报告数,28,含酶抑制剂复方的要求,药动学：合剂的两个药物的T1/2应接近 药效学：两药的比例应合理，达到最大的抑菌作用,2019/8/23,29,酶抑制剂 舒巴坦 （Sulbactam) 克拉维酸（Clavulanic acid) 他唑巴坦（Tazobactam) 酶抑制剂作用 抑制质粒编码-内酰胺酶（包括广谱头孢他啶和头孢噻肟水解酶）。强度：他唑巴坦克拉维酸舒巴坦 通常具微弱的抗菌作用，舒巴坦对不动杆菌属具良好抗菌活性 扩大抗菌谱，增强抗菌活性 不增强对-内酰胺类药物敏感的细菌的抗菌活性,2019/8/23,酶抑制剂,30,含酶抑制剂复方的适应证,产-内酰胺酶细菌感染 中重度感染的经验治疗 需氧菌与厌氧菌的混合感染 口服制剂也可用于社区常见感染的治疗 不推荐用于-内酰胺类敏感菌感染、非产-内酰胺酶耐药菌感染,2019/8/23,31,阿莫西林/克拉维酸（5:1）有静脉及口服制剂 氨苄西林/舒巴坦 （2:1） 肾功能损害者必须调整剂量 哌拉西林/他唑巴坦（8:1） 替卡西林/克拉维酸（15:1、15:2） 阿莫西林/美洛西林/哌拉西林舒巴坦 头孢哌酮/舒巴坦 （2:1、1:1 ）,常用含酶抑制剂复方,2019/8/23,32,含酶抑制剂复方比较,2019/8/23,碳青霉烯类,抗菌谱广 对G+ G-对需氧菌和厌氧菌具有抗菌作用 有较好的耐酶性能，与其他-内酰胺类较少出现交叉耐药 治疗呼吸道、尿路、皮肤、腹腔和盆腔等部位感染，总有效率为80%。主要用于：产ESBLs细菌引起的反复发作性或复杂感染 对厌氧菌作用优异，对铜绿假单胞菌无效 亚胺培南、美罗培南、厄他培南,2019/8/23,33,2019/8/23,33,亚胺培南-西司他汀,抗菌谱广 对G+ G-需氧菌和厌氧菌具有抗菌作用 有较好的耐酶性能，与其他-内酰胺类较少出现交叉耐药 西司他汀是肾肽酶抑制剂，使亚胺培南在肾不受破坏和减少排泄。肾功不全需调整剂量 T1/2 约1h 偶引起伪膜性肠炎,2019/8/23,34,单环-内酰胺类-氨曲南,主要作用于PBP3,抑制细胞壁合成。 对一些G菌（大肠、克雷伯奇异变形、铜绿假单胞等）有抗菌作用，抗-内酰胺酶性能较强，对一些耐-内酰胺类菌株有效，与氨基苷类合用可加强对铜绿假单胞菌和肠杆菌属的作用 T1/2 1.7h 用于呼吸道、皮肤软组织、腹腔、妇科、胸腔感染和败血症 与青霉素不存在交叉过敏，但仍慎用；孕妇慎用 与氨基苷类合用肾毒性相对增强,2019/8/23,35,大环内酯类的特点（2-1）,通常是抑菌剂，高浓度对很敏感细菌具杀菌作用 抗菌谱窄 需氧G+和G-球菌和杆菌、部分厌氧菌、不典型病原体 不同品种间交叉耐药 仅5%青霉素敏感对大环内酯耐药，而60%青霉素耐药株对其耐药 碱性环境中抗菌活性较强 尿路感染时要碱化尿液（非离子化药物对细胞有较高渗透力，pH偏碱性时其抗微生物作用增强） 血药浓度低 在前列腺浓度相对较高，为血浆浓度的40%，母乳浓度也较高,2019/8/23,36,大环内酯类的特点（2-2）,药物不易透过血脑屏障 主要经胆汁排泄，进行肝肠循环 毒性低微，主要不良反应为胃肠道反应和肝功能损害 口服给药时不耐酸，常采用肠溶片或酯化衍生物 细胞内浓度细胞外浓度，有利于杀灭细胞内繁殖的病原体 由于过度使用，造成耐药菌株的日益增多。不同品种之间存在交叉耐药性,2019/8/23,37,2019/8/23,38,大环内酯类抗生素的特点,2019/8/23,39,大环内脂类抗菌谱和抗菌活性,大环内酯类ADR,胃肠道反应： 腹痛、腹胀、恶心、呕吐 机制：内酯环C3及C5位上的双甲基氨结构能诱发胃肠蠕动素释放而刺激胃肠蠕动。 