难治性高血压.ppt

难治性高血压,惠汝太，加拿大临床科学博士 北京阜外医院高血压中心主任 中国医师协会高血压专业委员会副主任 国际心脏研究会理事，中国分会主席 中国分子心脏病学杂志主编（A类核心期刊） 2011-3-3,高血压患者,诊断： 1）有无继发原因 2）靶器官损害：有、无，程度 3）携带的其他心血管危险因素 合并其他疾病 高血压治疗领域存在3个问题亟需解决： 1) 提高血压达标率， 2）顽固性高血压的诊断、治疗, 3）防止与减轻与高血压相关的血管、器官功能、结构、代谢改变，进一步减少心血管病风险,难治（顽固）性高血压定义,除外近期确诊的高血压、未接受治疗的高血压， 3个降压药(包括一个利尿剂)，有效剂量、足时（4-8周）后，血压仍140/90毫米汞柱, 或糖尿病、肾病患者仍高于130/80毫米汞柱为难治性高血压。 难治性高血压可分为三种情况： （1）收缩压不达标（最多）， （2）舒张压不达标， （3）收缩压/舒张压均不达标。 近来有人认为： 4个降压药，血压不达标，可以诊断为难 治性高血压。,Uncontrolled hypertension 不是resistant hypertension的同义词 1）没有控制的高血压（Uncontrolled hypertension）包括 真正难治性高血压，也包括哪些依从性差，降压药量、 种类不足，血压未达标的患者。 2）难以治疗的高血压（difficult-to-treat: hypertension）需 要2个以上的降压药才能把血压降至 160/100 mm Hg,难治性高血压存在5大悬而未决的问题,1）患病率？没有确切的数据；没有控制的高血压：老年与肥胖是最常见的危 险因素，越来越多（50年代婴儿潮出生的人正进入老年队伍）难治性高血压 会越来越多。 2）原因、发病机制不明：特别难治性高血压的遗传因素，目前一无所 知。明确原因有助于更有效预防或治疗，长期临床治疗。 3）目前关于难治性高血压药物治疗的建议，都是经验性的。由于这类患 者携带多种危险因素，伴有多种疾病（呼吸睡眠暂停，糖尿病，慢性 肾病，动脉硬化疾病）， 已用多种药，常常被传统的临试验排除。 缺乏系统的2-4个药联合治疗的临床效果研究。 4）预后？估计会比较差，靶器官损害？ 5）治疗方案是经验性的，无循证医学的证据。成功治疗会获益？降压治 疗可能会改善预后，但，目前缺乏以容易控制的高血压为对照组的研 究结果。,一，患病率？ NHANES：慢性肾病者，血压控制在33 000; 47%女性, 35%黑人, 19%西 班牙裔, 36%伴糖尿病。5年随访研究 降压药 血压不达标率 1-2个 51% 2个 34% 3个 27% 50%以上需要3个或以上降压药。 Framingham 研究：舒张压达标率90%（90 mm Hg）, 收缩压达标率49%（140 mm Hg） 老年人收缩压达标率更差。,二，排除假性难治性高血压 9类影响血压达标的因素 1）老年（75岁）， 2）左心室肥厚，左心室储备功能差，降压速度要慢-加重冠心 病。 3）肥胖 ( BMI 30 kg/m2) : 特别舒张压更难控制（肥胖激活 RAA系统，脂肪细胞释放促分泌物，刺激醛固酮释放（Hypertension. 2005;45:356； Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2002;67:163 Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:14211） 4）合并慢性肾病（血清肌酐1.5 mg/dL） 5) 合并糖尿病 6）钠摄入量太大,二，排除假性难治性高血压 9类影响血压达标的因素 7）黑人 8）居住在东南方（地域） 9）遗传危险因素：上皮钠通道(ENaC)/亚单位（BMC Medical Genetics. 