课件：舒肝解郁胶囊产品经理版本.ppt

心灵偶感风寒 舒肝解郁相伴,集团市场部 林陟昕,一. 有关抑郁不得不说的事,抑郁：一种比死亡更可怕的疾病,卧轨,跳楼,饮弹,跳河,央视著名主持人崔永元.小崔从1995年开始主持实话实说栏目，却在2002年悄然离开了。两年后，重返银幕的小崔在艺术人生中向公众宣布自己患上了抑郁症。在主持人朱军问及是否忌讳时，小崔坦诚：不忌讳，其实应该很忌讳，这是个人隐私。但是我注意到了一个问题，就是说社会上对这方面的知识，知道得特别少。包括我的家里人，包括我的领导，他们都觉得没有这种病。觉得就是想不开，就是小心眼，就是太爱算计了，就是以前火现在不火了，所以受不了了，都是在这样想。实际上它就是一种病，就要吃药！,从一个被娱乐的话题回归到疾病,什么是抑郁？,抑郁,抑郁状态,抑郁障碍,外因,内因,神经生化改变- 5-羟色胺等神经递质的调节失衡； 神经功能受损；,怎么就抑郁了？,应激性生活事件- 与他人的冲突、经济困难、退休、 失业、失去亲人或失去重要的东西等 不愉快的生活事件,发病率,发展趋势,当前中国社会正处在社会转型期，面临诸多社会问题， 容易产生压抑焦虑等心理问题,现代社会婚姻状况的变化,就业形势严峻,社会福利系统和保障系统的不完善,社会不公、贫富分化等现象,信仰的缺失,发病率,怎么就抑郁了？,HAMD ：汉密尔顿抑郁评定量表 MADRS：蒙哥马利抑郁评定量表 SDS：抑郁自评量表 CGI： 临床总体印象量表 TESS： 副反应量表,疾病的严重程度 治疗的效果,副反应的严重程度,如何评价抑郁量表,DSM-5精神疾病的诊断和统计手册 ICD-10国际疾病分类 CCMD-3中国精神疾病分类与诊断标准,依据,20012005年中国山东、浙江、青海、甘肃四省精神障碍流行病学调查，样本量113,000,000占中国成年人口的12%，63004例完成第一阶段的筛查,Phillips MR, et al. Lancet 2009;373:2041-53.,中国成年人群中（18岁），抑郁障碍的现患率为6%，约有6100万患者 抑郁症患者中，约有38.9%的患者伴有中重度失能,疾病特点高患病率,Kupfer DJ. J Clin Psychiatry. 1991;52(Suppl 5):28-34.,抑郁症状的严重程度,临床治愈 症状完全消失 (HAM-D177)，至少3个月,痊愈 症状完全消失 至少6个月,正常人群 HAM-D177,治 疗,疾病特点高复燃复发率,2010 APA 抑郁障碍的治疗指南（第三版）指出：20%的患者在缓解后6个月内出现复发，50%-85%的患者一生之中至少要经历1次复发。复发危险因素如下：(1)阈下抑郁症状的持续存在；(2)既往多次抑郁发作史；(3)发病年龄小；(4)存在另一种非情感性的精神障碍诊断；(5)存在1种慢性躯体疾病；(6)精神疾病家族史，特别是情感障碍；(7)持续的社会心理应激源；(8)负性的认知模式；(9)持续的睡眠障碍。； 美国国立精神卫生研究所（NIMH）资助的Star*D（抑郁症的序贯治疗研究）研究.显示：4000余例患者在历时7年的研究中平均发作次数6次,疾病特点高复燃/复发率,焦虑 自责自罪 精神病性症状 认知症状 自杀观念与行为 精神运动型迟滞或激越 绝望,心理学症状,睡眠紊乱 食欲紊乱 性功能减退 躯体的疼痛 胸闷 非特异性躯体症状,躯体症状,核心症状,情绪低落 兴趣丧失 疲乏,疾病特点临床症状的多样化,疾病特点-共病现象突出,疾病特点-共病现象突出,二. 从患者求诊的角度看抑郁,患者求医特点病耻感,感知的病耻感：指妨碍患者谈论自身经历、寻求帮助的羞耻感和对歧视的预期感受【1】 多数个案都谈到了他们对外隐瞒病情的经历。