肝损害： 以胆汁淤积为主，亦可发生肝实质损害 耳毒性： 耳聋为主，听力下降，前庭功能受损 剂量高于4g时易发生 用药1 2周时出现 老年肾功能不良者发生机会多,静脉给药常可见血栓性静脉炎，肌肉或皮下注射会引起剧痛、局部硬结甚至坏死 心脏毒性：心电图复极异常、Q-T间期延长、恶性心律失常、尖端扭转型室性心动过速 药疹、药物热 溶血性贫血、间质性肾炎、肾功能衰竭等罕见,2019/8/23,40,大环内酯类的药物相互作用,只有红霉素和克拉霉素细胞色素p450酶的抑制剂，可使很多药物清除率降低： 茶碱类 地高辛 卡马西平 环孢素 阿司咪唑 西沙必利 华法林,2019/8/23,41,2019/8/23,42,可编辑,大环内酯类-临床需求,链球菌感染：咽炎、猩红热、丹毒（用于青霉素过敏患者） 百日咳：携带者的治疗/密切接触人员的预防 白喉： 根除白喉棒状杆菌 不能改变白喉棒状杆菌急性感染进程 幽门螺杆菌：克拉霉素应用最广 性传播性疾病（STD） 社区获得性肺炎（CAP）。地红霉素的适应症中提到,2019/8/23,43,泌尿生殖系统感染-支原体感染,相关疾病 敏感试验/红霉素 肺炎支原体 （M.pneumoniae） 人型支原体 （M.hominis） 解脲支原体 （M.ureaplasma） 发酵支原体 （M.fermentans） *阿奇霉素和克林霉素敏感 *可有部分耐药,支原体肺炎,盆腔炎、肾盂肾炎 盆腔炎、流产后发热、产后热,非淋菌尿道炎、尿道前列 腺炎、附睾炎、反复自发 性流产、死胎,发热、呕吐、腹泻和关节感染,敏感,耐药,敏感*,耐药*,2019/8/23,44,相关疾病 治疗,泌尿生殖系统感染-衣原体感染,泌尿生殖系统感染: 尿道炎、子宫内膜炎、输卵管炎、 附睾炎及性病淋巴肉芽肿 沙眼和包含体结膜炎 新生儿/婴幼儿感染:结膜炎、 肺炎,沙眼衣原体,红霉素2g/日，分4次，2 3周 阿奇霉素1g/日 罗红霉素0.15g日2次 克拉霉素0.5g日2次 7 14天 0.5%红霉素软膏 红霉素40mg/kg.d，4次/日 共10 14天。,2006美国CDC性传播疾病指南推荐衣原体感染的治疗方案阿奇霉素是治疗沙眼衣原体感染的一线选择,William M. Geisler et al. Clin Infect Dis 2007；44s77-s83,2019/8/23,45,克林霉素,吸收 IV和口服 快速和完全吸收(F =90%)，食物对吸收影响极小 不是大环内酯类外派泵的底物，对大环内酯类耐药的外排机制菌株，对克林霉素仍敏感 分布 无论PO还是IV血清浓度极佳 广泛分布于各种体液及包括骨骼在内的组织中，脑脊液中不能达到有意义的浓度 可透过胎盘，渗入乳汁，禁用于孕妇及婴儿 排泄 主要在肝脏代谢，严重肝功能衰竭者可能发生积蓄，应适当调整剂量 代谢产物主要从尿和胆汁排泄。T1/2 2.53h 透析时不被清除,2019/8/23,46,临床需求,体内分布：骨髓组织浓度最高 临床应用 -对需氧的G球菌及较敏感的厌氧菌引起的严重感染 -敏感细菌引起的骨髓炎和骨关节感染 -盆、腹腔感染的联合治疗（覆盖厌氧菌） 需要注意厌氧菌对其耐药性增加的问题 没有临床合并应用的指征 克林霉素、红霉素与氯霉素虽结构不同，但它们均作用于同一部位，从而这些抗生素之一对核糖体结合均可抑制其它两药与该核糖体的相互作用。,2019/8/23,47,临床常见抗感染药对P450酶的抑制剂,CYP1A2 环丙沙星、氟喹诺酮 CYP2C19 氯霉素、酮康唑、丙磺舒 CYP2C9 氟康唑、伏立康唑、异烟肼 CYP2D6 特比萘芬 CYP3A4、5、7 克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、泰利霉素、红霉素、氟康唑、氯霉素、诺氟沙星、伏立康唑,2019/8/23,48,临床常见抗感染药对P450酶的诱导剂,CYP1A2 萘夫西林 CYP2B6 利福平 CYP2C8 利福平 CYP2C19 利福平 CYP2D6 利福平 CYP2E1 异烟肼 CYP3A4、5、7 利福布汀、利福平,2019/8/23,49,清洁手术预防用药,抗菌药物推荐作为某些手术中的预防用药 但在医疗实践中，手术预防用药经常无适应证而用药 不必要的预防用药增加了患者暴露于抗菌药物的机会 提高了发生ADR的可能性和促成微生物耐药性的产生,2019/8/23,50,2019/8/23,51,手术预防用药的目的和指征,预防手术部位感染。