课件：陶主任他克莫司在肾小球疾病中的应用.ppt

他克莫司在肾小球 疾病中的应用,四川大学华西医院 肾脏内科 陶冶,内容提要,概述 他克莫司在原发性肾小球疾病中的应用 他克莫司在狼疮性肾炎中的应用 他克莫司在难治性肾病综合症中的应用 他克莫司的作用机理及特点,Nephrol Dial Transplant(2008）,中国原发性肾小球疾病分类,原发性肾小球疾病 76.8% 继发性肾小球疾病 23.2% 狼疮性肾炎 63.0%,肾小球的滤过屏障,肾小球滤过屏障在生理条件下实施着对蛋白质选择性滤过的重要功能；疾病状态下，滤过屏障受损将不可避免地导致蛋白尿的发生。 肾小球的滤过屏障 内皮细胞表面膜结构 内皮细胞及内皮细胞窗孔 肾小球基底膜 足细胞下间隙 足细胞,足细胞是组成肾小球选择性滤过屏障的重要结构。 足细胞裂孔隔膜结构功能的异常是引起蛋白尿最为关键的环节。,蛋白尿的缓解对于肾病患者的意义,Chen, Y. E. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:46-53,肾病综合征的主要并发症,感染： 血栓、栓塞：8-50%（膜性肾病为甚） 肺栓塞：10-20% （5%死于肺梗死） 肾衰：19% 营养不良,及时纠正肾病综合征的状态将带给患者更多的受益和信心！,N Eng J Med 1986,314:614-9,NIH 方案 1971-1986,107 LN,CTx & 肾病综合征,Kidney Int 1995, 48: 16001604,J Am Soc Nephrol 1998, 9: 444450,CTx & 膜性肾病,CTx方案的不足,含有CTx治疗方案： 卵巢功能早衰的比例为 45-71% 带状疱疹感染 25-33%,CsA与CTx的比较,J Am Soc Nephrol 20: 901911, 2009,CsA组： 75% 高血压&肌酐升高 (vs0%) 67% 多毛&齿龈增生 (vs 0%),MMF对于CTx的挑战,J Am Soc Nephrol 20: 11031112, 2009,Total cases is 370, the largest study in lupus nephritis, Although it failed in proving superiority to CTx,他克莫司的发展简史和现状,FK506 研究名 Tacrolimus 英文通用名 他克莫司 中文通用名 Prograf 英文商品名 普乐可复 中文商品名,1984年分离出筑波链霉菌。由筑波链霉菌，发酵，纯化及分离出他克莫司。,他克莫司：新一代的免疫抑制剂,属于新一代的钙调神经磷酸酶抑制剂 作用强度是环孢素A的10100倍 口服后经胃肠道吸收，血药浓度平均达峰时间12小时 主要经CYP3A4同工酶代谢 生物利用度个体差异大 药物清除半衰期1219小时 清除途径：胆道和粪便,Scott LJ, et al. ADIS DRUG EVALUATION, 2003; 63 (12)：1247-97,FKBP12：FK506结合蛋白； Calcineurin：钙调磷酸酶； Calmodulin：钙调蛋白 NFAT：活化T细胞核因子；nuclear factor of activated T cells IL-2 promotor：IL-2启动子,早期动物实验显示他克莫司可以有效治疗免疫性肾病,1.Kobayashi M, Muro K, Yoh K, et al. Nephrol Dial Transplant. 1998 Oct;13(10):2501-8. 2.Nakahama H, Obata K, Sugita M, et al. Nephron. 1999;81(4):421-7. 3.Hamar P, Peti-Peterdi J, Szab A, et al. Exp Nephrol. 2001 Mar-Apr;9(2):133-41. 4.Entani C, Izumino K, Iida H, et al. Nephron. 1993;64(3):471-5. 5.Sugiyama M, Funauchi M, Yamagata T, et al. Scand J Rheumatol. 2004;33(2):108-14.,他克莫司的临床研究,原发性肾小球疾病 狼疮性肾炎 难治性肾病综合征,他克莫司在原发性肾小球疾病的应用,局灶性节段性肾小球硬化（FSGS） 他克莫司治疗环孢素抵抗或依赖的原发性FSGS Nephrol Dial Transplant. 2002 Apr;17(4):655-62. 他克莫司单药治疗成人FSGS Nephrol Dial Transplant. 2004; 19(12):3062-7. 他克莫司治疗儿童激素抵抗性FSGS Am J Nephrol. 