课件：欣维宁盐酸替罗非班在急性冠脉综合症的临床应用床应用.ppt

欣维宁（盐酸替罗非班）在急性冠脉综合征的临床应用,中日友好医院心内科 李宪伦,欣维宁(盐酸替罗非班),血栓形成的病理生理过程 ACS疾病简介 抗血栓药物作用机理 GPIIb/IIIa临床应用 替罗非班临床应用 欣维宁临床应用,血栓形成过程中血小板的激活,Activation,2,Thrombin,ADP,5 HT,TXA2,Handin RI. Harrisons Principles of Internal Medicine. Vol 1. 14th ed. NY, NY: McGraw-Hill; 1998:339-345. Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209.,黏附,激活,聚集,血小板聚集在血栓形成中的作用,血小板聚集一方面可作为血栓形成的核 心，另一方面通过激活凝血系统使血栓形 成发生，因此血小板聚集在血栓形成中发 挥着关键的作用。 抗血小板聚集是ACS的首要治疗措施之一。,欣维宁(盐酸替罗非班),血栓形成的病理生理过程 ACS疾病简介 抗血栓药物 GPIIb/IIIa临床应用 替罗非班临床应用 欣维宁临床应用,ACS是指由冠状动脉急性缺血所导致的一系列疾病，通常（但并非总是）由CAD所致,并 且可以增加心性死亡和MI的危险。这类病人起 病急，危险程度十分不均一。 对ACS进行早期诊断、及时危险分层和合理的临床干预，是减少不良心血管事件、改善预后的关键。,急性冠状动脉综合征 (Acute coronary syndrome ACS),ACS的分型,1ST段抬高的ACS ST断抬高的急性心肌梗死(STEMI) 2ST段不抬高的ACS ST断不抬高的心肌梗死(NSTEMI)-cTn 不稳定性心绞痛(UA) UA/NSTEMI是病因和临床表现相似但严重程度不同的密切相关的情况，其主要区别在于缺血是否严重到有足够量的心肌损害，以至于能够检测到心肌损害的标记物：TnI，TnT或CK-MB。,ACS 临床诊断,ACS的特征和治疗原则,STEMI 闭塞性血栓，纤维蛋白成分为主 血管性闭塞，血流持续中断 “亡羊补牢”，有一定的不可挽救性 尽早、完全、持续开通梗死相关动脉 避免形成Q 波 溶栓、直接PTCA,NSTEMI/UA 非闭塞性血栓，血小板成分为主 血流减少，或者间歇中断；栓塞 可“防患未然”，具有可挽救性 稳定破裂的斑块，维持冠状动脉呈开通状态 避免形成ST段抬高的心肌梗死 抗栓+抗缺血+PCI 不能溶栓,ST抬高的ACS,ST不抬高的ACS,ACS的病理生理学,Fuster et al. N Engl J Med. 1992;326:310-318. Davies et al. Circulation. 1990;82(Suppl II):II-38, II-46.,不稳定血栓(UA/NQMI),脂肪池 巨噬细胞 内在的压力，张力 外部的剪切力,裂缝,大裂缝,小裂缝,闭合血栓 (QwMI),动脉粥样硬化斑块,斑块破裂,血栓,ACS 治疗策略,Medical Theapy,Risk Modification,CABG,PCI,Antithrombotic therapy,Other medical therapy,ADP antagonists,Nitrates,BBs,STATINS,ACE-I,OTHERS,Heparin,ASA,GPIIb/IIIas,非ST段抬高ACS的初始抗栓治疗方案,（Circulation.2003;107:2640.) 2003 American Heart Association, Inc.）,欣维宁(盐酸替罗非班),ACS疾病简介 抗血栓药物作用机制 GPIIb/IIIa临床应用 替罗非班临床应用 欣维宁临床应用,抗血小板聚集药物的作用机制,White HD. Am J Cardiol. 1997;80(4A):2B-10B.,GP IIb/IIIa Inhibitors 作用机理,Resting platelet,Plaque rupture and platelet adhesion,Platelet activation,Prevention of platelet aggregation,GP IIb/IIIa expression,Fibrinogen,GP IIb/IIIa inhibitor,vWF,vWF,vWF,Agonists,released,Vessel Wall,*GP IIb/IIIa inhibitor与Fibrinogen 竟争性抑制GP IIb/IIIa受体,*,血小板IIb/IIIa受体拮抗剂,作用机制： 血小板IIb/IIIa受体拮抗剂阻断或妨碍血小板IIb/IIIa受 体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，有效的抑制 各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成， 从而达到抗血栓的目的。 