课件：妊娠哺乳合理用药精.ppt

1,第 8 章 妊娠期合理用药,2,我国4%-6%新生儿有出生缺陷； 100万畸形儿的调查： 先天性心脏病 22万 神经管畸形 10万 唇腭裂 5万 先天愚型 3万,3,历史回顾,1941年，澳大利亚眼科医生Gregg报道：妊娠期风疹先天性白内障有关 风疹病毒(四周内)80%严重畸形 50年代，有链霉素导致新生儿听神经损害报道 60年代，乙烯雌酚(DES)事件：用DES预防“妊娠毒血症”的女子，其女儿出现青春期阴道腺癌 60年代，反应停事件：,4,60年代 沙立度胺 事件,海豹儿 Phocomalia 德国5500例 英国8000例 日本300例 (10个月间),5,妊娠期合理用药研究意义：,防止滥用药物：了解妊娠期药动学特点，充分考虑药物对孕妇本身及胎儿双方的影响 防止延误病情：针对拒绝药物治疗的患者，适时适量适当用药 1971年，孕妇用药率97% 1987年，美国达拉斯医院，用药率46% 1986年，英国统计：孕妇用药36% 我国目前，孕妇用药率85%,6,本章主要内容：,妊娠期药动学特点 妊娠期母体药动学 药物在胎盘的转运 胎儿的药动学特点 妊娠期合理用药(本章重点) 孕早期安全用药重要性 FDA孕期用药分类 孕期安全用药原则 孕期常用药物的选择 分娩期临床用药,7,胎儿,母体,通过了解药物作用三环节： 母体药动学 胎盘药动学 3. 胎儿药动学及药物对胎儿的影响 掌握：妊娠期合理用药原则及药物选择,药物,胎 盘,生物学组合单位 (Maternal-placental-fetal unit, MPFU),部分,8,第1节 妊娠期药动学特点,由于胎儿生长发育的需要，胎儿、胎盘的存在及激素的影响，妊娠妇女体内各系统发生了一系列适应性的生理变化，使得药物代谢动力学过程产生不同程度的改变。,9,妊娠期可能影响药动学的生理变化,10,妊娠期母体药动学-1,药物吸收 tmax 吸收减慢,胃酸减少 胃肠运动慢 早孕反应：妊娠呕吐,药物分布 结合型药物 分布容积,血浆容积加大50%左右，药物Vd 白蛋白浓度低，游离药物浓度,11,妊娠期母体药动学-2,药物排泄 经肝肾排泄的药物情况不一,经肝：胆汁郁积，排出 经肾：滤过率增加约50%，排出,药物代谢 活力,肝微粒体酶活性 药物降解减少,12,功能：生物膜特性、代谢、内分泌 （胎盘屏障） 构成：血管合体膜（VSM） 合体滋养细胞层 基底膜 绒毛基质 绒毛内毛细血管内皮 毛细血管基底膜,第2节 胎盘药代动力学,胎盘的运转方向：母血 胎儿血,蜕膜,绒毛膜,羊膜 +,13,胎盘示意图,14,胎盘的结构与血循环模式图 箭头示血流方向，红色示富含营养与O2的血，黑色示含代谢废物与CO2的血,子宫A,绒毛间隙,胎儿 毛细血管,脐V,药物,羊膜,羊水,15,1. 胎盘的药物转运方式：,被动扩散 胎盘药物转运的主要方式 允许水、电解质、气体、分子量1000的药物通过 从高浓度到低浓度转运，不耗能，不需载体 转运速度受胎盘厚度影响,易化扩散 如葡萄糖、果糖、半乳糖、铁的转运 从高浓度到低浓度转运，不耗能，需要载体 转运有饱和性 经同一载体转运的物质有竞争性抑制,16,主动转运 如氨基酸、水溶性维生素、钙等的转运 从低浓度到高浓度转运，耗能,膜孔滤过 少见的转运方式 从高浓度到低浓度转运 只允许分子量100Da的物质通过,胞饮作用 合体细胞具有吞噬功能 如母体血浆、蛋白质、病毒及免疫球蛋白等的转运,17,药物因素 分子量 分子量越小越容易通过，如500以内易通过，1000以上难通过 脂溶性与解离度 非离子态的药物脂溶性高，易通过胎盘，如安替比林和硫喷妥；解离后脂溶性降低，难通过胎盘，如肝素。 药物与蛋白结合能力 药物与蛋白结合后分子量增加，不易通过胎盘。结合型不易通透,2. 影响胎盘药物转运的因素：,18,胎盘因素 胎盘血流量 孕妇患感染性疾病，合并先兆子痫、糖尿病、妊高症时，胎盘通透性，药物通过胎盘 胎盘厚度 随孕程增加，胎盘变薄，转运加快。妊娠后期，胎盘VSM的厚度仅为早期妊娠的10%左右，有利于药物扩散。 