2005;6:4） CYP3A5 酶 (11-羟类固醇脱氢酶2型) ：代谢皮质醇、皮 质酮，特别在肾脏； CYP3A5 等位基因(CYP3A5*1) 与黑 人收缩期高血压相关，携带此等位基因的患者高血压难 治。,三. 诊断路径： （一）排除假性难治性高血压,1，血压测量技术问题：袖带太窄，量出的血压偏高； 2，降压药依从性不好，种类、剂量、服药时间不够； 3，白大衣高血压 4，生活因素： 1）肥胖：需要较大的降压药量（肥胖造成高血压及难治 性高血压的机制：排钠障碍, 交感活性增加， 肾素-血管紧张素- 醛固酮系统激活） 2）高盐摄入（特别眼敏感患者：老年，黑人，慢性肾病 患者,三. 诊断路径： （一）排除假性难治性高血压,4，生活因素： 3）酒： （1）成人，每周30个酒（每个酒的定义为10-14克酒精，比重0.8，50度），高血压风险升高12%-14%（J Hypertens 2005;23:737743）； （2）肝脏转氨酶高的患者，血压难以控制（两年随访）（Acta Med Scand. 1980; 207:245251）；酒伤肝。 （3）戒酒：24小时监测收缩血压下降7.2 mm Hg ，舒张压降低6.6 mmHg，高血压患病率从42%降到12%（Hypertension.1999;33:653 657） 饮酒后4-6小时，血压降低，之后血压升高，SBP可达180,5，药物因素（老年，糖尿病，慢性肾病更危险）： 1）镇疼药，荟萃分析发现NSAIDs 平均增加动脉压5.0 mmHg；NSAIDs 与选择性COX-2抑制剂，减弱几类 降压药的疗效：利尿剂，ACEI，ARB，阻滞剂； 2）拟交感胺：滴鼻剂，减肥药, 安非他命-样兴奋剂, 莫达 非尼（新中枢兴奋药物，与咖啡因、安非他明、哌甲酯 等传统的中枢兴奋类药物相比, 有起效快,毒副作用小,无 依赖性等优点,有望取代哌甲酯成为治疗嗜睡症的首选药 物） 3）口服避孕药， 4）激素类， 5) 中药：麻黄，甘草， 6）红细胞生成激素,三. 诊断路径：排除假性难治性高血压（续）,三. 诊断路径：(二)排除继发性高血压,1. 继发性高血压比想象的多：解决认识问题，提高警觉 有人在三级甲等医学中心检查4429例顽固性高血压患者，发现10%为继发性高血压， 60岁以上的难治性高血压患者中17%为继发性高血压（Anderson GH Jr, etal. J Hypertens 1994;12:609-15）,阜外医院青年难治性高血压 309 例住院患者病因分析,青年顽固性高血压有40%能找到原因，解除病因，免得终生服药。 比率 原发性高血压 185例 59.9% 继发性高血压占 124例 40.1% 肾动脉性高血压 88例 28.5% 主动脉缩窄 13例 4.2% 原醛 9例 2.9% 肾实质高血压 5例 1.6% Liddle 综合征 3例 1.0% 其他原因 3例 1.0% 未分类 3例 1.0% 其他原因：1例白大衣高血压，1例柯兴氏，1例肾素瘤 未发表资料，2010（2002-2008年，16-30岁，平均年龄24.05.2岁）,三. 诊断路径：(二)排除继发性高血压 （至少10%）,引起难治性高血压的4类常见疾病： 1）梗阻性呼吸睡眠暂停: 低通气指数（AHI）10-15/分; （间断缺氧，交感激活，NO降低，氧自由基高）， 2）肾实质病（血清肌酐 1.6 mg/dl 的患者占3%；慢性肾 病患者血压达标率不到16%，1.5mg/dl(133mmol/L) 时，3个药很难使血压达标 3）原醛（占10%？）: 血压180/110的高血压中13 是原醛，难治高血压中占20 4）肾动脉狭窄（动脉硬化、大动脉炎、肾动脉肌纤维发育 不良）: 若患者有闪电式肺水肿的表现，是两侧肾动脉狭 窄的证据。