快速,直接,可逆地抑制血栓形成的关键和唯一通路,GP IIb/IIIa Inhibitors: 化学结构,Topol E, et al. Lancet. 1999;353:227-231.,Abciximab,Eptifibatide,Tirofiban,Fab fragment of a chimeric monoclonal antibody MW 50,000 D,Nonpeptide tyrosine derivative MW 500 D,Cyclic heptapeptide MW 800 D,鼠源性单克隆抗体,合成非肽类,合成肽类,对血小板抑制的可逆性,% 血小板聚集率,100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,36,依替巴肽,替罗非班,阿昔单抗,停用药物,小时,欣维宁(盐酸替罗非班),ACS疾病简介 抗血栓药物作用机理 GPIIb/IIIa临床应用 替罗非班临床应用 欣维宁临床应用,GPIIb/IIIa受体拮抗剂临床研究,GP IIb/IIIa研究: 汇总分析,0.25,2.0,1,IIb/IIIa 较好,安慰剂较好,N,17393,24311,1368,2311,12685,2901,所有PCI试验,所有ACS试验,ACS 肌钙蛋白 (+),ACS PCI,ACS 未行PCI,ACS 肌钙蛋白 (-),0.66 8.5% 5.6%,0.89 12.8% 11.4%,0.42 16.3% 6.9%,0.66 14.4% 9.6%,0.93 14.3% 13.3%,1.05 6.2% 6.5%,RRR,安慰剂,IIb/IIIa,30天死亡或 MI,Chew 36:2028,30-Day Mortality Among Nondiabetic Patients with ACS,Roffi M. et al., Circulation 2001; 104:2767-71.,IIb/IIIa Better,Placebo Better,P=0.07 P=0.10 P=0.88 P=0.18 P=0.37 P=0.37 P=0.99,30-Day Mortality Among Diabetic Patients with ACS,Roffi M. et al., Circulation 2001; 104:2767-71.,IIb/IIIa Better,Placebo Better,P=0.33 P=0.07 P=0.17 P=0.022 P=0.51 P=0.23 P=0.007,安慰剂更好,IIb/IIIa 拮抗剂更好,0,0.5,1,1.5,2,7项GPIIb/IIIa受体拮抗剂在PCI的临床研究,危险比 & 95% CI,试验名称,安慰剂,IIb/IIIa,N,EPIC,9.6%,6.6%,2,099,IMPACT-II,8.5%,7.0%,4,010,EPILOG,9.1%,4.0%,2,792,CAPTURE,9.0%,4.8%,1,265,6.3%,RESTORE,5.1%,2,141,10.2%,EPISTENT,5.2%,2,399,0.62 (0.55, 0.71) p 0.000000001,8.8%,汇总,5.6%,16,770,ESPRIT,2,064,10.2%,6.3%,30 天死亡/MI,欣维宁(盐酸替罗非班),ACS疾病简介 抗血栓药物作用机理 GPIIb/IIIa临床应用 替罗非班临床应用 欣维宁临床应用,The RESTORE Investigators. Circulation. 1997; 96:1445-1453. The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med. 1998;338:1488-1497.,Tirofiban 在 ACS中的临床试验,RESTORE tirofiban 对高危冠脉介入病人预后和再狭 窄疗效的随机试验 PRISM-PLUS tirofiban 对不稳定心肌缺血病人治疗研究,PRISM-PLUS,背景 非ST段抬高ACS的治疗措施主要是缓解缺血和阻 断冠脉内血栓形成过程 早期的临床试验表明，对UA/NSTEMI病人早期介 入干预结果未证实有效 原因可能与早期未使用支架和血小板GPb/a受 体拮抗剂有关,PRISM-PLUS,方法 一项随机、双盲、多中心研究 1570例12h内有静息心绞痛伴ECG或CK-MB 变化并已接受 Asprin治疗的UA/NSTEMI患者 研究复合终点事件为死亡、MI、或2天、7天内 的难治性缺血事件及30天、6月心脏事件,PRISM-PLUS,基线特征无统计学意义,Heparin Tirofiban + Heparin 年龄 6312 6312 吸烟 70% 72% 高血压 56% 55% 糖尿病 24% 