一些个案感觉这种病耻感甚至比症状本身还要痛苦 “老师、同学都还不知道，感觉他们知道后会瞧不起我，或者躲避我，很苦恼” 实际的病耻感：指患者遭受他人不公平对待的经历，即受到的歧视【1】 Link等在美国观察了公众对精神疾病患者的排斥态度，1444例样本中47拒绝与抑郁症患者交往 Chee在新加坡发现600例精神病患者中，59.2叙述在找工作时遭到歧视,【1】李峥精神疾病患者病耻感的研究进展J中华护理杂志，200742(5)：455-456 【2】 link BG，CuUen Irr，Struening EL，et a1A modified“lilIg theory approaeh to mental disorders：An empirical assessmentJAmerican Sociological Review。2012，54：400-423 【3】 Chee CYI。Ng讦，Kua EIL Comparing the stigma of mental illness in a general hospital with a state mental hospitalJSocial Psychiatry and Psychiatric Epidemiology2005，40：648-653,病耻感,综合医院,65%,35%,低就诊率,综合医院-抑郁患者就诊的首选,患以躯体主诉就诊,抑郁障碍患者躯体症状的发病率,李舜伟. 中华神经科杂志, 2004, 37(1): 91-92,诊疗尚需规范,Doctor shopping,不断的挂号，不断的排队，不停的询问，不停的疑惑，不停的检查，不停的换药，不停的 熟知城中大半名医，熟知每项检查，熟知各大医院，熟知各个科室 成摞的检查单，成摞的病例，成堆的药品,1. Lin EH, et al. Medical Care.1995;33(1):67-74. 2. Melartin TK, et al. J Clin Psychiatry.2005;66(2):220-227.,高达66.7%的抑郁症患者由于化学合成类抗抑郁制剂不良反应而停止治疗,相当比例的抑郁患者因不良反应停止治疗【1】 自行停药易产生停药综合征【2】 ： 2010 APA 重性抑郁障碍的治疗指南（第三版）对停药综合征的描述：包括流感样体验如恶心、头痛、头昏、寒战和身体疼痛，以及神经系统症状如感觉异常、失眠和“电击样”现象，加重抑郁焦虑,患者求医特点对不良反应敏感,对不良反应敏感,小结：市场潜力大,高发病率 高复发率,市场容量/增长速度;,病耻感 症状复杂,诊疗待规范,6:5,轻中度抑郁治疗面临的问题,病耻感、拒绝接受任何治疗 - 转为重度抑郁； 非核心症状治疗 （针对睡眠等躯体症状的对症治疗）-核心症状无改善，躯体症状反复出现； 心理治疗 -普及率不高，仍需联合药物治疗； 西药抗抑郁药治疗-安全性与依从性有待提高；,小结：轻中度抑郁治疗的问题,三. 市场格局,1950,1980,1990,2000,2009,MAOIs,单胺氧化酶抑制剂 吗氯贝胺,SSRIs,选择性5-HT再摄取抑制剂 氟西汀/帕罗西汀/舍曲林/ 氟伏沙明/西酞普兰,SNRIs,选择性5-HT和NA 再摄取抑制剂 文拉法辛（博乐欣）,NaSSA,选择性5-HT2和 NA受体拮抗剂 米氮平,TCAs,三环类抗抑郁药物 阿米替林,NDRI,去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂 安非他酮,圣约翰草类,舒肝解郁胶囊,SARI,5-HT受体拮抗剂和 再摄取抑制剂 曲唑酮/尼法唑酮,1.Essential Psychopharmacology.3rd，2008: 511-666 2.刘文,李焕德. 新型抗抑郁药物的临床应用及其作用机制研究进展J. China Pharmacy,2007 :Vol. 18 No. 1,治疗药物进展,整体市场增长放缓-,西药抑郁市场整体表现,2015年来士普7.8亿，黛力新2014年8.7亿,中药抑郁市场整体表现,四. 