,少见的继发性高血压原因 1）嗜铬细胞瘤 2) Cushings综合征， 3)甲亢， 4)主动脉缩窄， 5) 颅内肿瘤。,提示继发高血压线索,1）年轻人高血压：年龄30岁，无肥胖; 2）突发高血压; 3）恶性高血压; 4）血压控制后，又突然恶化; 5）严重难治性高血压; 6）有其它提示继发性高血压的线索。 继发性高血压特点：一般血压较高（160/100毫米汞柱以上）；多数难治。,分泌盐皮质类固醇,分泌糖皮质类固醇,肾上腺性激素,肾上腺髓质嗜铬细胞 分泌肾上腺素和去 甲肾上腺素， 儿茶酚胺激素。,原醛比率 中国高血压3.4亿 全部高血压中约 6.1%为原醛 2000万 1期高血压 2% 2期高血压 8% （SBP180-179，DBP100-109） 3期高血压 13% （SBP180, 或DBP110） 难治性高血压 17%-23% 高血压患者自发低血钾与利尿剂诱发的低血钾： 非常常见。 肾上腺孤立瘤：在普通人群中月2%； （报告范围1.1-10%）,原发性醛固酮增多症,原醛诊断程序：1,临床提示 2,生化证据 3,影像定位,左侧肾上腺增生，主动脉钙化,左侧肾上腺腺瘤,分泌盐皮质类固醇,分泌糖皮质类固醇,肾上腺性激素,肾上腺髓质嗜铬细胞 分泌肾上腺素和去 甲肾上腺素， 儿茶酚胺激素。,GRA- 嵌合基因突变,髓质-嗜铬细胞瘤,嗜铬细胞瘤：新的检查方法,1.嗜铬细胞瘤分泌37种升压物质（本例AII高）； 2. Meta-NE，Meta-E：基本上不受药物影响，不受是否发作的影响 3. 24小时尿儿茶酚胺, 尿VMA淘汰 4. 扫描定位：131碘-间碘苄胍，18-F-多巴胺-PET，奥区肽-PET 5. 激发试验，抑制试验，一般不再做了。 检查顺序：先生化：功能确定，再影像：定位 CT（B超，MRI） 123I/131I-MIBG 下腔静脉插管分段抽血测定血浆CA水平 正电子发射示踪X线体层扫描（PET）,尽管在40多年前就已证明，血浆儿茶酚胺代谢产物“变肾上腺素与变去甲肾上腺素”是在肿瘤细胞内生成后释入循环中的，但人们一直认为由循环中的去甲肾上腺素与肾上腺素(嗜铬细胞瘤细胞释放)转化而来。因此，对这些代谢产物在嗜铬细胞瘤的诊断中的重要价值没有引起足够的重视Endocr Patho.2003. 14(3):193-212； Ann NY Acad.Sci.2002,970:29-40。,嗜铬细胞瘤：生化诊断的误区,嗜铬细胞瘤： 阵发性高血压50%, 低血压， 体位性低血压,PNMT:苯乙醇胺氮位甲基移位酶 COMT：儿茶酚-O-甲基转移酶,异位嗜铬细胞瘤,女，39岁，阵发性高血压、低血压11年，诊为原发性高血压，因心脏杂音在XX医院诊为瓣膜心脏病来我院换瓣，检查心瓣膜无疑常。 临床症状：高血压12年，药物疗效差 血生化检查： 参考值范围 血AngII 1935 pg/ml (立位) 53-115 pg/ml 血钾 4.46 mmol/L 3.5-5.5 mmol/L 血PRA 0.01 ng/ml (立) 1.9-3.9 ng/ml 血醛固酮正常,CT：腹主动脉右侧（右肾下极以下水平）占位,参考值 血NE 7.64 ng/ml 0.1-0.5ng/ml 尿NE 1212 ug/24h 15-18ug/24h 尿NMN 2282ug/24h 0-1464ug/24,手术后病理诊断,腔静脉旁嗜铬细胞瘤5.543.5cm， 局灶侵入包膜，少数血管内见肿瘤细胞，不除外恶性可能。 临床随访：手术后血尿生化检查：恢复正常。,阜外经验：变肾上腺素、变去甲肾上腺素诊断嗜铬细胞瘤（2005.12 2009.2）,基因突变引起的继发性高血压 7个导致嗜铬细胞瘤的致病基因 8个导致盐敏感高血压的致病基因,单基因遗传性高血压,1.