22% UA 54% 55% NSETMI 46% 45% 硝酸制剂 94% 95% 阻滞剂 81% 78% 钙拮抗剂 43% 49%,PRISM-PLUS,用药方法,n=1570 阿司匹林 325mg,随机,tirofiban 0.4ug/kg/m iv 30 min 0.1ug/kg/m iv 48h 肝素1000u/h iv 48h,肝素5000u iv 1000u/ h iv 48h,ACT2 倍,n=773,n=797,PCI,n=475,tirofiban 0.1ug/kg/m iv 1224h 肝素1000u/h iv1224h,肝素50007500u iv 肝素1000u/ h iv 1224h,ACT2 倍,PRISM-PLUS,RR=risk reduction. The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med. 1998;338:1488-1497.,RR=66% P=0.01,2 Days,7 Days,RR=43% P=0.006,RR=27% P=0.03,30 Days,2.6,0.9,8.3,4.9,11.9,8.7,Patients (%),0,5,10,15,Heparin (n=797) Tirofiban + Heparin (n=773),MI/Death event,PRISM-PLUS,PTCA=percutanueous transluminal coronary angioplasty. The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med. 1998;338:1488-1497.,2,4,14,21,28,7,Heparin only,RR=44%,475 Patients Undergoing PTCA,6,30,0,12,18,24,36,42,48,Heparin only,Tirofiban + Heparin,RR=66%,All 1570 Patients Evaluated,Hours,Days,Mean Duration of Study Drug Infusion: 71.3+20 hours,Probability of Death or MI,Tirofiban + Heparin,PRISM-PLUS:,Heparin (n=622),Large,Tirofiban + Heparin (n=608),Possible,Small,Moderate,Possible,Small,Moderate,Overall Odds Ratio: 0.77 P=0.022,17.1%,24.1%,Large,Recent Occlusion,Recent Occlusion,Zhao X-Q, et al. Circulation. 1999;100:1609-1615.,血栓病变 (%),TIMI=Thrombolysis in Myocardial Infarction. Zhao X-Q, et al. Circulation. 1999;100:1609-1615.,0,5,10,15,20,25,Minimal Perfusion (TIMI 1),Tirofiban + Heparin (n=570),Heparin (n=580),Total Occlusion (TIMI 0),Partial Perfusion (TIMI 2),Total Occlusion (TIMI 0),Partial Perfusion (TIMI 2),Overall Odds Ratio: 0.65 P=0.002,18.1%,25.5%,PRISM-PLUS: TIMI Flow,TIMI 3达81.9%,TIMI Flow(%),PRISM-PLUS：出血发生率,PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl J Med. 1998;338:1488-1497.,n=773,n=797,P=0.34,*主要出血的定义：血红蛋白下降4.0g/dl、需输血2u、需外科纠正出血、颅内出血、腹膜后出血、任何复合出血情况,*,Tirofiban in Patients with Diabetes,2019/8/24,39,可编辑,PRISM-PLUS Investigators. N Engl J Med. 1998;338:1488-1497. Throux P, et al. Circulation. 