课件：妊娠期合理用药.ppt

妊娠期合理用药,1,20世纪60年代初，德、加、日、欧洲、澳洲等17国妇 女孕早期使用反应停治疗妊娠剧吐，导致畸胎。全部 长骨缺损，如无臂和腿，海豹畸形10000余例，其中德 国6000例，日本1000例。,回顾国内外严重事件,反应停（Thalidomide，沙利度胺）事件,2,孕激素事件 1950年美霍普金斯大学医院妇产科和内分泌（儿科）发现 不少女婴，女童外生殖器男性化，医生以为是阴阳人，直 到青春期时女性特征明显，手术探查发现，内分泌系统为 女性。经调查发现600多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使 用过孕激素（主要是炔诺酮）保胎有关。,回顾国内外严重事件,3,20世纪90年代统计，我国由于药物致聋、致哑儿童达180万 人，药物致聋占60%，约100万人，并每年以2-4万增加，原因 主要是抗生素致聋，氨基甙素（包括庆大、卡那霉素等）占 80%，新霉素滴耳、冲洗伤口也可致耳聋，红霉素、万古霉素、 多粘菌素、阿斯匹林等可发生耳毒性。,回顾国内外严重事件,4,不了解药物对孕妇及胎儿的不良影响“滥用”药物。 知道有致畸形作用，医生不敢开，孕妇拒绝用“恐 惧”用药，必须用药治疗疾病得不到治疗，病情恶化， 殃及母儿 。,目前孕妇用药存在两种不良倾向,5,药物的胎盘转运 胚胎发育及生理特点 药物致畸性、致癌性、致突变性 妊娠期常用药物的作用 小 结,本讲主要介绍,6,胎盘形成前，药物多半通过简单扩散渗入输卵管 和宫腔扩散进入受精卵 药物对囊胚的影响：“全”或“无”。,药物的囊胚转运,一,药物的胎盘转运,7,简单扩散：高浓度 低浓度 易化扩散：借用载体从高浓度 低浓度 主动转运：低浓度 高浓度 特殊转运：细胞吞饮、渗漏作用,药物在胎盘内转运方式,8,药物理化性质，易穿过胎盘 胎诱性高 分子量小（小于600-1000碳单位） 离子化程度低 胎盘结构与血流量：易穿过胎盘 胎盘面积增大（月份增加） 绒毛上皮变薄（晚期为早期1/10） 血流量大 母体因素： 血清蛋白结合率：孕期白蛋白下降药物结 合力下降游离药物上升易穿过胎盘 半衰期 血容量,影响胎盘转运因素,9,从受精到分娩我们将胎儿分成三阶段： 孕卵期（zygote state）：受精后前2周 胚胎期（embryonic state）：第3周到第8周 胎儿期（fetal state）：第9周到38周 胚胎期是器官发育时期，也是对有害物质最敏感时期，亦就是说此时胎儿最易发生畸形。,二,胚胎发育,10,11,受精后15天内：细胞尚未进一步定向分化，如少量细胞受损害，可以由 细胞分裂补偿，如大量细胞被杀死，则可致胚胎死亡， 因而不会出现致畸现象。 受精后15-25天间：中枢神经系统分化。 受精后20-30天间：头和脊柱骨骼、肌肉前体、肢芽出现。 受精后24-40天间：眼、下肢分化。 受精60天后： 器官分化趋完善，许多已分化完成。 受精90天后： 全部分化完成且渐成熟。有害物致大的畸形较少见，但 其它结构上畸形仍可能发生（显微镜下才可看到），以 后会造成功能和发育异常。,胚胎及胎儿生理特点,12,药物诱发生殖细胞基因突变和染色体畸变 子代畸胎 药物作用发育中胚胎细胞，影响细胞分化和器官发育 畸胎 药物诱发体细胞基因突变 体细胞恶化为癌细胞 致畸、致癌、致突变作用机制相似，且相互交错 一般认为，凡是致癌剂几乎都是致突变剂，凡是致突变剂 大多可致癌。