2006;26(6):544-51. 膜性肾病 微小病变性肾病,25例环孢素依赖/抵抗的FSGS患者，平均Scr:1.24mg/dL，平均尿蛋白:10.2g/24h 他克莫司：起始剂量0.15mg/kg/d，谷浓度: 510ng/mL 疗程: 不超过6个月 强的松：起始剂量1mg/kg/d，4周后改为1mg/kg/d隔天服至第8周，逐渐减量至24周停药,他克莫司联合激素治疗环孢素依赖或抵抗的原发性FSGS (UK),Segarra A, Vila J, Pou L, et al. Nephrol Dial Transplant. 2002 Apr;17(4):655-62.,平均达到缓解的时间: 112天；随访2年后，48的患者维持缓解 他克莫司应用前后，肌酐清除率的下降速度分别为: -6.6 2.4ml/min/年 和 -2.6 1.6ml/min/年,他克莫司单药治疗成人FSGS (Spain),6 例活检证实表现为肾病综合征的FSGS 他克莫司起始剂量4mg/d ; 谷浓度: 47ng/mL,Duncan N, Dhaygude A, Owen J, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19(12):3062-7.,尿蛋白和血清白蛋白改善显著,6/6患者达到缓解 平均达到缓解时间: 6.55.9个月 尿蛋白平均下降: 75.2%16.8% 平均随访12.85.5个月，无复发,5 例FSGS患者经CSA治疗缓解后出现肾功能恶化转为他克莫司治疗,5例患者继续保持缓解 肾功能保持稳定,他克莫司治疗儿童激素抵抗的FSGS (SA),单中心前瞻性研究：20例 激素抵抗的FSGS儿童患者（平均11.1岁，平均病程4.7年） 他克莫司：0.2-0.4mg/kg/d; 7-15ng/mL. 治疗12个月，停药后平均随访27.5个月 强的松3-5mg/kg/ 隔天，完全缓解后减量，未完全缓解者：治疗3个月 减至1mg/kg /隔天,Bhimma R, Adhikari M et al. Am J Nephrol. 2006;26(6):544-51.,缓解率,他克莫司在原发性肾小球疾病的应用,局灶性节段性肾小球硬化（FSGS） 膜性肾病 他克莫司单药治疗原发性膜性肾病 Kidney Int. 2007 May;71(9):924-30. 早期应用他克莫司或CTX治疗伴有重度蛋白尿的膜性肾病 J Nephrol. 2008 Jul-Aug;21(4):584-91. 微小病变性肾病,他克莫司单药治疗原发性膜性肾病 (Spain),多中心、前瞻性、随机对照研究：48例 活检证实膜性肾病,Praga M, Barrio V, Jurez GF, et al.kidney Int. 2007 May;71(9):924-30.,对照组（n=23)： 保持原有ACEI or ARB等治疗,他克莫司组（n=25)； 起始剂量:0.05mg/kg/d，3-5ng/mL 2M未缓解：5-8ng/mL ,12M减量，18M停用,显著减少膜性肾病患者肾功能恶化的风险,平均达到缓解时间:TAC组 与对照组分别为：6.1 vs11.3个月 P0.003 对于50岁的患者,TAC治疗缓解率为66%,而对照组为0%,TAC,C,显著提高膜性肾病患者的缓解可能,早期应用他克莫司或CTX治疗伴有重度蛋白尿的膜性肾病(CH),前瞻性对照研究：30例活检证实膜性肾病患者（且24h尿蛋白6g 至少3个月) 他克莫司组（n=14）：起始剂量0.05mg/kg/d，目标谷浓度4-8ng/mL 环磷酰胺组（n=16） ：IV 750mg/m2 BS，（前8周时每2周给药一次，后16周每4周给药一次） 两组均联合激素，治疗24周若达到缓解则继续治疗12周；无反应则停药,Li X, Lv R, He Q, et al. J Nephrol. 2008 Jul-Aug;21(4):584-91.,6个月他克莫司治疗组比CTX治疗组有更高的完全缓解率: 66.7% vs 30.8%. 复发两组没有差别，随访期间两组均未有肌酐显著升高的病例.,蛋白尿缓解,Kaplan-Meier分析：两组完全缓解率可能性比较,比较他克莫司和CTX联合激素治疗IMN-NS的多中心RCT研究,Tac组的半年缓解率（完全+部分）显著高于CTX组（84.6% vs. 64.7%, P0.05 ）,他克莫司在原发性肾小球疾病的应用,局灶性节段性肾小球硬化（FSGS） 膜性肾病 微小病变性肾病 他克莫司治疗激素依赖的成人微小病变性肾病 Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, et al. