疟疾的病原学与诊治.ppt

疟疾的病原学与诊治,主要内容 一、概述 二、疟原虫生活史 三、疟疾的临床表现 四、疟疾的诊断 五、疟疾的治疗,一、概 述,疟疾的定义： 疟疾是由疟原虫寄生于人体、经按蚊传播的寄生虫病，临床表现以周期性发冷、发热、出汗和脾大、贫血为特征。包括间日疟、恶性疟、三日疟和卵形疟四种。,疟原虫的种类,疟原虫是疟疾的病原体，是重要的细胞内寄 生虫.寄生于人体的疟原虫有四种： 间日疟原虫 (Plasmodium vivax p.v） 恶性疟原虫（ Plasmodium falciparum p.f） 三日疟原虫（Plasmodium malariae p.m） 蛋形疟原虫（ Plasmodium ovale p.o） 分别引起间日疟、恶性疟、 三日疟和卵形疟。目前，在我省只有间日疟。,全球的疟疾形势,疟疾是目前全球广泛关注的三大疾病（疟疾、艾滋病、结核）之一，也是最严重的公共卫生问题之一。降低疟疾发病率，减轻疟疾疾病负担已列入联合国千年发展目标。 是当今全球最重要的寄生虫病。 疟疾广泛流行于热带、亚热带及温带边缘地区的107个国家。全世界有超过三分之一的人口目前仍居住在疟疾流行区（23亿/64亿），每年患疟人数为3.5亿5亿，导致110270万人口死亡，即每天3000多人死于疟疾。,全球的疟疾形势,流行较重的国家大多数在非洲(撒哈拉沙漠以南），占世界疟疾病例的80左右。其次是亚洲，如阿富汗、柬埔寨、缅甸、越南等国家。 这些国家和地区由于受经济、社会、医疗服务、自然因素、抗疟药抗性等多种因素的影响，疟疾形势还在继续恶化，流行程度有增无减。,非洲的疟疾形势,在地理上习惯分非洲为北非、东非、西非、中非和南非五个地区。 非洲共有53个国家，受疟疾威胁的国家达50个； 撒哈拉以南地区每年的疟疾发病数约占全球发病总数的60%； 恶性疟发病数约占全球恶性疟发病总数的75%； 疟疾死亡病例数约占全球死亡病例总数的80%以上；多数为不足5岁的儿童。,非洲的疟疾形势,疟疾之所以在非洲肆虐，首先是因为自然环境有利于疟疾传播，有温暖潮湿的气候、大片热带森林和水体等； 其次是缺乏控制传染病的技术和资金。许多非洲国家，特别是农村，基础设施落后，卫生条件恶劣，加上缺乏资金投入，常用的控制方法，如清除蚊虫孳生地、杀虫剂灭蚊、药物预防和治疗等，难以普及。,非洲的疟疾形势,在非洲北部的阿尔及利亚、埃及、利比亚、摩洛哥和突尼斯五个国家，疟疾已经得到很好的控制或基本消除。这些国家以间日疟为主，传疟按蚊得到较好控制。目前，这些国家已开展疟疾监测工作，致力于防止传染源和按蚊输入（特别是埃及南部）。,主要传播媒介 疟疾是重要蚊媒传染病，按蚊是传播人疟的唯一媒介。已知我国有按蚊56种，其中证明5种是传播疟疾的主要媒介，即中华按蚊、雷氏按蚊嗜人亚种、微小按蚊、大劣按蚊和日月潭按蚊。,主要传疟媒介,非洲主要的传疟媒介为 冈比亚按蚊（An. gambiae） 致死按蚊（An. funestus） 阿拉伯按蚊（An. arabiensis） 其中冈比亚按蚊媒介能量高、分布广泛且难以控制。,库 蚊,伊 蚊,按 蚊,按 蚊,按蚊、库蚊、伊蚊水面停姿,伊 蚊,库 蚊,二、疟原虫生活史,人疟原虫完成其生活史需要人和按蚊两个宿主。在按蚊体内进行有性繁殖，按蚊是疟原虫的终末宿主；在人体内进行无性增殖，人是疟原虫的中间宿主。