课件：吸入疗法在慢阻肺中的应用.pptx

吸入疗法在 慢性阻塞性肺疾病中的应用,吸入疗法的优势,直接作用,药物剂量小,全身副作用小,吸入疗法,迅速发挥作用,全身副作用小,系统吸收率低,治疗价格更低,减少患者经济负担,吸入疗法,气雾吸入 干粉吸入 雾化吸入,吸入疗法：气雾吸入,吸入疗法：干粉吸入,ICS,LABA,LAMA,ICS+LABA,ICS+LABA,NEW LABA,吸入疗法：干粉吸入的将来,NEW ICS+LABA:氟替卡松/维兰特罗 美国欧盟批准 进入2014指南 LABA+LAMA：维兰特罗/芜地溴铵 美国批准 福莫特罗/阿地溴铵 欧盟提交注册申请 茚达特罗/格隆溴铵 欧盟日本上市 ICS+LAMA ? ICS+LABA+LAMA：布地奈德/福莫特罗/格隆溴铵 已生产,吸入疗法：雾化吸入,如何选择：怎么吸？吸什么？,如何选择？,气道炎症是COPD 发病机制的核心,Barnes PJ. J Clin Invest. 2008 November 3; 118(11): 35463556 ODonnell R , et al. Thorax. 2006 May; 61(5): 448454.,COPD 发病机制：,气道阻塞是COPD的主要病理学改变之一,Hogg JC, et al. Annu Rev Pathol. 2009;4:435-59.,针对COPD发病核心和主要病理学改变,Barnes PJ.J Allergy Clin Immunol. 1998 Oct;102(4 Pt 1):531-8. Johnson M, et al. Chest. 2001; 120(1):258-270.,抗炎,扩张支气管,评估症状,稳定期COPD严重程度分级,30%,30% 50%,50% 80%,80% ,FEV1占预计值%,70%,70%,70%,70%,FEV1/FVC,有,有,有,有,病史及表现,IV级（极重度）,III级（重度）,II级（中度）,I级（轻度）,分级,风险 气流受限GOLD分级,1,2,3,4,2次或以上 1 0,风险 急性加重史,mMRC 0-1,mMRC 2+,症状（mMRC 或 CAT 评分）,综合评估,Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2011.P15,首先评估症状： mMRC 0-1 ：较少症状 (A or C) mMRC 2 : 较多症状 (B or D)。,然后评估急性加重风险 (2种方法)： FEV150%而且只有 0 或 1次急性加重/年：低风险 (A or B) FEV150%或者2次急性加重/年：高风险 (C or D) 以风险最高的结果为准,COPD稳定期的吸入治疗,Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. 2013 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组. 中华结核和呼吸杂志. 2013;36(4):255-264.,ICS/LABA能改善症状和肺功能，提高生命质量，减少急性加重频率2 中国COPD诊治指南 2013,ICS/LABA是GOLD分级中C级和D级患者的一线选择1 GOLD 2013,急性加重/年, 2,1,0,mMRC 0-1 CAT 10,GOLD 4,mMRC 2 CAT 10,GOLD 3,GOLD 2,GOLD 1,COPD稳定期的吸入治疗,A组：SABA或SAMA PRN 沙丁胺醇气雾剂 异丙托溴铵气雾剂 B组：LABA或LAMA 沙美特罗 福莫特罗 或噻托溴铵粉吸入剂 C组：ICS/LABA或LAMA 信必可 VS 舒利迭 D组：ICS/LABA和/或LAMA +噻托溴铵粉吸入剂,COPD患者理想的ICS/LABA,起效快 作用持续时间长 副作用少 价格便宜,ICS的药理作用,常见ICS的化学结构,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41 Hochhaus G, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98(Suppl 2): S7S15,所有糖皮质激素均含21个碳原子的基本甾核1,布地奈德 (BUD),16、17位 亲脂性乙酰基团1,二丙酸倍氯米松 (BDP),丙酸氟替卡松 (FP),糠酸莫米他松 (MF),结构小不同，作用大不同 布地奈德独特的分子结构奠定了其药理学特性,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,吸入性糖皮质激素的脂溶性和水溶性,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,布地奈德平衡的脂水溶性， 易于穿过黏液层，减少被黏液纤毛清除。,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,布地奈德,在COPD患者中，与氟替卡松相比， 布地奈德较少被黏液纤毛清除,Dalby C,et al. Respir Res. 2009; 10(1): 104.,一项多中心的随机、双盲、双模拟、双通道交叉研究，导入期后入组了28例COPD患者（平均FEV1为37.4%正常值） ，给予单剂量的布地奈德/福莫特罗400/12g或氟替卡松/沙美特罗500/50g，收集给药后超过6小时的自发产生的痰，4-14天后经过洗脱期后交叉。, 一部分布地奈德与糖皮质激素（GCS）受体结合发挥抗炎作用, 未与GCS受体作用的布地奈德发生酯化作用，生成酯化布地奈德, 无活性的酯化布地奈德在细胞内形成“布地奈德”池, 酯化布地奈德在酯酶的作用下缓慢释放出布地奈德，再与GCS受体结合，发挥抗炎作用,布地奈德独特的酯化作用,Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,布地奈德在气道中的滞留时间更长,MILLER-LARSSON A, et al. Drug Metab Dispos 1998; 26(7): 623-630,将3H标记的不同激素溶液通过吸入的方式进入大鼠气道，在不同时间点检测放射活性,2019/8/25,27,可编辑,布地奈德,布地奈德,氟替卡松,布地奈德,ICS的药理学特性与全身效应密切相关,布地奈德的酯化作用在 肌肉组织中很少，血浆中没有 未酯化的布地奈德在体内的分布容积低 (180-300L) 血浆半衰期短 (2.3-4.5小时),氟替卡松在目标部位和全身的脂溶性一样，故在全身循环中氟替卡松的脂溶性大于布地奈德，导致： 分布容积更大 (260-860L) 血浆半衰期更长(3.1-14.4小时),Brattsand R, et al. Clin Ther 2003; 25(Suppl C): C28-C41,布地奈德重复给药在组织或全身中均 不会发生药物蓄积,250,200,150,100,50,0,药物量(g),250,200,150,100,50,0,Aav,Aav,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,第一剂给药后时间(小时),第一剂给药后时间(小时),组织 血浆,组织 血浆,Klln A, et al. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2003; 30: 239-256; Data on file,与之相反，氟替卡松有很长的半衰期（长达14小时）,且组织分布高，重复给药会在组织中累积,布地奈德比氟替卡松半衰期短，且组织分布低，重复给药其药代动力学无显著改变，因此无论在组织中还是血浆中不会累积。,Aav=体内平均药物量,布地奈德的优势,布地奈德,良好的 抗炎作用,血浆半衰期短,分布 容积小,尽量少的全身效应,长效 抗炎,高气道 选择性,较少被黏液纤毛清除,LABA的药理作用,2受体激动剂的发展,Diamant Z, et al. Respir Med. 2007 Mar;101(3):378-88.,选择性,快速,长效,常见2受体激动剂的药理学特性,沙丁胺醇：短侧链,福莫特罗：中等长侧链,沙美特罗：长侧链,高度亲水性,适中的亲水和亲脂性,高度亲脂性,Lotvall J. Respiratory Medicine 2001; 95(Suppl B): S7-S11,适中的亲水性和亲脂性 使福莫特罗能够快速起效、同时具有长效作用,适中的亲水性使得足够的福莫特罗存在于细胞外的水样层，从而快速与细胞表面的受体结合，迅速发挥支气管扩张作用 适中的亲脂性使得福莫特罗可进入和停留在细胞膜脂质层内，缓慢释放，激活受体，延长作用时间,Lotvall J. Respiratory Medicine 2001; 95(Suppl B): S7-S11; Data on file,弥散微动力理论,水相,细胞膜上的2受体,细胞内,常见2受体激动剂的药理学和临床特性,长效,速效,量效,Lotvall J. Respiratory Medicine 2001; 95(Suppl B): S7-S11,福莫特罗快速起效，与沙丁胺醇相似,Cazzola M, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2001;14(1):41-5.,一项安慰剂对照研究，入组了16例稳定性COPD患者，随机分组接受福莫特罗18g、9g、沙丁胺醇 pMDI800g、400g或安慰剂治疗，评估给药后的FEV1。,.,速效,福莫特罗持续改善肺功能长达12小时,Dahl R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001 Sep 1;164(5):778-84,一项多中心、随机、双盲、平行组研究，入组了780例COPD患者，在2周导入期后被随机分组接受福莫特罗24g、12g bid、异丙托溴胺40g 4次/d或安慰剂治疗，评估给药后的FEV1。,长效,福莫特罗具有量效关系,Palmqvist M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1999 Jul;160(1):244-9.,一项双盲、交叉安慰剂对照研究，入组了15例18-70岁的哮喘患者，评估福莫特罗和沙美特罗在不同剂量下对醋甲胆碱介导的支气管收缩的影响。,量效,双倍剂量醋甲胆碱,1,2,3,4,5,福莫特罗 DPI 120g 沙美特罗 DPI 500g,福莫特罗 DPI 12g 沙美特罗 DPI 50g,福莫特罗 DPI 60g 沙美特罗 DPI 250g,福莫特罗 DPI,沙美特罗 DPI,P=0.70,P=0.0021,P=0.0001,0,福莫特罗：三“效”一体,长效,速效,量效,安全性如何,福莫特罗全身效应短暂,吸入福莫特罗以后肺部效应和全身效应示意图,1.Palmqvist M, et al. Eur Respir J 1997; 10: 2484-2489 2.Borgstrom L, et al. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 16361640 3.Totterman KJ, et al. Eur Respir J 1998; 12: 573-579. 4.Rosenborg J, et al. Eur J Clin Phamacol 2000; 56: 363-370,a：吸入性福莫特罗作用时间长（12小时） b：典型吸入性短效2激动剂一般作用时间为4-6小时 c和d：两个研究已经证明，福莫特罗在高剂量时全身效应时间短，与传统的吸入性2激动剂相似，在治疗剂量时，其全身效应一般很小以致无法测量,福莫特罗的安全性数据： 不随日治疗剂量增加而提高严重不良事件,Sears MR et al. Eur Respir J. 2009 Jan;33(1):21-32.,该荟萃分析汇总了64项为期3-12个月涉及福莫特罗的随机、对照、平行组哮喘试验数据，其中49,906例接受福莫特罗治疗的患者，18,098例非福莫特罗治疗的患者。,严重不良事件：基于国际协调会(ICH)推荐进行定义,协同作用,布地奈德和福莫特罗具有协同作用,Barnes PJ. Eur Respir J. 2007; 29: 58795.,信必可,ICS（布地奈德）,LABA（福莫特罗）,糖皮质 激素受体,抗炎作用,支气管扩张, 糖皮质及激素受体易位 与激素反应元件结合 抗炎效应, 2受体表达 2受体偶合 因2受体下调导致的激动剂耐受性,布地奈德/福莫特罗联合使用更多临床获益,SzafranskiW, et al. EurRespirJ 2003;21:7481 CalverleyPM, et al. EurRespirJ 2003; 22: 912-919 Partridge MR,etal.TherAd