孕27W后，大部分药物都可以通过胎盘到达胎儿体内 胎盘面积 胎盘面积随胎儿生长迅速增大，有利于药物转运,药物：母血胎盘胎儿血,19,胎盘有参与药物转化的氧化、还原、水解及结合酶系统 其混合功能氧化酶系可以被诱导：吸烟、多环芳香烃类 可代谢物质：NE、5-HT、Ach、雌激素、组胺及多肽类，如胰岛素、缩宫素等 胎盘可将氢化可的松和强的松代谢失活，而地塞米松不经代谢直接进入胎儿体内，因此治疗孕妇疾病，宜选择氢化可的松和强的松，治疗胎儿疾病，宜选择地塞米松,3. 胎盘对药物的生物转化：,20,药物吸收 羊水肠道循环：相当于口服给药 药物羊毛膜羊水胎儿胃肠道 胎儿肾排泄,第3节 胎儿的药动学特点,药物 脐静脉绒毛膜 胎儿血循环 相当于静脉给药,21,分布于羊膜腔内 胎盘排泄 羊水循环 亲水性物质分布广 胎儿水分脂肪 不同器官分布不同 肝血流大 ，药物60%-80%进入 脑血流充足，血脑屏障差，CNS易受损 部分脐静脉血绕过肝脏直接进入心脏，药物浓度高,药物分布,22,特点 肝代谢：为主，但药酶缺乏，结构和成人不同，代谢能力低下 肝外代谢：肾上腺、胎盘、肾、肺 结果 主要使药物活性下降。但苯妥英钠经羟化，活性增强，可干扰叶酸代谢，致畸,药物代谢,药物排泄,排泄缓慢 肾小球滤过率低下，药物主要由胎盘 逆转运回母体再由母体消除,23,第4节 药物对胎儿的影响 及危险度分级,药物对胎儿的影响 孕早期安全用药的重要性 药物对胎儿危险度分级 孕期安全用药的原则,24,导致胎儿致畸的因素：,遗传因素 25% 胎儿基因型 环境因素 10% 化学物质 1%-5% 药物 其他因素 60% 母体的营养、疾病、精神状态 更多是由于多种因素交互作用的结果。,25,药物引起的先天畸形是 遗传因素与药物相互作用的共同结果,特点： 某一药物引起的畸形通常具有特征性，对靶器官有选择作用。 药物致畸发生在胎儿发育的特殊阶段靶器官形成期。 致畸作用与胎儿体内的药物浓度和蓄积时间有相关性。 畸形不止是组织器官的形态结构异常，也包括生理、生化反应及行为的异常。,26,全或无,27,孕早期安全用药的重要性：,一、药物与致畸的关系 1 全或无期：受精后两周内使用药物，对胎儿是“全”或“无”的影响，“全”即杀死胚胎形成自然流产，“无”即完全没有影响； 2 敏感期：3-12周(3个月)内，胚胎发育、胎儿器官分化阶段，药物毒性、病毒感染破坏新生细胞，致严重结构畸形。 3 后期：生殖系统、神经系统持续分化，药物主要影响这些系统的功能，致发育迟缓或生长停滞。 4 出生后的影响：乙烯雌酚可能致女婴到青春期发生生殖道畸形与腺癌,28,二、药物致畸性评定：,已知的致畸药物 乙醇：酒精综合症，颜面异常、肢体心 脏畸形、低体重儿和CNS障碍 沙利度胺（反应停）：海豹肢 抗肿瘤药物：氮芥类、环磷酰胺等 叶酸拮抗剂：甲氨蝶呤、异维A 酸 抗生素：四环素、氯霉素 性甾体激素：乙烯雌酚、甲睾酮 碳酸锂、丙戊酸钠、香豆素类等。 (书表8-1),流行病学调查存在诸多不确定因素,29,常见有致畸作用的 10 类药物 （王怀良）,抗惊厥和抗癫痫药 苯妥英钠 抗躁狂症 碳酸锂 性激素类、避孕药 普利类降压药 抗生素 氨基糖苷类、四环素类、喹诺酮类、磺胺类,维生素 A类异维A酸 抗凝药 维生素K 肝素和香豆素类 抗恶性肿瘤药 甲氨蝶呤、抗代谢药 糖皮质激素 抗甲状腺药 PTU,第二个反应停事件,30,药物对胎儿危险度分级 (美国FDA，1979),A类：在设对照组的研究中,妊娠前3个月应用未见对胎儿有损害迹象，是最安全的一类（书举例错误） B类：动物实验未见对胎仔有损害，或已见损害但有足够的临床资料证实对人类胎儿无害，部分药物属于此类 C类：动物实验中发现对胎仔有损害，但临床未观察到，或对动物及人均无充分研究资料。使用必须慎重！ D类：有一定临床资料表明对胎儿有损害，但孕妇治疗必须应用，效益危害时, 而又无合适替代药物时使用 X类：已证实对胎儿有损害，并且危害性超过临床应用可能达到的有利作用。孕妇禁用,31,孕期安全用药的8项原则：,安全、有效、权衡对母胎利弊 怀孕初3个月，尽量避免用任何药物 注意药物对胎儿迟发不良反应 禁止对孕妇试验性用药 禁止对孕妇使用已明