舒肝解郁胶囊是一种什么样的药物？,圣约翰草(贯叶金丝桃),04-08德国抑郁症患者处方分析：22中心，n=2645,国外称：圣约翰草(St. Johns wort, SJW)； 英国皇家药典委员会郑重推荐治疗抑郁症的首选植物药物； 考科蓝的循证证据1：SJW提取物治疗轻度抑郁优于安慰剂；与标准抗抑郁治疗方案疗效相当，较标准抗抑郁治疗副作用更小,圣约翰草(贯叶金丝桃),传统医学：贯叶金丝桃(贯叶连翘） 抑郁障碍防治指南2：贯叶连翘植物提取物对5HT、NE、DA再摄取均有明显的抑制作用，并具有相似的效价，这在已知的抗抑郁药物中很少见 适用于轻、中度的抑郁症,1 Linde K, et al. Cochrane Database Syst Rev.2008 (4): CD000448； 2中华医学会. 抑郁障碍防治指南. 2006.,圣约翰草(贯叶金丝桃),圣约翰草(贯叶金丝桃),长期用药的安全性,贯叶金丝桃提取物长期用药的安全性的研究（52周）,患者经过52周治疗后， HAM-D评分和CGI评分较基线显著降低，只有6.8%的患者出现了药物相关的不良反应，且无体重增加，血液及生化学指标的变化,长期用药的安全性,青少年群体用药,青少年群体用药,德国率先批准了贯叶金丝桃提取物用于儿童/青少年的抑郁治疗； 贯叶金丝桃提取物使用率高于其他抗抑郁药物,有效防止抑郁症的复燃,研究类型：单盲21个中心RTC临床试验 患者：病程2周-1年，18-70岁，抑郁症不伴有精神病性症状。 治疗流程：在急性期，经贯叶连翘和帕罗西汀治疗，HAMD-17减分率50%的患者，在巩固期继续服用贯叶连翘提取 物和帕罗西汀。,结论：巩固期继续用药，贯叶连翘可有效防止急性期治疗有效的抑郁症复燃，疗效与帕罗西汀相当。,G. Anghelescu，et al.Pharmacopsychiatry,2006,39(6): 213-219,刺五加 Acanthopanax senticosus (Rupr. et Maxim.) Harms,五加科植物。始载于神农本草经，李时珍在本草纲目中称“宁得五加一把，不要金玉满车”，曾被称为西伯利亚人参。临床上可广泛用于治疗神经官能症、神经衰弱、忧郁症等。,刺五加,Double-blind comparison of addition of acanthopanax senticosus versus fluoxetine to lithium for treatment of adolescent patients with bipolar depression Wuhan University, Wu-han-shih, Hubei, China European Psychiatry (欧洲精神病学Impact Factor: 3.44). 03/2007; 22.,刺五加,贯叶金丝桃+刺五加=舒肝解郁胶囊,舒肝解郁胶囊的作用机制,外因,内因,神经生化改变- 5-羟色胺、去甲肾上腺素等神经递质的调节失衡； 神经功能受损；,应激性生活事件- 与他人的冲突、经济困难、退休、 失业、失去亲人或失去重要的东西等 不愉快的生活事件,怎么就抑郁了,抑郁障碍的神经生物学:单胺递质不足,45,5-HT NE DA,Stahls Essential Psychopharmacology, 3rd Edition, 2008,神经递质基础,神经递质：是神经系统中传递信息的化学物质，是神经元之间联系的介导物质 受体 神经信号传递的重要环节 药物作用的重要靶点,A：神经递质合成 B：神经递质释放 C：神经递质与受体结合 D：神经信号传导,2019/8/24,47,可编辑,左图为突触的典型结构 单胺类神经递质由突触前膜释放后立即与相应的突触后膜受体结合，完成信号传导。