,疟原虫生活史,（一）、疟原虫在蚊体内的发育,疟原虫在蚊体内的发育,当雌性按蚊叮吸疟疾患者血液时，各期疟原虫随同血液进入蚊胃。此时，除雌、雄配子体能在蚊胃内继续发育外，其他各期疟原虫与红细胞均被胃液消化。雌配子体的核经减数分裂发育为不活动的圆形雌配子。,疟原虫在蚊体内的发育,雄配子体细丝脱离母体在蚊胃中游动，称为雄配子。 雌、雄配子结合圆形的合子，进而发育成能蠕动的动合子。 动合子穿过蚊胃壁的上皮细胞，停留在上皮细胞和外层弹性纤维膜之间，发育成圆形的卵囊。 从雌、雄配子体进入蚊胃发育至此，约需2448小时。,疟原虫在蚊体内的发育,卵囊逐渐长大，核和胞浆不断分裂，最后形成许多梭状的子孢子. 成熟子孢子可以从卵囊壁的微孔逸出，也可因囊壁承受不了内部的压力破裂后，扩散进入寄主的体腔，部分子孢子随着血淋巴而流入唾腺， 当这种按蚊再度叮咬健康人时，子孢子随唾液进入人体，在人体内继续发育繁殖。,疟原虫在蚊体内发育时间的长短取决于温度条件：1630之间是疟原虫孢子生殖的适宜温度，在自然条件下，气温在2426时，疟原虫完成子孢子发育所需的时间，间日疟原虫为10天，恶性疟原虫为12天，为疟原虫的外潜伏期。,疟原虫在蚊体内的发育,（二）、疟原虫在人体内的发育,1.红细胞外期 疟原虫在肝细胞内的发育时期统称为红细胞外期，因此时红细胞内尚无疟原虫寄生而称为红细胞前期。 2.红细胞内期 分为红细胞内期裂体增殖和配子体形成两部分。,子孢子不能直接侵入红细胞，而是经血流到肝脏侵入肝细胞，在血循环内的子孢子，约经30分钟后全部消失。 红细胞外期裂殖体进行裂体增殖，在肝细胞内逐渐长大，不断进行核分裂，经一定时间，形成许多裂殖子，成为成熟的裂殖体。,疟原虫在人体肝细胞内的发育,成熟裂殖体内含数以万计裂殖子。随着裂殖体增殖发育成熟被寄生的肝细胞破裂，裂殖子释入血液，侵入红细胞，开始红细胞内其发育。 从子孢子侵入人体内发育至此所需时间，间日疟原 虫为8天，恶性疟原虫为 56天，为疟疾的内潜伏期。,疟原虫在人体肝细胞内的发育,在肝细胞内发育成熟的裂殖子进入血液后，一部分被吞噬细胞吞噬，一部分侵入红细胞，开始红细胞内的裂体增殖，称红细胞内期。,疟原虫在人体红细胞内的发育,裂殖子摄食红细胞内和血红蛋白和其他营养物质，逐渐发育为小滋养体（环状体）；其后核增大，胞浆渐多，呈阿米巴样运动，称大滋养体或阿米巴样体。,疟原虫在人体红细胞内的发育,疟原虫分解血红蛋白的代谢产物，成为疟色素，积蓄于细胞浆内，随着虫体发育，疟色素逐渐增多。裂殖体成熟后，被寄生红细胞破裂，裂殖子和疟色素等内含物质进入血液，一部分裂殖子被巨噬细胞吞噬，一部分裂殖子再侵入健康红细胞，开始新的一次发育，如此循环往复。,疟原虫在人体红细胞内的发育,疟原虫在人体红细胞内的发育,完成每次红细胞内期裂体增殖所需时间间日、恶性疟原虫均为48小时左右。每当裂子体破裂，裂子体进入新的红细胞，患者即产生一次临床发作。间日疟隔天发作一次，因恶性疟原虫发育常不同步，因此临床发作周期也不规律，多为每天发作。,疟原虫在人体红细胞内的发育,配子体形成:红细胞内疟原虫经过几次裂体增殖后，部分裂殖子进入红细胞后不再进行裂体增殖,而发育成雌.雄配子体.这是疟原虫有性生殖的开始。间日疟原虫配子体较早，在无性体出现后23天出现。恶性疟配子体是在内脏组织的小血管内发育，一般发病后512天成熟的配子体才在周围血液内出现。