2000;102:2466-2472.,Heparin,Tirofiban,+ Heparin,RR=30%,RR=22%,Heparin,RR=46%,RR=72%,Tirofiban,+ Heparin,Day,Day,All Patients (n=1570),Diabetic Patients (n=362),P=0.002,P=0.044,P=0.03,P=0.02,2,6,10,14,18,0,7,30,60,90,120,150,180,2,6,10,14,18,0,30,60,90,120,150,180,P=0.06,PRISM-PLUS: Death/MI at 6 Months*,*Y-axes represent percentage of patients that experienced death/MI at 6 months.,PRISM-PLUS: Death/MI in Diabetes,Heparin,(n=193),Tirofiban + Heparin,(n=169),Patients (%),9.3%,0.0%,P=0.03,15.5%,4.7%,P=0.002,19.2%,11.2%,P=0.03,Day 7,Day 30,Day 180,1.2%,3.1%,48 hours,P=0.005,100%,87%,70%,42%,Throux P, et al. Circulation. 2000;102:2466-2472.,PRISM-PLUS：结论,静脉应用Tirofiban期间可明显降低死亡或心肌梗死 联合终点，达66%（p0.05） 7天和30天心脏事件分别下降43%和27% （p0.05） 在最初48小时用药后进行冠脉造影和血管重建 治疗可降低心脏事件的风险44% （p0.05） 对糖尿病的近远期预后（7、30天和6月）均有明显 改善 与肝素合用出血副作用未见明显增加,一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究 入选对象： n=2141，发病72h内接受PTCA或定 向斑块旋切术治疗的UA/AMI者 研究终点：各种原因的死亡、MI、PCI或复发性 心肌缺血需再行PCI或CABG者 由独立盲终点委员评价第2天、第7天、30天内的 终点事件,RESTORE,RESTORE,排除标准 24小时内接受溶栓治疗或有溶栓禁忌症 有血小板功能异常或血小板减少史 有中风或其它颅内出血病变史 拟择期性PCI术者,RESTORE,基线特征,Tirofiban组 安慰剂组 平均年龄 60Y 60Y 男性 70% 70% 糖尿病 20% 20% 高血压病 54% 56% 高胆固醇血症 50% 49% 吸烟 64% 67% MI史 35% 34% PCI史 21% 20% CABG史 6% 8% UA 67% 68% AMI 33% 32%,RESTORE,背景 心脏介入治疗时不可避免会造成血管内膜的损伤,可 导致急性或亚急性血栓形成的心脏事件或需再次的 PCI及CABG 已有临床试验显示, PCI围手术期联合应用肝素和阿 司匹林后仍有4%12.8%发生血栓闭塞性事件 Tirofiban是人工合成的小分子非肽类GPb/a受 体拮抗剂可阻断血小板聚集的最后通路,RESTORE,用药方法,n=2141,阿司匹林325mg 肝素10000u iv 介入导丝通过冠 脉病变,随机分组,tirofiban 10ug/kg iv 3 min 0.15ug.kg-1.min-1 36h,安慰剂10ug/kg iv 3 min 0.15ug.kg-1.min-1 36h,ACT 300400S,n=1071,n=1070,RESTORE：联合终点,The RESTORE Investigators. Circulation. 1997; 96:1445-1453.,Figure 1. 联合终点: tirofiban 组第2天下降38%(p0.05), 第7天下降27%(p0.05), 第 30天下降16%,RESTORE：需再次PCI/CABG,The RESTORE Investigators. Circulation. 1997; 96:1445-1453.,Figure 2. 联合终点中需再次PCI或需紧急CAGB者：30天内安慰剂组为10 .5%, tirofiban 组8%, 相对下降 24%(p=0.52),RESTORE:30天MI发生率,The RESTORE Investigators. Circulation. 1997; 96:1445-1453.,Figure 3. 30天发生MI的比例:安慰剂组5.7%, tirofiban 组4.2% ,下降26%(p0.113) 即使是在PCI早期发生了MI, 但停用tirofiban 后未见任何反弹迹象,RESTORE- 出血发生率,The RESTORE Investigators. Circulation. 