而后主要通过主要通过2种途径灭活：1 经过单胺氧化酶代谢灭活；2 是再摄取回收，即通过突触前载体的作用将突触间隙中多余的神经递质回收至突触前神经元并贮存于囊泡；,神经递质基础,从神经递质基础看抗抑郁的机理,各位对神经递质的基本概念和特性是否有了初步的认识？ 如果答案为否，请再回顾前几张幻灯片； 如果答案为是，我想下面几个问题应该难不倒各位 单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）抗抑郁的作用机制是？ SSRI类（选择性五羟色胺再摄取抑制剂）抗抑郁的作用机制是？ SNRIs（ 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）抗抑郁的作用机制是？,单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）抗抑郁的作用机制是：抑制单胺氧化酶，减少突触间隙单胺类神经递质的代谢失活，从而提高突触间隙单胺类神经递质的浓度； SSRI类（选择性五羟色胺再摄取抑制剂）抗抑郁的作用机制是：选择性抑制五羟色胺的再摄取回收，从而提高突触间隙五羟色胺的浓度； SNRIs（ 5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）抗抑郁的作用机制是：选择性抑制五羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取回收，从而提高突触间隙五羟色胺和去甲肾上腺素的浓度；,从神经递质基础看抗抑郁的机理,从神经递质基础如何看舒肝的作用机制,贯叶金丝桃+刺五加=舒肝解郁胶囊,从贯叶金丝桃看舒肝的作用机制,2006版本中国抑郁障碍防治指南中的对贯叶金丝桃的描述： 贯叶连翘植物提取物对5HT、NE、DA再摄取均有明显的抑制作用，并具有相似的效价，这在已知的抗抑郁药物中很少见 适用于轻、中度的抑郁症,WHY？,上文我们提到的单胺类神经递质再摄取回收需要依赖特定载体通过再摄取泵来完成。 整个再摄取回突触前膜的动力是突触前膜的内外的钠离子浓度梯度，内外钠离子浓度差越大， 则动力越大，再摄取越容易完成。,作用机制贯叶金丝桃,St. Johns Wort and its Active Principles in Depression and Anxiety Mller WE. 2005,激活瞬时受体电位通道（TRP）,升高胞内Na+浓度，降低了内外的Na+浓度差,降低转运体的驱动力,广谱再摄取抑制,瞬时受体电位通道,突触囊泡,H+,DA,E,CL-,NE,5-HT,GABA,Na+,Na+,Na+,Na+,Na+,G protein,AC,Na+/CL-递质 转运体,这就是贯叶金丝桃对对5HT、NE、DA再摄取均有明显的抑制作用， 并具有相似的效价的原因。,作用机制刺五加,上文我们提到的神经递质是在突触的囊泡内存储的，释放到突触间隙需要经历停泊、融合、释放的过程,通过影响可溶性NSF附着蛋白及其受体，促进囊泡转运、停泊、融合、释放，增加突触间隙神经递质水平,1.Nishibe S, et al. Chem Pharmaceutical Bull 1990;38:17631765 2.Fujikawa T, et al. Phytother Res 2002;16:474478 3.Rhim YT, et al. J Ethnopharmacol 2007;114:3843,作用机制刺五加,广谱的再摄取抑制+神经递质释放的促进 =突触间隙多种神经递质浓度的提高,DA,GABA,5-HT,GLU,5-HT,5-HT,5-HT,5-HT,5-HT,Sexual dysfunction,nausea,panic attacks,anxiety,agitation,DA,GABA,5-HT,GLU,NE,5-HT,5-HT,5-HT,5-HT,5-HT,NE,广谱再摄取抑制可达到的抗抑郁综合效应相当于SSRI类制剂。 