指发生在切口或手术深部器官或腔隙的感染 指征 易感因素多 手术创伤大，时间长 术中污染多 一般清洁切口手术（头颈、躯干、四肢的体表，无植入的腹股沟疝修补，甲状腺腺瘤、乳腺纤维腺瘤切除等）大多无须使用,2019/8/23,52,预防使用适应证,2类清洁-污染切口及部分3类污染切口（进入胃肠道、呼吸道、女性生殖道） 清洁手术时间长、创伤大、一旦感染后果严重（开颅、心脏和大血管、门脉高压症） 植入物 有感染高危因素,2019/8/23,53,预防用药基本原则,外科预防用药不能代替严格的消毒技术和无菌操作 手术感染预防用药应在术前半2h，手术超过3h加一次 清洁小手术一般不给预防用药。一旦发生感染将引起手术失败等严重后果的清洁手术，预防用药不超过24h 污染手术一般用药3天,2019/8/23,54,常见手术预防感染用抗菌药 （2-1）,2019/8/23,55,常见手术预防感染用抗菌药 （2-2）,注意：对头孢过敏者可选克林；MRSA发生率高的单位，如进行异物植入手术，可选用万古霉素预防感染。 氟喹诺酮除泌尿系手术外，不得做其他系统预防用药,2019/8/23,56,围手术预防用抗菌药的问题,适应证掌握不严，使用率过高 药物选择不合理 联合用药过多 用药时机不当 用法用量不规范,2019/8/23,57,预防使用利益/风险评价,利益：降低或杜绝感染，减少麻烦。有利于患者、医者和医院 风险：浪费资源、增加患者和社会负担、不良反应、耐药菌生产（潜在）。缺少证据、不符合规范、不合理用药 有循证依据，为医疗决策和药物治疗所用,2019/8/23,58,无高危因素的三种清洁手术预防用药临床研究,探讨无高危因素的三种清洁手术无须预防用药的研究。 方法：选择2009年7月-2011年4月在我院住院需进行乳腺、疝气、甲状腺手术无高危因素患者63例，采用随机数字表随机分为两组，试验组在严格的无菌操作条件下进行手术治疗，仅采用聚维酮溶液消毒，对照组手术前30min给予五水头孢唑林1-2g，静脉滴注，两组遵从严格的无菌操作要求进行手术，对比两组术后体温恢复正常时间、切口感染率、住院药费及术后住院时间。 结果：两组术后体温恢复时间、切口感染率和术后住院时间无统计学差异，试验组住院药费明显低于对照组。 结论：无菌手术切口感染与预防性使用抗菌药物无关，无高危因素清洁手术我们不推荐常规给予抗菌药物预防感染。,2019/8/23,59,组别 n 体温恢复正常时间 住院时间住院 药费 （h） （d） （元） 试验组 43 32.46.2 5.12. 845.78263.66 对照组 40 31.97.1 5.42.6 972.67272.88 t 0.3423 0.5688 2.1542 P 0.7330 0.5711 0.0342,两组术后体温恢复时间、术后住院时间和住院药费比较 Xs,2019/8/23,60,组 别 n 切口感染 例（%） 试验组 43 1（2.32） 对照组 40 1（2.50） P 1.0000 两组术后切口感染率比较 两组术后切口感染率无统计学差异,两组术后切口感染率比较,治疗MRSA的抗菌药,老的药：万古霉素，去甲万古霉素， 替考拉宁，复方新诺明 新的药：利奈唑胺 头孢吡普 （Ceftobiprole） 替加环素（Tigecycline） 头孢洛林（ Ceftaroline ）,2019/8/23,61,MRSA 的特性,MRSA是指这种金葡菌株对甲氧西林、苯唑西林、氟氯西林等异恶唑类青霉素均耐药，对已上市的-内酰胺类均耐药 分类 根据来源不同可分为 医院获得性（health-are-associate MRSA，HA-MRAS） 入院接触医疗机构医护人员48h 以后，原本正常部位分离到的病原菌，这种病原菌往往对多种抗菌药物耐药（多重耐药） 社区获得性（community-acquired MRSA CA-MRSA）是一种新型菌株。