,疟原虫寿命 人体免疫力对疟原虫的生存是有影响的，所以，这里说的疟原虫的寿命与指疟原虫在一定条件下的寿命；或者说是感染后的疟疾病程。 疟原虫在人体内的存活时间随虫种而异，一般认为，恶性疟原虫的寿命平均为1年，少数可达3年；间日疟原虫通常为2年，有的可长达5年或10年；三日疟原虫一般为3年，个别甚至长达50年。,生活史小结,雌按蚊肝细胞红细胞（小滋养大滋养体裂殖体小滋养体再循环或配子体雌按蚊,三、临床表现,疟疾临床上以间歇热、发作期与潜隐期交替、继发贫血和肝脾肿大为特点。疟疾发作的典型的临床表现为周期性寒战、发热和出汗3个连续阶段。 人体疟疾典型的临床发作大体可分为潜伏期、前驱期、发作期（发冷、发热、出汗）和间歇期四期。,潜伏期：间日疟的潜伏期可有短长差别，短者为1130天，长者为69个月，有报告超过1年者；恶性疟的潜伏期为1116天。 前驱期：患者有疲乏、头疼、不适、厌食、畏寒和低热。此期镜检多为阴性。 发作期：典型的疟疾发作为先冷、再热、后汗。 发冷：患者始感四肢和背部发冷，继而周身寒颤，面色苍白、口唇发绀，同时伴头痛、关节酸痛，恶心和呕吐。此时体温开始迅速上升。镜检疟原虫时，大部分为裂殖体和环状体。,发热：患者脸色潮红，周身燥热，结膜充血，口渴，头痛加剧，体温高者可超过40。五岁以下的患儿甚至出现谵妄、惊厥等症。此阶段持续24小时。所见的原虫以小滋养体为主。 出汗：可微汗至大汗淋漓。在此期内体温迅速恢复正常，上述各种症状逐渐消失。 多次发作后可见脾大。 间歇期：系指前后两次发作的间隔时间。时间长短取决于虫种和免疫力。镜检所见原虫间日疟以大滋养体为主，恶性疟可能在此期查不到疟原虫或查到个别环状体。,间日疟临床表现特点： 间日疟潜伏期一般为1125天，多有前驱期。复发时常无前驱期。临床急性发作以体温超过38为准，隔日定时发作者约占半数。 发热始于中午前后和晚上9点以前，偶见于深夜。 初发病例决大多数每日发作一次，发热时间长，与恶性疟相似。初发时可因感染两批以上虫株先后发育成熟，发热可不规则。尔后虫株仅以一批为主，故23日后呈典型隔日发作。 开始症状较轻，热度较低，随后日益加重。经多次发作，随着免疫力的产生，症状又由重转轻，不治而“愈”。间日疟预后良好。,恶性疟临床表现特点： 潜伏期1116天. 多突然发病，无寒战，仅有畏寒感。高热 者多见，常伴有头痛、全身酸痛、 恶心、 呕吐、贫血等；热型复杂。 出汗期不明显。 间歇期极短，（由于在裂殖体热外还可有 滋聚热，故在48小时内可有二次发热） 体温曲线呈“M”型。,疟疾的并发症,常见的并发症有黑尿热、贫血、低血糖、肾功能不全、循环衰竭、肝功能异常、肺水肿、异常出血等,其他类型疟疾,1. 脑型疟 是指在排除其他可能原因后，具有高死亡率的疟疾昏迷综合症。常见于恶性疟，以幼童及无免疫力的患者为多见。主要临床表现为神经系统的症状、体征，常有昏迷、惊厥、去皮层僵直等，病情复杂、危重，预后凶险，治疗不当常致患者死亡。,2.先天性疟疾,是指婴儿在母体内感染疟疾，在因胎盘损伤或胎儿通过产道时皮肤受损，母体沾染胎儿伤口等可造成先天性感染。患儿的主要临床表现为发热，但热型欠规则，不宁、厌食、呕吐、腹泻、多见，吸吮反射明显减低，时有肝大、贫血。,3.输血后疟疾,有输入疟疾患者或带虫者的全血或血制品造成受血者罹患疟疾者为输血后疟疾。由于输入的疟原虫红细胞内期直接进行裂体增殖，故无传统上的潜伏期。,4.