,三,药物致畸性、致癌性、致突变性,13,不发育（如肾不发育） 发育不全（幼稚子宫、腭裂） 发育过度（多指趾） 骨骼发育异常（副肋、骨化不良） 残留结构（甲状腺骨导管、肛门膜） 分离不能或成管状结（并指趾、食管闭锁） 愈合不良（脊柱裂） 不典型分化 副器官或异位器官 代谢性疾病（酶的缺陷） 功能性疾病 行为障碍,畸形的分类,14,（缺乏完善的理论，可能与下面一个或几个方面有关） 突 变：核苷酸序列错乱、染色体畸变（断裂、缺失、移位） 干扰细胞有丝分裂：改变细胞增殖速度（高剂量放射线） 妨碍核酸合成和功能：许多抗生素、抗癌药 缺少生物合成所需正常前体物质、基质和辅酶 能源改变：缺少供给内生能源（ATP的产生） 酶的损害 渗透压失衡,致畸的机制,15,孕卵期（胚胎发生期）：受精后最初两周，一般而言是不会受致畸原的影响。 胚胎期（器官形成期）：受精后第3-8周，受害因素最敏感，胎儿最易变成畸胎。 第3周：胚胎有头尾之分、CNS、心准备开始发育 第4周：眼、四肢 第5周：头和脊柱骨骼、肌肉前体 第6周：耳、牙齿 第7周：腭 第8周：外生殖器 胎儿期：一般不引起畸胎，但可致形态学上异常（生理功能缺陷或发育迟缓）。,致畸的阶段,16,胚胎期不同器官发育时间不同，速度不同，所以诱发畸变的时间亦不同,17,A类：此类药物对胎儿不显示危害，例如孕期一般剂量的多种维生素的应用。 B类：此类药物对动物或人类无明显危害，亦包括动物试验无胎儿危害，而无 人类研究对照；或有的对动物有不良反应，在孕妇中未显示，例如青霉 素属于此类。 C类：在对动物、人类的对照研究中，动物显示不良反应（致畸或影响胚胎 等），无孕妇的对照研究或与动物反应不同，此类药物仅在治疗需要大 于危害的情况下应用。 D类：对胎儿有危险，从治疗利益考虑应用。这类药物应用时，应给予“警告”， 例如抗癫痫治疗时用药。 X类：动物和孕妇研究中均显示胎儿异常，这类药物必须注明孕妇禁用，例如 治疗痤疮药物异维甲酸，孕妇应用后，胎儿可发生多发性畸形。,药物对胎儿的影响,美国FDA将药物对胎儿影响的程度不同，分五类：,18,1抗菌药： 青霉素（B） 庆大霉素（C） 卡那霉素（D） 氨苄西林（B） 新霉素（C） 链霉素（D） 先锋VI（B） 氯霉素（C） 妥布霉素（D） 头孢噻肟（B） 新生霉素（C） 金霉素（D） 克林霉素（B） 万古霉素（C） 土霉素（D） 红霉素（B） 林可霉素（B）,2抗结核药： 乙胺丁醇（B） 异烟肼（C） 利福平（C） 对氨水扬酸（C） 3抗真菌药 制霉菌素（B） 咪康唑（C） 克霉唑（B） 两性霉素（B）,部分妊娠期用药分组附录,19,4抗寄生虫药： 甲硝唑（B） 奎宁（C） 六六六（B） 乙胺嘧啶（C） 5抗病毒药： 阿昔洛韦（C） 利巴韦林（X） 余刚烷胺（C） 阿糖胺苷（C） 6抗组织胺药： 雷妮替丁（B） 苯海拉明（C） 西米替丁（B） 异丙嗪（C） 7心脏药： 毒毛花苷G（B） 地高辛（C） 羊地黄（C）,8心血管： 甲基多巴（C） 利血平（D） 硝酸甘油（C） 卡托普利（C） 硝普钠（C） 9解热止痛： 阿司匹林（C/D） 10麻醉： 芬太妮（B/D） 海洛因（B/D） 哌替定（B/D） 吗啡（B/D） 11抗惊厥药： 硫酸镁（B） 卡马西平（C） 苯巴比妥（D）,部分妊娠期用药分组附录,20,孕妇能否服用,21,部分常用药对胎儿的影响,22,1雌、孕激素 1950年美国孕激素（炔诺酮）事件：女婴外生殖器男性化 1958-1965年50282例孕妇前瞻性研究：孕3月后服女性激素和避孕药有引起胎儿心脏畸形危险 过去一直认为孕前3月，不主张口服避孕药和其它激素 近来研究并无发现此类药物任何致畸危险,四,常见药物的作用的研究结果,23,2雄激素,对发育中女性胎儿雄性化 孕前13周服用可引起唇裂或腭裂 曾报道“丹那唑”有上述作用,24,Jick等首次报道应用杀精子剂避孕可使后代畸形危险升高。 