与HA-MRAS 有明显不同，患者未接触过医疗机构或保健场所。CA-MRSA 大多仅对-内酰胺类抗菌药物耐药，对非-内酰胺类抗菌药物敏感。但能产生杀白细胞素（Panton-Valentine Leukocidin，PVL），主要引起皮肤软组织感染。少数可引起菌血症或致死性肺炎 因患者与病原菌非固定不变的，随着人流，二者间可以不断流动 CA-MRSA 可由患者带入医院，并在医院传播；医院获得性MRSA 也可由患者带入社区，引起感染,2019/8/23,62,感染治疗难度较大,MRSA 和MSSA向宿主的细胞表面或细胞外环境排出一系列的致病因子（30 余种）而致病。如杀白细胞素、葡萄球菌A 蛋白、类红素、过氧化氢酶 CA-MRSA 产生双组分葡萄球菌细胞膜毒（PVL），可导致白细胞破坏和组织坏死的外毒素，可引起脓肿和/或严重肺炎 HA-MRSA 则很少产生PVL 提示CA-MRSA 致病力比HA-MRSA 更强 英国的一项大型的临床研究表明，不断增加的抗菌素使用与CA-MRSA 的发生有关。已有许多证据表明 MRSA 耐药性的产生与-内酰胺类和喹诺酮类抗生素的不当使用有直接关系。不仅会引起MRSA 的过渡生长，而且还会提高MRSA 的病原性 有证据表明MRSA 的治疗困难，可能与其广泛耐药和毒性提高有关,2019/8/23,63,MRSA 耐药机制（2-1）,药物作用靶位改变 主要是新靶蛋白（青霉素结合蛋白）的产生，改变了抗菌素作用的位点 产生药物灭活酶 -内酰胺酶导致耐药；氨基糖苷类灭活酶导致对氨基糖苷类耐药；还可产生MSL 灭活酶导致对大环内酯类，链霉素和林可霉素类耐药,2019/8/23,64,MRSA 耐药机制（2-2）,细胞壁通透性改变 MRSA 的肽聚糖合成增多，使细胞壁变厚，妨碍糖肽类抗菌药物进入细胞与肽聚糖前体相互作用，导致对糖肽类药物的低水平耐药 主动外排泵的作用 MRSA 天然具有的外排泵系统，可将抗菌药物主动排出，降低药物浓度，导致多种多重耐药。某些药物，如喹诺酮类可促进该泵的活性,2019/8/23,65,MRSA 药物的治疗,区别感染是CA-MRSA还是HA-MRSA 引起 HA-MRSA 感染几乎都是多重耐药菌株，尤其是在ICU 和烧伤病房，对疑似重度MRSA 感染患者经验性首选万古霉素，以后再根据药敏结果选择药物 常用万古霉素、替考拉宁等糖肽类抗菌药物，还有利奈唑胺和作用最强的氨基糖苷类阿贝卡星（万古霉素为首选）。还有替加环素、达托霉素等,2019/8/23,66,PK/PD,万古霉素在血液中浓度高，在胸、腹水中浓度也高但在肺组织中的浓度只有血液浓度的40%左右。 利耐唑胺组织分布较好，能较好地分布在肺、骨、脑组织中。 阿贝卡星有效范围和安全范围狭窄，该药为浓度依赖性抗菌素，临床用药须考虑Cmax/MIC8 来确保临床疗效。 无论对-内酰胺类体外药敏试验结果如何，均视为耐药，不能选择该类药物 制定治疗方案时还要充分考虑感染部位，病情轻重等不同情况，选择药物,2019/8/23,67,万古霉素的临床应用（3-1）,呼吸系统感染 中重度肺部感染应选择万古霉素、利奈唑胺、阿贝卡星等药物治疗，必要时还可与其他药物联用。 失败率可在40%以上，可能与使用药物剂量不足有关 建议万古的血清谷浓度要控制在1520mgL-1以上 去甲万古霉素、利奈唑胺与万古霉素疗效相当 利奈唑胺在治疗以MRSA 为主引起的呼吸机相关肺炎疗效优于万古霉素 骨、关节感染 MRSA 引起骨、关节感染应该考虑外科综合治疗。以药敏试验结果为参考。建议用糖肽类或和利福平或夫西地酸联合静脉给药,2019/8/23,68,万古霉素的临床应用（3-2）,菌血症和心内膜炎 人工装置、静脉导管、手术，葡萄球菌引起的感染性心内膜炎，因MRSA 引起的菌血症用万古霉素治疗效果优于替考拉宁。