孕妇疟疾,孕妇疟疾的症状一般较明显，特别是感染恶性疟时，易于发展为重症疟疾伴低血糖、肺水肿，且往往造成早产或死胎，产出婴儿的体重亦偏低。,5.婴幼儿疟疾,婴幼儿疟疾起病常呈渐进型，主要表现为行为迟钝、厌食、呕吐；绝大部分发热，但热型不规则；畏寒多余寒战，约有半数出现高热后出汗，病程较长，易于发展成重症疟疾，特别是脑型疟。,6.机场疟疾,机场疟疾是指由飞机（其他交通工具）将具有感染性的按蚊由疟疾流行区携带至无疟区机场（车站、码头等），患者在这些场所及其附近被蚊媒叮刺致使疟疾发作。由于患者一般无免疫力，故病情常趋严重，以恶性疟为多见。,四、疟疾的诊断,疟疾诊断是疟疾控制的基础，只有及时、准确地对疟疾病例作出诊断，才能对疟疾病例进行及时、正确、规范的治疗。,疟疾诊断包括： 1、临床病例诊断 2、实验室诊断 依据WHO的标准，实验室诊断是疟疾病例确诊的基础。,（一）、诊断原则,根据流行病学史（曾于疟疾传播季节在疟疾流行区住宿、夜间停留或近2周内有输血史），发病时有周期性发冷、发热、出汗等临床症状，脾大等体征，以及实验室结果，予以诊断。,（二）诊 断 标 准,根据卫生部和全国疟疾专家咨询委员会所制定的疟疾诊断标准，凡符合以下任何一点即为疟疾： 血液中查见有疟原虫； 临床症状典型； 抗疟药物治疗有效。,（三）临床诊断要点： 多数病例在发热前有时间长短不一的寒战或畏寒。 体温短时迅速上升，持续数小时后很快下降，然后 有不同程度的出汗。 发作有定时性，发热与无热期交迭出现且有规律。 间歇期除疲劳无力和略感不适外，一般感觉良好。 发病多见于中午前后和下午，夜间发作者较少。 临床症状一次比一次严重，经多次发作后，又渐次减 轻，有“自愈”的趋势。 有溶血性贫血症状，其程度与发作次数呈正相关。 脾肿大，其程度与病程相关，部分病例同时见肝肿大。,（四）、鉴别诊断,临床表现不甚典型的患者，需以发热为主要症状的的其他疾病相鉴别 1.急性上呼吸道感染 1.1常在各类季节发病，并有明显的突发性和群体性; 1.2发热伴咳嗽、咳痰或无痰、有鼻塞和流涕等上呼吸道感染症状; 1.3.多次血涂片镜检疟原虫均呈阴性。,2.伤寒 ： 在部分恶性疟患者中，脉象相对缓慢，与热型不成比例，易与伤寒混淆。惟伤寒热型常呈稽留热，血清肥达氏反应阳性，且抗体滴度渐次增高，且血涂片镜检疟原虫阴性。 3.登革热 起病急骤，体温迅速上升，有畏寒，但少有寒颤，热型呈双峰型，常伴有剧烈头痛及骨、关节、肌肉疼痛尤以大关节如腰、髋膝等处为著。由于其发病季节和流行地区与疟疾交叉，应注意与疟疾相鉴别。,4.败血症： 因高热伴寒战，大汗和头疼，部分患者甚至出现谵妄、昏迷等症状，易于脑型疟混淆。惟本病的发热无规律，常可在一天内波动数次，临床体检可查见炎症的原发灶或感染原因。血培养可发现病原体，以化脓性细菌多见，血常规中白细胞总数和嗜中性粒细胞显著增高但血涂片镜检疟原虫始终阴性。,另外还应与血吸虫病、黑热病、钩端螺旋体病、回归热等发热疾病相鉴别。,实验室诊断 疟疾病例的实验室诊断包括： 1、 疟疾病原学诊断技术 （1）病原学诊断（显微镜血片检查） （2）病原免疫学诊断（快速免疫诊断 试条） （3）病原基因检测（PCR） 2、疟疾抗体诊断技术 （IFA）,病例分类 临床诊断病例： 患者有发热症状（超过375）且热型具有典型的疟疾周期性发作特征； 镜检确诊病例： 患者有发热症状（体温超过375），病原学检查（显微镜血涂片检查）结果阳性 试治有效病例： 患者有发热症状（体温超过375），采用抗疟药试治并证实有效。