462例孕妇前4个月应用杀精子剂，438例在末次月经前1月使用，结果23例婴儿畸形，占5%，对照组4.5%，无显著差异。 Linn等对12440例孕妇研究：避孕方法与致畸率无明显联系。 美科学调查局研究：无论孕前、后使用杀精子剂与致畸无明显相关。,3杀精子剂,25,癫痫患者孕期服用，胎儿致畸率增加一倍。 主要腭裂、唇裂、先心病。 原因除药物外，疾病本身、基因转位等。,4抗惊厥药,26,常用于治疗痤疮。 比较明显致畸药物。 研究：154例孕早期使用，21例新生儿缺陷，12例自身流产，95例选择性流产，26例正常。 目前研究：畸形率25%，另25%出现智力延迟。 典型模式：颜面、心脏、甲状腺，中枢神经畸形。,5维甲酸,27,治疗牛皮癣 致畸与维甲酸，尤是中枢神经 服用此药6月内不能受孕,6阿维甲酯,28,29,可编辑,正常剂量不存在致畸 产前5000IU/d口服不会任何危险 用量超10000IU/d，畸形儿发生率增加 畸形：骨骼、并指（趾），颅缝增宽等,7维生素A,30,到目前为止，镇静剂致畸作用尚存争论，一项前瞻性研究中发现无致畸作用。在多数临床上，利弊很难说清。基本遵循以下原则： 精神科用药前，详问病史，可靠避孕 用药过程妊娠首先考虑终止 精神病患者，妊娠可使病情趋稳定，可早孕时停药 维持治疗，剂量减1/2或2/3 各精神科药物中锂盐禁用,8神经精神系统药物,31,研 究：孕3月前服用过锂制剂217例孕妇，25例出现畸 形，占11.5%，18例心血管异常，6例为罕见的 obstein异常（肾小管上皮变性坏死），正常人 群发生率1/20000。 建 议：孕期锂制剂治疗应改变，以免胎儿受损。,9锂制剂,32,丙基硫尿嘧啶和他巴唑皆能通过胎盘，可能引起某种程度的胎儿甲状腺肿。 他巴唑曾被认为与新生儿头皮缺陷有关，且母亲副作用较多。 丙基硫尿嘧啶是目前首选药。 放射性碘在孕12周后才能被胎儿甲状腺摄取，131I、125I对胎儿甲状腺都无明显危险。 甲状腺素无致畸作用。,10甲状腺和抗甲状腺药,33,洋地黄制剂易通过胎盘进入胎儿体内。 迄今尚无洋地黄致胎儿畸形报道。 足月时母体与胎儿血浆药物浓度相同，所以母体洋地黄中毒，胎儿也可中毒，甚至死亡。,11洋地黄,34,甲基多巴广泛用于孕期慢性高血压，无报道有异常影响。 肼苯哒嗪也无发现致畸作用。,12抗高血压药,35,-肾上腺素能阻滞剂。 理论上可增加子宫收缩，但一直不支持，可能子宫壁上2受体为非特异。 无致畸作用。 多项研究表明：孕期服用，宫内发育迟缓，低体重儿发生率升高。,13心得安,36,M T X：人类发现的致畸药物（较多异常，头颅缺陷，末端异常）， 尽管发生率很低。 阿斯匹林： 用于肾移植和系统性红斑狼疮患者。 研究80例孕早期接受治疗者发现异常，发生率并未升高， 2例新生儿白血球减少，1例小于孕龄，余正常。 研 究： 孕早期使用化疗药物，自然流产及其它缺陷发生率增加。 孕后期化疗使发育迟缓。