1997; 96:1445-1453.,RESTORE结论,ACS接受PCI患者使用tirofiban 可有效预防心脏事 件的发生 用药期间终点事件下降38%(p0.05)，第7天下降 27%（p0.05)，第30天有下降趋势，但无统计学 意义 如果只将紧急血运重建为事件终点，则tirofiban 可降低事件发生率24%（p=0.52) 早期血栓事件的下降可挽救一些将来仍需要择期 介入治疗患者的生命,欣维宁(盐酸替罗非班),ACS疾病简介 抗血栓药物作用机理 GPIIb/IIIa临床应用 替罗非班临床应用 欣维宁临床应用,欣维宁治疗急性冠状动脉综合症有效性和安全性临床研究,欣维宁临床研究协作组： 华中科技大学同济医学院附属同济医院 华中科技大学同济医学院附属协和医院 郑州大学国家药品临床研究基地 （郑州大学附属第一医院） 华中科技大学同济医学院临床药理研究所,欣维宁-产品简介,替罗非班通用名Tirofiban，由美国默克公司创制, 1998年5月18日美国FDA批准在美国上市。 欣维宁是目前国内唯一的血小板IIb/IIIa受体拮抗剂，国家二类新药， 2004年8月批准在中国上市。,欣维宁验证临床研究,病人选择 入选标准: 急性冠脉综合症（UA/非Q波MI）症状发作24小时内，伴有反复发作的胸痛及典型的ST-T段改变或血清酶学水平变化 年龄1870岁 排除标准： 中止标准：,欣维宁验证临床研究,药品 欣维宁（盐酸替罗非班）: 武汉远大制药集团提供 规格 5mg/100ml 盐酸替罗非班安慰剂 武汉远大制药集团提供 肝素钠 12500u/2ml 阿司匹林肠溶片 25mg/片,欣维宁验证临床研究,试验方法: 多中心，双盲，随机，平行对照 试验组： 1) 欣维宁 0.4ug/kg/min 30分钟, 随后 0.1ug/kg/min，2-5天 2)肝素5000IU,静脉注射,随后1000IU/h静 脉点滴（同时根据APTT值调整肝素剂 量，使APTT控制在正常水平的1.5-2倍) 3)阿司匹林肠溶片 对照组： (安慰剂+肝素+ASA): 用法用量同上,欣维宁验证临床研究,疗效观察指标 1）任何原因的死亡 2）新的MI 3）顽固性缺血状态 4）血小板聚集率 安全性评价 1）不良反应 2）对一般生命体征的影响 3）实验室检查,欣维宁验证临床研究,结 果 一般情况分析： 实际列入疗效分析200例，其中试验组101例，对照组99例。 疗效评价： 4.5天复合终点由对照组13.1%降至试验组5.9%，(危险度降低55% P=0.096) 30天时复合终点由对照组29.3%降至13.9%(危险度降低52.6% P=0.01),欣维宁验证临床研究,30天,13.9%,29.3%,复合终点事件(死亡/MI/顽固性缺血),4.5天,5.9%,13.1%,RRR 52.6% (P =0.01),RRR 55% (P =0.096),主要终点指标和复合终点指标,出血不良反应,实验室检查-对APTT(s) 的影响,对血小板计数（X109/L）的影响,欣维宁适应证和用法用量,高危ACS 的药物治疗（UA/NSTEMI） 欣维宁负荷量0.4ug/kg/min静脉滴注30min 维持量0.1ug/kg/min静脉滴注48-108h ACS的介入治疗PCI（UA/NSTEMI/STEMI） 欣维宁负荷量10ug/kg 3min以上静脉推注； 维持量0.15ug/kg/min静脉滴注24-36h,欣维宁-产品特点,国内第一个血小板IIb/IIIa受体拮抗剂 填补了国内市场的空白,满足临床的需要. 非肽类血小板IIb/IIIa受体拮抗剂 无抗原性，使用安全 对血小板IIb/IIIa受体具有高度的选择性和特异性，疗效突出，不良反应少。 可逆性抑制血小板聚集且半衰期短，减少出血并发症和严重不良反应的发生。 注射用输液剂，起效迅速,（5分钟起效，30分钟受体抑制率90%）方便急救和调整剂量。,欣维宁-包装价格,安全性及有效性 ,见临床验证试验 规格 100ml:5mg 价格: 456元 疗程价格: 介入治疗1368-1824元 药物治疗1824-2280元,类： 对于准备行心导管检查和PCI的患者，除使用阿斯匹 林和普通肝素外，还应当使用GPIIb/IIIa受体拮抗剂。 也可在开始PCI之前，使用IIb/IIIa受体拮抗剂（证据 级） II类： 对于持续性缺血，肌钙蛋白升高的患者，或不准备做 有创治疗但有其他高危表现的患者，除使用阿斯匹 林和普通肝素外，还应当使用Eptifibatide 或Tirofiban （证据级） 高危患者：血清肌钙蛋白升高、缺血段改变、正在发生的缺血患者 推荐分类：类：证据一致认为有益；类：证据有分歧，a倾向有益，b倾向无效； 类：证据认为无效 证据水平：A级：来自多个随机或汇翠分析；B级：来自单个随机或非随机试验；C级：来自专家共识,ACC/AHA Guidelines for UA/NSTEMI (2002)美国心脏病学会、美国心脏病协会 (ACC/AHA),NSTE ACS 中、高危患者的早期治疗，在应用阿 司匹林及肝素的基础上，加用依替巴肽或替罗非 班（1A级） 同时应用氯吡格雷的中、高危患者，早期加用依 替巴肽或替罗非班（2A级）,2004,ACCP-7 NSTE ACS 治疗建议,Guyatt 等定义: 等级1是获益大于风险和花费; 等级2是获益风险比不确定