抗抑郁：1+12,治疗效应剂量不导致单一递质浓度过度升高，减少副作用风险。 不良反应：1+12,FLUOXETINE,HYPER FORIN,FLUOXETINE,HYPERFORIN,广谱再摄取抑制剂的特点,DA,GABA,5-HT,GLU,NE,5-HT,5-HT,5-HT,5-HT,5-HT,广谱再摄取抑制可达到的抗抑郁综合效应相当于SSRI类制剂。 抗抑郁：1+12,FLUOXETINE,HYPER FORIN,广谱再摄取抑制剂的特点,多种神经递质在在抑郁的作用不尽相同，多种神经递质的再摄取抑制决定了症状的全面改善,舒肝品质,严格选材,1-4批购于陕西，5-6批购于甘肃，7-9批购于四川，10批购于广西,张俊松，王晓利，罗谦等.不同产地贯叶连翘中金丝桃素和伪金丝桃素的含量分析.中国药业，2006,15（12）：10-11,西北地区的贯叶金丝桃品质优于其他地区,刺五加和人参一样属于五加科，在我国已经有上千年的使用记载，最早可以追溯到神农本草经。并在1977年记入中国药典，1992年中国植物红皮书-稀有濒危植物中，刺五加被列为渐危植物。所以刺五加是一种比较珍贵的药材。,刺五加适宜在大陆性季风气候地区生长，在土质湿润肥沃排水良好、光照充足的环境条件下生长最好2，药材品质最好。,全国共有11个省和直辖市的269个县市为刺五加的适宜产地，其中黑龙江省适宜面积占全国总面积的49.31。,1.孟祥才，孙成忠，孙晖等.渐危药用植物刺五加产地适宜性区划研究.中药材，2009,8（32）：1195-1198 2.罗周良. 刺五加资源及质量研究.黑龙江中医药大学，2009.5,严格选材,生长时间为2年的刺五加更有利有效成分的积累,严格选材,张萍. HPLC测定不同产地、不同生长年限刺五加药材中异嗪皮啶. 药物分析杂志,2000,30(12)：2433-2435,异嗪皮啶不同药用部位含量比较,绿原酸不同药用部位含量比较,严格选材,孟祥才， 颜丙鹏， 孙晖，等. 刺五加不同药用部位及不同组织有效成分含量比较研究. 时珍国医国药，2009,20（8）：1899-1900,韧皮部是化学成分积累的场所，所以韧皮部化学成分含量较高,舒肝解郁胶囊中的贯叶金丝桃产地为陕西和甘肃，均系盛花期药材，取其花叶; 舒肝解郁胶囊中的刺五加产地为黑龙江，取生长时间为2年的刺五加根茎的韧皮部。,舒肝解郁胶囊具有组方和制剂两项专利,专利产品，品质有保证,保证产品质量，提高产品疗效,早在1998年康弘制药获得了国家药监局成立之后核发的第一张GMP认证证书，编号“A0001”，比全行业强制推广时间提前五年。2002年又率先开始探索国内最新GMP的要求。,超前的质量意识,临床研究II期,中药治疗轻中度抑郁症研究进展张鸿燕 医师报2011年1月6日,研究类型：双盲、双模拟多中心RCT临床研究 病例数：289例 研究单位：北京大学精神卫生研究所、昆明医学院第一附属医院、湖南脑科医院等6家大型三甲医院,研究结果表明：治疗轻中度抑郁症，舒肝解郁胶囊的不良反应较氟西汀少，疗效相当,研究结果表明，治疗抑郁症，舒肝解郁胶囊疗效与氟西汀相当。,研究类型：双盲、双模拟多中心RCT临床研究 病例数：480例轻中度抑郁患者 研究单位：北京大学精神卫生研究所、昆明医学院第一附属医院、湖南脑科医院等8家大型三甲医院,临床研究III期,按 HAMD 评分0.05,许秀峰等.中国新药杂志，2007,16（9）：719-723,研究结果表明，治疗轻中度抑郁症，舒肝解郁胶囊的安全性优于氟西汀。