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:1919-1925,2019/8/24,27,可编辑,他克莫司治疗激素依赖的成人微小病变肾病,前瞻性、开放性队列研究：26例活检证实的MCD（成人） 他克莫司组（n=14）：起始剂量0.05mg/kg/d，目标谷浓度4-8ng/mL 环磷酰胺组（n=12） ：IV 750mg/m2 BS，每4周给药一次 两组治疗24周时若达到部分缓解则继续治疗12周；24周治疗无反应则停药 治疗6-8周内激素逐渐减量并撤药,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, et al. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:1919-1925,累积完全缓解率（）,血清白蛋白和蛋白尿,Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, et al. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:1919-1925,*2周，P=0.012 4周， p=0.002 12周， p=0.005,* p0.05,肾功能,他克莫司的临床研究,原发性肾小球疾病 狼疮性肾炎 难治性肾病综合征,他克莫司在狼疮性肾炎的应用,他克莫司治疗型狼疮性肾炎 Szeto CC, et al. Rheumatology (Oxford). 2008 Nov; 47(11):1678-81. 多靶点治疗V+IV型狼疮性肾炎 Bao H, Liu ZH, et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2001-10. 他克莫司治疗狼疮性肾炎的疗效和安全性：双盲、安慰剂对照多中心研究 Mod Rheumatol.2009 Aug 18 Published online,他克莫司联合激素治疗型狼疮性肾炎(HK),回顾性对照研究：型狼疮性肾炎 治疗6个月，随访12个月 他克莫司组(18例):PredTAC治疗6个月转为 AZA 起始剂量: 0.1-0.2mg/kg/d 谷浓度:3-8ng/mL 对照组(19例)：PredCTX或者AZA,Szeto CC, Kwan BC, Lai FM, et al. Rheumatology (Oxford). 2008 Nov; 47(11):1678-81,第12周,多靶点成功治疗V+IV型狼疮性肾炎(CH),前瞻性、开放性、随机对照研究 40例活检证实的+型狼疮性肾炎 多靶点治疗组（n=20）： 他克莫司: 起始剂量4mg/d, 全血谷浓度维持在5-7ng/mL； MMF: 1g/d，分两次给药； 激素: 甲强龙0.5g/d连冲3天然后改强的松口服 环磷酰胺（CTX）治疗组（n=20）： CTX: 每月冲击一次，首剂0.75g/m2BSA，（0.5-1.0g/m2 BSA） 激素: 给药方案同多靶点组 诱导期初定6个月，若未完全缓解则延长至9个月 主要疗效指标：诱导期的完全缓解率,Bao H, Liu ZH, Xie HL, lei-shi Li et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2001-10,*6个月时：两组间完全缓解率比较，p=0.001；总缓解率比较，p=0.002 *9个月时：两组间完全缓解率比较，p=0.001；总缓解率比较，p=0.003,两组缓解率的比较,Bao H, Liu ZH, Xie HL, lei-shi Li et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2001-10,研究结果,24小时蛋白尿的改变,*与基线比较，p0.05,药物剂量,Bao H, Liu ZH, Xie HL, lei-shi Li et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2001-10,他克莫司治疗狼疮性肾炎的疗效和安全性：双盲、安慰剂对照多中心研究(JP),63例狼疮性肾炎患者（III，IV，V型）：Pred10mg/d治疗至少8周减量复发 他克莫司组 ：28例 ；3mg/d (3.2-5.15ng/ml) 安慰剂组：35例 疗程28周，实验开始后，激素剂量只能减少不能增加,24H尿蛋白,Mod Rheumatol.2009 Aug 18 Published online,不良反应：胃肠功能紊乱和高血糖在TAC组发生率较高,有关他克莫司治疗狼疮性肾炎（LN）的其他文献,WCN 2009,A PROSPECTIVE MULTICENTER RANDOMIZED TRIAL OF TREATMENT OF ACTIVE LUPUS NEPHRITIS