家族性高醛固酮血症型（FHI） 2.家族性高醛固酮血症型（FH） 3.先天性肾上腺皮质增生 （CAH） 1）11-羟化酶缺乏症 2）17-羟化酶/17，20裂解酶缺乏症 4.盐皮质类固醇受体突变导致妊娠加重的高血压 5.拟盐皮质类固醇过多症（AME） 6.与肾脏有关的基因突变导致的高血压： 1）Liddle氏综合征 2）假性低醛固酮血症型（Gordon综合征） 7.嗜铬细胞瘤 1）多发性内分泌肿瘤（MEN） 2）Von-Hippel-Lindau综合征 3）遗传性神经纤维瘤病（Von Recklinghansen氏病）,基因突变（10个）引起的继发性高血压,肾血管高血压,（1）动脉硬化：最常见 （2）大动脉炎 （3）FMD：肌纤维发育不良,Copyright 2007 by the American Roentgen Ray Society,Desai, M. Y. et al. Am. J. Roentgenol. 2005;184:1427-1431,肾血管高血压：-39-岁女性Takayasus 动脉炎，早期表现,胸主动脉心电图-门控双反转回复成像显示典型的动脉壁增厚 Takayasu动脉炎 (箭头).,反转回复（inversion recovery） 扩散权重影像 （diffusion-weighted image）,Copyright 2007 by the American Roentgen Ray Society,Desai, M. Y. et al. Am. J. Roentgenol. 2005;184:1427-1431,31-岁妇女Takayasus 动脉炎,27/52,正中矢狀（sagittal） 切面圖 ， （Coronar）侧(Sagittal)，俯视(Axial)三个方向的图片展示,中层型,肾血管高血压：FMD 肾动脉肌纤维发育不良,The “string-of-beads“ feature in medial fibromuscular dysplasia,29/52,主动脉缩窄：肋骨下缘切迹,18岁男性高血压患者， 用5个降压药，血压 170/110mmHg； 测四肢血压，左上肢收 缩血压较右上肢低 50mmHg；发现下肢收缩 血压比上肢低70mmHg， 拟诊：主动脉缩窄，影 像及手术证实。（认真 查体，均可发现）。 第一次就诊的高血压患 者，量四肢血压；下肢 (压脉带）,这种患者若不及时，早期治疗，血管发生永久重塑， 即使手术矫正后，血压难以恢复正常。,主动脉缩窄,没有原因的难治性高血压,遗传与表观遗传？,四，难治性高血压的治疗： 非药物治疗-不可忘记、不可忽视,低盐 减体重, 锻炼， 适度控制酒,顽固性高血压的治疗： 各种传统联合不达标，联合用药,联合用药 能进一步降压 1. 安体舒通阻滞剂 5-10mmHg 2. 双CCB：降舒张压好 氨氯地平合心爽或异搏定 6/8mmHg 3. ACEIARB 5-6mmHg 注意高血钾，及肾功 4. 加用/阻滞剂 卡维地洛、拉贝洛尔， 阿尔马尔，奈比洛尔 5. 双利尿剂 20-25/10-12mmHg 安体舒通25-50mg 双克12.5mg或速尿,47/52,安体舒通+双阻断 肾素-血管紧张素-醛固酮系统,双阻断：螺内酯+ ACEI或 ARB, 即使没有醛固酮升高，螺内酯也有效。注意高血钾问题! 螺内酯治疗顽固性高血压：Ann Pharmacother. 2010 Nov;44(11):1762 数据来源: MEDLINE (1966-July 2010), 国际药物文摘 (1970-July 2010), Cochrane 数据库 (2009) 关键词：spironolactone or resistant hypertension 结果: 5 个前瞻性研究显示：有效，有益； 1个回顾性研究 。 