用糖肽类或利奈唑胺疗程不少于14d。有发生感染性心内膜炎高危因素或已并发感染性心内膜炎患者用药时间需在42d 以上。 泌尿系统感染 以G为多，但不能忽略G感染。检测表明MRSA对呋喃妥因耐药率为12.9%，对甲氧苄氨嘧啶耐药率为36.4%。2007 年我国报道葡萄球菌属对甲氧苄氨嘧啶耐药率为26.2%，磷霉素为33.7%，利福平49.0%。对单纯泌尿系统感染可根据药敏选择上述药物。但如果为复杂泌尿系统感染，尤其有外科脓毒血症，应该考虑全身用糖肽类抗菌素治疗。,2019/8/23,69,万古霉素的临床应用（3-3）,皮肤软组织感染 疖肿、脓疱病和单纯皮肤溃疡等主要病原菌为金萄菌，如在社区获得的感染一般对夫西地酸和莫匹罗星敏感，而对红霉素、青霉素耐药率较高。建议局部使用夫西地酸及莫匹罗星治疗。小的脓肿，周围无蜂窝组织炎，应切开脓肿引流，可不全身用药。 如果脓肿周围有蜂窝组织炎、邻近部位骨髓炎、糖尿病患者足部溃疡，溃疡部位有MRSA 定植的患者。如为门诊及社区获得MRSA 引起者可用多西环素、复方新诺明或克林霉素治疗有效。不佳者改用糖肽类或利耐唑胺。 对较严重感染或有菌血症高度风险者，建议静脉注射糖肽类药物、利耐唑胺、也可用达托霉素治疗。如糖尿病足以MRSA 为主要病原体混合感染也可考虑用替加环素。,2019/8/23,70,万古霉素治疗G的新进展（2-1）,金葡菌敏感性和耐药性的划分界限变化 临床证据，如果金葡菌的MIC4mgL-1，用万古霉素治疗难以成功治愈。2006 年，美国临床及实验室标准学会(CLSL)降低了万古霉素敏感性和耐药性的划分界限。耐药菌、中介耐药菌以及敏感菌的MIC 临界值分别从32 改为16mgL-1，816 改为48mgL-1 和4 改为2mgL-1，降低了临界值。 由于AUC 和AUC/MIC 值在很多临床一线较难取得，建议通过监测万古霉素谷浓度可精确而临床适用的方法来监测万古霉素血药浓度水平。美国胸科协会（ATS）推荐将万古霉素谷浓度维持在1520mgL-1。这与现在还在部分医院使用的由Geraci 等推荐万古霉素有效血药浓度范围（Cmax为3040mgL-1，Cmin为510mgL-1）不同。研究得知当万古霉素 1g q12h，MIC2mgL-1 可获得AUC/MIC400期望值。但当MIC2 时，患者的AUC/MIC 的比值不可能达到400，应考虑更换其他药物。,2019/8/23,71,万古霉素治疗G的新进展（2-2）,万古霉素单独在常规剂量下（1g q12h 或15mgkg-1 q12h）几乎很少产生肾毒性和耳毒性，但如与氨基苷类等有肾毒性药物联用或大剂量长期使用，以及维持其谷浓度20mgL-1，则有肾功能损害的报道，而万古霉素峰浓度的变化与肾功能损害无直接关联。 根据推荐，监测万古霉素的谷浓度是准确和实用的方法，应在给下个剂量前稳态情况下（大约在第4 次给药后），查谷浓度。如某患者病原体的MIC 是1mgL-1，其最低谷浓度必须不低于15mgL-1，才能使AUC/MIC 达到400。为了改善临床疗效，推荐血清谷浓度为1520mgL-1。当菌株MIC1mgL-1 时，肾功能正常者812h 给药剂量1520mgkg-1，预期临床有效；若菌株MIC2mgL-1，对肾功能正常者采用常规剂量很难达到AUC/MIC400。 临床需及时了解耐甲氧西林金葡菌的感染现状与治疗进展，可为临床提供一些合理防治措施。,2019/8/23,72,抗生素研发与微生物变异的赛跑,名称 功效 上市时间 耐药菌出现时间 青霉素 常用抗菌药品 1943年 1945年 链霉素 抗结核杆菌 1947年 1947年 四环素 广谱 1952年 1956年 甲氧西林 与青霉素相仿 1959年 1961年 头孢噻吩 敏感菌所致呼吸道、皮肤和软组织 、泌尿生殖系统感染 1964年 1966年 庆大霉素 细菌感染 1967年 1970年 头孢噻肟 各种敏感菌 1981年 1983年 万古霉素 较强、 在其它