WITH TACROLIMUS VERSUS CYCLOPHOSPHAMIDE/AZATHIOPRINE IN CHINESE ADULTS （中山） Wei Chen,1 Qinghua Liu,1 Weiying Chen,1 Ping Fu, et al,A PROSPECTIVE MULTICENTER RANDOMIZED TRIAL OF TREATMENT OF ACTIVE LUPUS NEPHRITIS WITH TACROLIMUS VERSUS CYCLOPHOSPHAMIDE/AZATHIOPRINE IN CHINESE ADULTS,6Mo,ASN 2009,Clinical Analysis of Tacrolimus Therapy Versus Intermittent Cyclophosphamide Pulse Treatment in Lupus Nephritis（浙医） Lihui Qu, Suya Wang, Jianghua Chen The Kidney Disease Center, First Affiliated Hospital, College of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou, Zhejiang, China 38例活动狼疮性肾炎：TAC组：20例；IVCY组：18例 12个月观察结果： CRPR： TAC组 100 VS CTX 85.7 P0.001 蛋白尿和血浆白蛋白改善在TAC更明显 P0.01 严重肺部感染的比例在TAC更低,ASN 2009,Induction Therapies for Proliferative Lupus Nephritis: Mycophenolate Mofetil, Tacrolimus and Intravenous Cyclophosphamide (瑞金） Xiao Li, Hong Ren, Wen Zhang, Yaowen Xu, Pingyan Shen, Nan Chen Department of Nephrology, Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai, China 60例活检证实的增值性狼疮性肾炎, 随机分组，三组均联合应用激素,尿蛋白改变,他克莫司在难治性肾病综合征中的应用,他克莫司治疗激素抵抗的儿童肾病综合征 Gulati S, Prasad N, Sharma R, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008. 23: 9103. 他克莫司治疗激素和环磷酰胺抵抗的成人肾病综合征 Xiayu Li, Heng Li, Huijuan Ye, et al. Am J Kidney Dis. 2009. Article in press 他克莫司与环孢素A在激素抵抗的儿童肾病综合征患者中疗效和安全性的比较 Choudhry S, Bagga A, Hari P, et al. Am J Kidney Dis. 2009, 53:760-769.,他克莫司治疗激素抵抗的儿童肾病综合征,前瞻性研究：22例 （MCD，FSGS） 他克莫司：起始剂量0.10mg/kg/d，目标谷浓度5-10ng/mL 疗程: 12个月，平均随访时间：290天。激素在治疗期间逐渐减量直至停药,Gulati S, Prasad N, Sharma R, et al. nephrol Dial Transplant. 2008. 23: 9103.,他克莫司治疗成人激素和环磷酰胺抵抗的肾病综合征,前瞻性观察性研究 19例活检证实的成人难治性肾病综合征患者 激素抵抗 IVCY治疗无效 治疗方案： 他克莫司组：起始剂量0.05mg/kg/d，目标谷浓度5-10ng/mL 治疗24周达到完全缓解患者，继续治疗24周，目标谷浓度: 3-6ng/mL 治疗24周达到部分缓解患者，继续治疗24周，目标谷浓度: 5-10ng/mL 治疗24周后无缓解患者，退出该项研究 激素在治疗期间逐渐减量直至停药 主要终点：达到完全缓解或部分缓解的患者比例,Xiayu Li, Heng Li, Huijuan Ye, et al. Am J Kidney Dis. 2009. Article in press,平均达到PR的时间：5.61.4 周； 平均达到CR的时间：8.05.1 周,Xiayu Li, Heng Li, Huijuan Ye, et al. Am J Kidney Dis. 2009. Article in press,缓解率及缓解时间,他克莫司治疗成人激素和环磷酰胺抵抗的肾病综合征,他克莫司与环孢素A在激素抵抗的儿童肾病综合征患者中疗效