课件：北京大学生物化学课件21.pptx

北京大学医学部生物化学与分子生物学系,,3、只在肝中进行的代谢：尿素循环，酮体生成,1、主要在肝脏中进行的代谢途径：糖异生、胆汁酸生成、酮体生成、胆固醇合成、尿素生成某些血浆蛋白(清蛋白、凝血酶原、纤维蛋白原、1-抗胰蛋白酶等)合成 、核苷酸的从头合成、生物转化、激素灭活、维生素加工,2、肝糖原能调节血糖而肌糖原不能调节的原因：骨骼肌中缺少葡萄糖6磷酸酶,一、肝在物质代谢中的中心作用,第一节 肝在物质代谢中的作用,,二、肝脏疾患时可能出现的临床现象及其产生原因,,第二节 生物转化作用(biotransformation),一、生物转化的基本概念及特点,非营养性物质在肝脏内，经过氧化、还原、水解和结合反应，使脂溶性较强的物质获得极性基团，增加水溶性，而易于随胆汁或尿液排出体外，这一过程称为肝脏的生物转化作用,1、原料：非营养性物质,2、部位：肝（主要）、肠，等,,3、酶促反应类型的特点 （1）多样性：氧化、还原、水解、结合 （2）连续性：两相反应,4、产物特性（结果、作用、意义） （1）极性加强 （2）双重性：解毒（失活）与致毒（激活）,二、生物转化反应类型,1、氧化反应,,2、还原反应,3、水解反应,4、结合反应（conjugation）：最重要的生物转化方式,极性化合物内源结合物强极性化合物,,内源结合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、谷胱甘肽、甘氨酸等,葡萄糖醛酸结合反应最为普遍,,第三节 胆汁酸代谢,一、胆汁酸的种类,,二、胆汁酸的生成,1、初级胆汁酸的生成,原料：胆固醇,部位：肝（微粒体、细胞液）,限速酶：7羟化酶,2、次级胆汁酸的生成：肠,3、胆汁酸的肠肝循环（enterohepatic circulation）,由肠重吸收的胆汁酸（初级/次级，结合/游离），经门静脉重新回到肝，其中游离胆汁酸再合成为结合胆汁酸，随同重吸收及新合成的结合胆汁酸再排入肠道,重吸收方式：主动重吸收结合胆汁酸（回肠）；被动吸收游离胆汁酸（小肠、大肠） ；几乎不吸收石胆酸,,第四节 胆色素代谢与黄疸,胆色素是铁卟啉化合物在体内分解代谢的产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素,胆红素是人胆汁的主要色素,一、胆红素的生成与转运,1、胆红素的来源：铁卟啉化合物（血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶等）,2、胆红素的生成过程,部位：单核吞噬细胞微粒体,限速酶：血红素加氧酶,,3、胆红素在血中的转运：清蛋白胆红素,磺胺药、脂肪酸、胆汁酸、水杨酸类等有机阴离子可与胆红素竞争结合清蛋白分子上的高亲和力结合部位，使胆红素游离出来，进入脑组织而出现中毒症状（如核黄疸）,主要与清蛋白结合，少量与1球蛋白结合,二、胆红素在肝细胞内的代谢,1、肝细胞对胆红素的摄取,载体蛋白（配体蛋白，ligand）：Y （优先结合胆红素）、Z蛋白,,生理性新生儿非溶血性黄疸的机理：缺少Y蛋白,苯巴比妥药消除生理性新生儿黄疸的机理：诱导Y蛋白生成,2、胆红素的结合反应,主要原料：葡萄糖醛酸,主要产物：双葡萄糖醛酸胆红素（胆红素葡萄糖醛酸二酯）,苯巴比妥类药物可诱导葡萄糖醛酸基转移酶的生成,,间接胆红素与直接胆红素的区别：,,三、胆红素在肠中的变化,粪便颜色的主要来源：粪胆素,尿中主要的色素：尿胆素,尿三胆：尿胆素原、尿胆素和尿胆红素,胆素原的肠肝循环,四、黄疸形成机制及鉴别,溶血性黄疸胆红素来源增加,胆道阻塞性黄疸胆红素去路不畅,肝性黄疸 胆红素加工受阻,,一、肝在糖代谢中的作用 作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。,糖异生、 肝糖原的合成与分解、 糖酵解途径,回顾：肝内进行那些糖代谢途径？,,Metabolic pathways for glucose-6-phosphate in the liver. Here and in the following figures, anabolic pathways are shown leading upward, catabolic pathways leading downward, and distribution to other organs horizontally; the numbered processes correspond to descriptions in the text.,肝的代谢中心作用,葡萄糖-6-磷酸代谢,,肝的代谢中心作用,维持血糖浓度,,不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？,饱食状态 肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出 空腹状态 肝糖原分解 饥饿状态 以糖异生为主 脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖,,二、肝在脂类代谢中的作用,回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？ 脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C)、脂蛋白的降解 (LDL),作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。