,疑似疟疾的诊断病例： （具备1、2与3或4） （1）患者有原因不明发热症状（体温超过375）； （2）有生活或去过疫区(或输血)史； （3）未能进行实验室病原学检查或检查结果阴性； （4）采用抗疟药试治但不能证实或排除试治有效。,流行病学疟疾病例分类,1、原发病例： （1）临床诊断为疟疾病例 （临床、实验室或 试治） （2）无既往疟疾史 2、复发病例： （1）临床已诊断为疟疾病例 （临床、实验室或试治） （2）有既往疟疾史（当年或去年）,3、输入病例： （1）临床诊断为疟疾病例（临床、实验室或试治） （2）有流行病学证据证明非当地感染，但在当地发病 （外地人员当地感染或当地人员外地感染当地发病） 4、输入继发病例： （1）临床诊断为疟疾病例（临床、实验室或试治） （2）有流行病学证据证明感染与输入病例的传播有关 （当地有传播媒介存在；有明确的与输入病例接触史；发病时间与输入病例接触有流行病学联系）,五、疟疾的治疗,（一）、有关间日疟临床 和治疗的定义,1、临床治愈（Clinical cure） 指疟疾急性发作症状消除但疟原虫可继续存在于人体红细胞内。 2、复燃（Recule scence） 由残存于人体红细胞内的疟原虫引 起， 指疟疾病例经治疗后，临床症状消失，但红内期疟原虫未全部杀灭，2个月内再次出现临床症状。,3、复发（Relaps） 由肝细胞内疟原虫休眠子引起，指在上一年流行季节的疟疾病例经治愈后，于第二年非流行季节再次出现疟疾临床症状。 4、根治（radical treatment） 指不仅临床症状消失而且包括红内期和肝内期所有疟原虫被消除，使复燃和复发均不能发生。,（二）、常用抗疟药的种类和药理,杀灭红细胞内疟原虫的药物 这类药物可有效地杀灭红细胞内疟原虫的滋养体和裂殖体，达到控制发作和消除临床症状的目的。 目前在市场上销售的各种抗疟药除伯氨喹外均属此类。,1、 氯喹 (chloroquine)： 4 -氨基喹啉类药物，对各种疟原虫的红内期无性期均有较强杀灭作用。 （1）杀虫机理: 抑制疟原虫DNA复制和破坏血红蛋白酶。 （2）主要的副反应：有头痛、食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、精神异常，可抑制心肌兴奋性和房室传导，故心脏病患者慎用。,（3）药理特点: 胃肠道吸收迅速而完全，顿服06g后23h在血浆内可达到或超过有效浓度； 其在红细胞内浓度比血浆内高1020倍。有疟原虫寄生的红细胞比无疟原虫寄生的红细胞又高2025倍，血浆浓度15ug/L时对间日疟原虫有杀灭作用，20ug/L对恶性疟原虫有杀灭作用。 氯喹代谢缓慢，血浆半衰期较长（约1020天），主要经肝脏代谢后从胆汁排泄。,（1）主要药理特点: 与氯喹相似，但无交叉耐药性 口服吸收好，先储积于肝脏，逐渐释放入血 代谢缓慢，血浆半衰期较长，约为2128天 （2）主要的副反应： 头昏、头痛、恶心、呕吐等 血清谷丙转氨酶短期升高，肝病及孕妇慎用 肝内蓄积作用，连续使用不能超过4个月。