顽固性高血压在常规治疗基础上（ 3个降压药，包括一个利 尿剂，合适剂量）螺内酯能进一步降低血压 22/10 mm Hg 副作用：高血钾，月经异常 ，肾功不全，男性乳房胀痛,安体舒通-收缩压,安体舒通- 舒张压,依普利酮Eplerenone,英国高血压学会：把安体舒通列为4线降压药， 作用：拮抗盐皮质激素受体， 拮抗雄激素受体（性欲低下，乳房发育） 孕酮受体激动剂（男性乳房发育，女性月经不调） 乳房发育的发生率:剂量依赖性 安体舒通150mg /天， 52% 高血钾：特别与ACEI类一起用，心衰患者多见，可引起死亡。 新药：依普利酮Eplerenone： 50-150mg qd，贵，38/50,依普利酮Eplerenone：选择性盐皮质激素受体拮抗剂：已经证明降压有效，需要验证是否会减少心脑血管事件。,阿米洛利（amiloride）,阿米洛利是上皮钠通道(ENaC)阻滞剂，间接阻断醛固酮 Eide等评价阿米洛利对顽固性高血压的疗效，在原有降压治疗（有一个利尿剂）的基础上，再每日加阿米洛利2.5mg的血压反应。 入选38例患者, 所有患者基础水平肾素活性抑制，治疗2周，平均血压下降3131/15 11mmHg；其中26例用双利尿剂（阿米洛利/噻嗪类利尿剂）, 收缩压/舒张压进一步下降11/4 mmHg（Eide等: J Hypertens 22:2217-2226, 2004）,48/52,二线降压药,6.加中枢药物： 可乐宁0.075mg口服或可乐宁贴片； 利血平：每天0.05mg,对代谢综合症有益 7.直接血管扩张剂： 肼苯达嗪，长压定（同时给-阻滞剂及襻利尿剂，防止 血管扩张剂引起的心动过速及水肿）。,50/52,第三代受体阻滞剂:奈必洛尔（Nebivolol） 强效、可提高一氧化氮水平，有舒血管效应。比阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等的1特异性更强；对1阻滞作用强度为2受体的290倍。1 选择性是目前最强的，大约是比索洛尔的3.5倍。 用途：降血压：降低周围阻抗，增加心搏量，保持心储备；不抑制心功能；降压谷-峰比90%; 常用量: 5mg，qd, 连用3年仍能维持降压疗效，不会有药物耐受性。,奈比洛尔（nebivolol）治疗高血压,233 例高血压患者（Adv Ther. 2010 Sep;27(9):655-64. ） 达标率 奈比洛尔5 mg/天， 1月70% 1月后血压未达标加, 双氢克尿噻 12.5 mg， 1月94% 1月后血压仍未达标加双克25 mg；每月随访一次，共5月。 仅nebivolol组糖代谢改善：1月, 胰岛素抵抗 HOMA-IR 减轻 26% ， 6 月稳定在低水平; 双克 HCT 阻断胰岛素抵抗 的改 善。 合并糖尿病时需要beta阻滞剂：选对代谢影响小的奈比洛尔（5mg qd），或卡维地洛12.5mg-25mg bid，或比索洛尔5-20mg qd（20mg以内beta-2阻滞作用甚微）。,阿里克伦aliskiren（阿利吉伦）：75mg-300mg qd， 直接肾素抑制剂，已经证明降压有效，需要验证是否会减少事件。 改善肾功。,阿齐沙坦（Azilsartan）：80mg qd（武田公司） 日本上市，美国III期临床 目前，临床使用的主要沙坦类药物是氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普沙坦、奥美沙坦、他索沙坦和阿齐沙坦等10个品种，,潜在的降压治疗靶点-1： 2002年发现肾素与肾素原受体-(P)RR （Nguyen等. J. Clin. Invest.2002,109, 14171427） 肾素及肾素原（prorenin）均可与(P)RR受体结合, 增加肾素与肾素原（过去认为肾素原是无活性肾素前体）活性。