,14抗肿瘤药及免疫抑制剂,37,茶碱及氨茶碱治疗孕期哮喘是安全的，无致畸作用。 肾上腺素孕早期应用有较轻致畸作用。 特普他林用于早产，亦可用于治疗哮喘，无致畸作用。 去甲肾上腺素无致畸报道。,15止喘药,38,所有甾体激素都能某种程度通过胎盘。 强的松和氢考可被胎盘灭活，胎儿中浓度仅为母体10%。 地塞米松仅少部分被胎盘灭活。 所以，强的松和氢考常用治疗哮喘，地塞米松促进肺成熟。 无致畸作用。,16皮质醇类激素,39,可通过胎盘。 可能引起甲状腺肿，足以引起新生儿呼吸阻滞，必须警惕。 服治疗咳嗽药时，确认不含碘化物。,17碘化物,40,维生素B6：曾报道25mg 3次/日 治疗早孕恶心、呕吐有效， 未发现致畸。 胃 复 安：常和B6合用，无发现致畸作用。 乘 晕 宁：无发现致畸作用，报道29%病人有副作用，如乏力。 氯 丙 嗪：没有认为能有效控制妊娠剧吐，致畸作用尚存争议。,18止吐药,41,常与常用药“扑尔敏”联系。 实验研究得出： 仅发现溴苯吡胺增加致畸率（10/65），其它 药并无此效果。 有 报 道：孕后2周应用与早产儿晶体后纤维增生症有关。,19抗组织胺药,42,回顾性研究：腹裂畸形与孕早期接触伪麻黄碱有关。 所以，血管收缩剂只缓解普通症状，并不影响病程，孕妇感冒应使用加湿器、休息、多喝水等，若必须用药，最好仅用一种。,20血管收缩剂,43,青霉素、氨苄、阿莫西林对孕妇是安全的。 多中心合作研究：3546例孕妇头3月应用，不增加致畸率。 新一代青霉素，如哌拉西林、美洛西林等，还没有确切临床经验证明其安全性。,21青霉素等,44,研究：5000名志愿者实验表明，头孢克洛、头孢氨苄，头孢拉定等药物增加畸形发生，其它头孢菌素无此结论。 若有必要：头孢菌素可作为孕早期妇女一线药。,22头孢菌素,45,研究：调查1455例孕早期接触磺胺类药新生儿，无致畸性， 缺乏6-磷酸脱氢酶孕妇慎用，因其有剂量依赖毒性，导致红细胞自溶。 口服易吸收，迅速通过胎盘，胎血浓度为母血50-90%， 近分娩时，磺胺药可引起胎儿溶血，因胎红细胞相对缺乏谷胱甘肽。,23磺胺类：,46,经常用于治疗泌尿系统感染 孕早期服用无致畸作用,24复方新诺明,47,可迅速通过胎盘 与成长中骨骼及牙齿中钙离子牢固螯合 这种螯合使骨骼生长障碍、牙质发育不良 孕妇大剂量使用四环素有明显肝毒性,25四环素类,48,先天性耳聋一般与孕期链霉素、卡那霉素有关。 耳毒性最小剂量报道：孕早期1g链霉素，2周1次，8 周后即产生毒性。 除耳毒性，无致畸作用。,26氨基糖甙类,49,常用：异烟肼，对一氨水扬酸、利福平、乙胺丁醇 尚无证据具有致畸作用,27抗结核药,50,有报道，红霉素无致畸作用。 有报道，依托红霉素会出现可逆的肝毒性，其它红霉素 无此现象。 婴儿血浆浓度为母亲5-20%，所以有学者提出，患梅毒孕妇，用青霉素治疗胎儿，红霉素治疗母亲。,28红霉素类,51,实验研究表明：无论孕早期、晚期不会引起先天性缺陷。 回顾性研究表明：动物在菌血症中使用甲硝唑会产生突变导致癌症，但在人身上无证实。 所以，许多研究者反对孕妇应用，起码在孕早期后才用。,29甲硝唑,52,制霉菌素无法通过皮肤，粘膜吸收，所以局部应用无致畸作用。 咪唑在阴道给药时，仅少量吸收。 孕期使用克咪唑等无报道致畸作用，但确需用时，最好孕3月后。,30抗真菌药,53,无显著致畸作用。 研究：5773例孕妇，予固定剂量咖啡，无发现与先天缺陷有关，但大剂量情况下，有一定影响。显示7-8杯咖啡/天（1杯