,2、喹哌（piperaquine ）,常用于治疗抗药性恶性疟 作用迅速，代谢也快，复燃率较高 单方：蒿甲醚,青蒿琥酯和双氢青蒿素 复方: 双氢青蒿素哌喹片 青蒿琥酯片加阿莫地喹片 复方磷酸萘酚喹片(青蒿素+萘酚喹) 复方青蒿素片(青蒿素+哌喹 ),3、青蒿素类药物,（1）蒿甲醚（artemether） 脂溶性，常用肌肉注射 使用简便，但保存要求高（2-10） （2）青蒿琥酯（artesunate） 水溶性，常用静脉注射 使用要求高（临用前稀释），但保持简便（常温保存）,杀肝内期疟原虫的药物 （目前只有伯氨喹）,伯氨喹(primaquine) 8氨基喹啉类药物，是目前临床用于间日疟根治的唯一药物。 （1）杀虫机理：抑制线粒体氧化和消耗还原性辅酶而破坏红外期的糖代谢和氧化作用。 （2）主要副反应：6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）缺陷者，可致严重急性血管内溶血。,（3）药理特点: 肠道内吸收迅速，但排泄也快，血浆半衰期仅68h； 肝脏浓度高于血液浓度； 需连续多次服药才能有效； 根治效果与剂量、疗程、虫株和人体免疫水平有关，但治疗天数不能少于8天，总剂量不能少于180mg。,治疗的一般原则 1、早期治疗：凡疟疾病人一定要及时治疗，对无免疫 力的恶性疟尤需及时，以免转为脑型疟。 2、全程足量：所有病例均需全程足量以防复发或复燃。 3、给药途径：一般患者均适用口服给药，凶险型疟疾 患者应酌情以注射途径给药。 4、联合治疗：根治间日疟需用组织期裂殖体杀灭剂与血内裂殖体杀灭剂联合治疗。对抗药性恶性疟也要用联合疗法。 5、对症治疗和护理：除及时使用抗疟药外，对症治疗和护理也相当重要。,现症病人的治疗原则,1、间日疟病例的治疗： （1）对已确诊间日疟病例，按照卫生部制订的抗疟药使用原则和用药方案，采用氯/伯八日疗法予以规范治疗。 （2）对流动人口中的疟疾病例未能明确诊断感染虫种时，可直接采用青蒿素类药物加伯氨喹进行治疗。,现症病人的治疗原则,2、恶性疟病例的治疗： （1）对已确诊的恶性疟病例，按照卫生部制订的抗疟药使用原则和用药方案，采用青蒿素类药物联合用药方案进行规范治疗。 （2）对重症（凶险型）恶性疟病例应立即收治入院，采用注射型青蒿素类药物或咯萘啶进行治疗，待病情稳定后采用口服青蒿素类药物联合用药方案进行规范治疗。,（三）疟疾治疗方案,目前，在我国中部地区当地流行的间日疟存在短潜伏期+长复发期以及长潜伏期+短复发期两种间日疟原虫株，同时还存在从我国云南和海南以及从国外输入的抗药性恶性疟。因此，在我国中部地区的疟疾治疗包括： 1、间日疟的临床治疗 2、间日疟的休根治疗（春季抗复发治疗） 3、输入性恶性疟的治疗,1、间日疟临床治疗方案,（1）氯喹/伯氨喹八日疗法（成人剂量）： 总剂量 1.2g氯喹加180mg伯氨喹 氯喹第1天：0.6g；第2-3天： 每天0.3g 伯氨喹每天：22.5mg ，连服8天,氯/伯八日疗法（儿童剂量）：,中国不同年龄组儿童氯喹、伯喹推荐剂量,2、间日疟的休根治疗,在疟疾传播休止期（春季）对上年间日疟病例进行休根治疗是我国根据长期控制疟疾工作经验中创造的。 间日疟休根治疗的目的是为了减少下一个疟疾传播季节的起始传染源。 间日疟休根治疗的药物靶目标是肝细胞内疟原虫，唯一药物是伯氨喹。 采用伯氨喹进行间日疟休根治疗时，总剂量180mg，每天1次，每次22.5mg，连服8天。,在重点流行区，为减少下一个流行季节的起始传染源，可根据不同情况采取扩大的春季休根治疗： 两年疟史病例； 病人及其家属； 病人、家属及其四邻；