,研究类型：双盲、双模拟多中心RCT临床研究 病例数：480例轻中度抑郁患者 研究单位：北京大学精神卫生研究所、昆明医学院第一附属医院、湖南脑科医院等8家大型三甲医院,临床研究III期,研究显示： 舒肝解郁胶囊与氟西汀不良事件发生率分别 为 20.2% 和 29.1%，两组比较差异有统计学意义； 两组药物相关不良事件发生率分别为 12.6%和21.4%，两组比较有统计学意义； 两组均有胃肠不适、口干、恶心、头晕头昏等不良事件；氟西汀组尚有疲乏无力、腹泻、便秘、皮肤症状、皮疹等； 两药对于肝功能、肾功能、白细胞影响均不明显,许秀峰等.中国新药杂志，2007,16（9）：719-723,研究结果表明：舒肝解郁胶囊对轻中度抑郁有效率为 68.0%远较安慰剂的29.0%为高，差异具有统计学意义； 临床总体疗效评估也证实了舒肝解郁胶囊抗抑郁疗效明显优于安慰剂。HAMD 因子分析显示舒肝解郁胶囊改善焦虑因子、躯体化因子、认知障碍因子、迟滞因子、睡眠障碍因子等的疗效优于安慰剂,张鸿燕、许秀峰等. Chinese Journal of New D rugs 2009, 18 (5),研究类型：双盲、双模拟多中心RCT临床研究 病例数：120例轻中度抑郁患者 研究单位：北京大学精神卫生研究所、昆明医学院第一附属医院、湖南脑科医院等4家大型三甲医院,临床研究（增补临床）,不良事件发生率:舒肝解郁胶囊组30.4%VS安慰剂组 23.1% P0.05 主要不良反应包括头晕、头痛、 恶心、胃肠道不适、食欲减退等 研究中无严重不良事件和重度不良事件发生,研究类型：双盲、双模拟多中心RCT临床研究 病例数：120例轻中度抑郁患者 研究单位：北京大学精神卫生研究所、昆明医学院第一附属医院、湖南脑科医院等4家大型三甲医院,临床研究（增补临床）,研究结果表明：治疗轻中度抑郁症，舒肝解郁胶囊不良反应与安慰剂相当,张鸿燕、许秀峰等. Chinese Journal of New D rugs 2009, 18 (5),研究类型：多中心随机开放对照研究； 病例数：156例 研究单位：复旦大学附属中山医院、上海交通大学医学院附属精神卫生中心等4家 干预方案：研究组-舒肝解郁胶囊：第1周4粒bid，第2周3粒bid，第3-6周2粒bid； 对照组-舒肝解郁胶囊：2粒bid,临床研究（剂量调整）,结论：舒肝治疗轻中度抑郁症的抑郁症状和伴随的焦虑症状安全、有效，首周剂量加倍能显著加快抑郁症状的缓解速度，不良反应发生率未见升高，耐受性好。,吴文源.中国新药与临床杂志，2014，33（8）：568-572,上市后荟萃分析结果显示，舒肝解郁胶囊治疗抑郁症疗效与西酞普兰、帕罗西汀、曲舍林、氟西汀、米氮平、文法拉辛、黛力新等化学合成类抗抑郁制剂疗效相当，安全性更优,Meta分析,纳入多项随机对照研究，经Meta分析可知，舒肝解郁胶囊联用文拉法辛等化学合成类抗抑郁药较单用化学合成类抗抑郁药，治疗抑郁症更为有效。,治疗2周后两组HAMD评分的差值,治疗4周后两组HAMD评分的差值,Xin Zhang, et al. Aging Ment Health. 2014;18(8):941-53,Meta分析,润物：多项多中心RCT研究证实舒肝解郁胶囊对于轻中度抑郁疗效与传统化药相当， HAMD因子分析显示舒肝解郁胶囊对于焦虑、躯体化、认知障碍、迟滞、睡眠障碍等的疗效优于安慰剂 无声：不良反应较传统化药低，与安慰剂相当,小结 : 随风潜入夜 润物细无声，,如何理解”无声”-舒肝出色安全性优势,舒肝的不良反应发生率较传统化药低，与安慰剂相当。 从临床研究扩展到临床应用随着样本量的增大，低发生率将意味着 更多的患者依从性的提高，更多的临床获益。,舒肝的不良反应种类更少，程度更轻 轻中度抑郁的患者集中于综合医院，共病现象突出 更少和更轻的不良反应意味着舒肝的适应人群更广,不良反应调查,最影响患者功能的不良反应是白天嗜睡与睡眠困难1,2,研究纳入164例连续重性抑郁障碍患者接受问卷调查，评估其症状及药物副作用对工作的干扰。