,,肝的代谢中心作用,脂类代谢中的作用,,肝在脂类代谢各过程中的作用,消化吸收 分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需 合成 脂肪酸、甘油三酯、酮体、 胆固醇 、磷脂 分解 脂肪酸的氧化、 胆固醇的降解与排泄、LDL 的降解 运输 合成与分泌 VLDL; HDL; apo C; LCAT,,肝的代谢中心作用,脂类代谢中的作用,脂肪肝,,三、肝在蛋白质代谢中的代谢,在血浆蛋白质代谢中的作用 合成与分泌血浆蛋白质（球蛋白除外） 清除血浆蛋白质（清蛋白除外） 在氨基酸代谢中的作用 氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。 清除血氨及胺类，合成尿素。,,肝的代谢中心作用,氨基酸代谢中的作用,,四、肝在维生素代谢中的作用,脂溶性维生素的吸收 维生素的储存 是Vit A、E、K和B12的主要储存场所 维生素的运输 视黄醇结合蛋白的合成，Vit D结合蛋白的合成 维生素的转化 Vit D3 25-(OH)-Vit D3 水溶性维生素辅酶的组成成分,,五、肝在激素代谢中的作用,激素的灭活 (inactivation of hormone) 激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。,* 主要方式：生物转化,,,图1 加单氧酶系的反应过程,肝的生物转化作用,一、氧化反应,,肝的生物转化作用,细胞色素P4 5 0,,肝的生物转化作用,加单氧酶反应实例,,,肝的生物转化作用,,肝的生物转化作用,,1. 葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应,* 葡萄糖醛酸基的直接供体 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA),,肝的生物转化作用,葡萄糖醛酸结合反应,,肝的生物转化作用,葡萄糖醛酸结合反应,,2019/8/25,37,可编辑,雌酮,2. 硫酸结合反应,* 硫酸供体 3磷酸腺苷5磷酸硫酸( PAPS),* 催化酶 硫酸转移酶 (sulfate transferase ),举例,+PAP,雌酮硫酸酯,,3磷酸腺苷5磷酸硫酸 （PAPS）,3磷酸腺苷5磷酸 （PAP）,肝的生物转化作用,结合反应,,3. 酰基化反应,异烟肼 乙酰辅酶A 乙酰异烟肼 辅酶A,,4. 谷胱甘肽结合反应,环氧萘 谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽,5. 甘氨酸结合反应,,6. 甲基化反应,尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺,甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM),,影响生物转化作用的因素,“轻壮幼虚、老弱病残、阴盛阳衰、药物诱导” 1、新生儿易发生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸转移酶少）；老年人的生物转化能力下降，用药需谨慎。 2、女性的转化能力一般高于男性 3、长期服用某一药物会出现耐药性。,肝的生物转化作用,,胆固醇,游离胆汁酸,例：胆酸,,脱氧胆酸,石胆酸,胆汁酸代谢,胆汁酸的结构类型,,胆汁酸代谢,结合胆汁酸,,,胆汁酸代谢,初级胆汁酸的生成,,胆固醇,7羟胆固醇,7羟4胆固烯3酮,7,12二羟4胆固烯3酮,7羟化酶,（限速步骤）,转位,羟化,转位 侧链氧化,转位 侧链氧化,胆汁酸代谢,初级胆汁酸的生成,,3,7,12三羟5胆烷酸,3,7二羟5胆烷酸,胆酰辅酶A,鹅脱氧胆酰辅酶A,链断裂,水解,2 HSCoA,HSCoA,CH3COCoA,链断裂,2 HSCoA,CH3COCoA,水解,HSCoA,胆汁酸代谢,初级胆汁酸的生成,,胆酸,鹅脱氧胆酸,图4 游离型初级胆汁酸的合成,胆汁酸代谢,初级胆汁酸的生成,,牛磺酸,HSCoA,甘氨酸,HSCoA,胆酰辅酶A,牛磺胆酸,甘氨胆酸,图5 结合胆汁酸的生成,胆汁酸代谢,,肠菌,水解、脱羟,甘氨鹅脱氧胆酸,石胆酸,图6 次级胆汁酸的生成,胆汁酸代谢,次级胆汁酸的生成,,图7 胆汁酸的肠肝循环,胆固醇,结合胆汁酸,游离胆汁酸 0.40.6g/day,2030g/day,小肠,肝脏 （代谢池35g）,门静脉,大肠,排泄 0.40.6g/day,肠菌作用,重吸收95%,胆汁酸代谢,胆汁酸的肠肝循环,,胆汁酸的代谢调节,7- 羟胆固醇,7- 羟化酶,羟化，加氢还原， 侧链氧化断裂，辅酶A结合,胆固醇,初级胆汁酸,（）,维生素C,（+）,甲状腺素,（+）,胆汁酸代谢,胆汁酸的代谢调节,,胆红素代谢,胆红素的来源,,图8 血红素的结构,血红素分解代谢,胆红素代谢,,胆红素代谢,胆红素的生成,,,胆红素的转运,胆红素代谢,胆红素的转运,,肝细胞对胆红素的摄取,胆红素代谢,胆红素在肝中的代谢,,胆红素葡萄糖醛酸酯的合成,胆红素葡萄糖醛酸二酯,胆红素代谢,,胆红素代谢,,胆红素在肠中的变化,胆红素代谢,,胆红素,中胆红素,中胆素原,粪胆素原 （尿胆素原）,粪胆素 （尿胆素）,胆素原与胆素的生成,胆红素代谢,胆素的生成,,胆素原肠肝循环的过程,,影响尿胆素原排泄的因素,胆红素代谢,胆素原的影响因素,,高胆红素血症：血中胆红素浓度高于1.0mg/dl 。,黄疸形成的机制,高胆红素血症分类发生机理,黄疸：血清胆红素含量高于2mg/dl，扩散进入组织，组织黄染,隐性或亚临床性黄疸：2mg/dl胆红素浓度1.0mg/dl，肉眼不能观察到巩膜或皮肤黄染,,黄疸时血、尿、粪的改变,各种黄疸时血、尿、粪中某些指标的改变,www.biodis