从此，人们认识到血浆肾素活性（PRA）不但受血浆肾素本身浓度与活性的影响，也与血浆肾素原浓度与活性有关。 肾素/肾素原与受体结合，诱发血管紧张素-I以外的生物学效应: 激活早幼粒细胞锌指(PLZF)蛋白, PI3-K，最终激活MAPKs，促进蛋白合成，细胞增殖, 降低凋亡活性。,潜在的降压治疗靶点-2： AT2R 受体激活剂：化合物-21,AT2R 受体激活的生物学效应： 对抗AT1R受体的激活:1)抗增殖, 2) 心血管重塑回缩, 3)血 管扩张。 研究结果提示：刺激AT2R 受体，不但降压，还有可能治疗心肌纤维化，动脉硬化，心肌梗死，心肌炎。 但长期使用：抑制血管再生，副作用。,AT2R 受体激活剂：化合物-21,当存在生长激素时，AT2R 受体adaptor 蛋白激活AT2R 受体； 此受体与锌指蛋白PLZF关联，促进 PI3-K 与 MAPKs激活，刺激细胞增殖。 另一方面， AT2R 受体与磷酸酶作用, 抑制 MAPKs, AT2R 与 50 kDa的 AT2R 结合蛋白 (ATBP50)相互作 用，促进细胞表达受体与其抗蛋白, AT2R 激活 NO/cGMP系统，刺激 PLA2, 释放花生四烯酸，抑制细胞增殖与亲凋亡作用。 促进血管NO生成，减弱去内皮引起的血管内肌膜增生；抗增殖，抗重塑，抗视网膜增殖。,潜在的降压治疗靶点-2： 血管紧张素受体-2(AT2R )激活剂：化合物-21,化合物- 21选择性AT2R 激动剂，口服生物利用度 2030%,化合物- 21的出现使我们进入选择性直接兴奋 AT2R 的时代。 化合物- 21的生物效应：有与降压无关的抗炎、抗凋亡作用。 高血压动物, 静脉输化合物 -21 降血压, 抑制核因子 kappa B, 激活蛋白磷酸酶，抑制白介素-6 与肿瘤坏死因子的表达 。,潜在的降压治疗靶点-3： 中性内肽酶（NEP）抑制剂,中性内肽酶抑制剂：中性内肽酶（NEP） 是膜结合蛋白金属蛋白酶， 分解血管活性物质。 NEP 的底物： 扩血管物质活或缩血管物质,因此，抑制NEP的血压效应变异很大。 NEP作为降压靶点： 把 ACE抑制剂与 NEP抑制剂合用 或把 AT1R 阻滞剂与 NEP 抑制剂作成复方。,中性内切酶 (NEP)抑制剂,中性内切酶 (NEP)一种新的血管活性肽, 分解集中血管收缩肽 (血管紧张素 I， II, 内皮素) ； 血管扩张肽(利钠肽与激肽)。血管肽酶抑制剂是中性内肽酶和血管紧张素转化酶的双重抑制剂，象 ACEI, 抑制NEP 是降压治疗的一个新的靶点。 最近研制的该类药物有奥马曲拉( omapatrilat) , 法西多曲 (fasidotrilat) 以及山帕曲拉( sampatrilat) 奥马曲拉 （Omapatrilat）： (80 mg/d)，降低SHR-sp，DOCA-盐高血压，盐敏感高血压大鼠血压；轻-中度高血压患者的血压（Ruilope, 等Am. J. Hypertens. 2000，13, 134A）；治疗心绞痛。 奥马曲拉：大的临床试验OVERTURE（Circulation 2002， 106, 920926 ）, 与OCTAVE（Tabrizchi, R. Omapatrilat. Bristol-Myers Squibb. Curr. Opin. Investig. Drugs 2001， 2, 1414 1422）证实：把ACEI 与 NEP 抑制剂结合有效治疗高血压与心衰。 副作用：血管性水肿。 山帕曲拉sampatrilat：降低高血压患者的血压 （Norton等 Am. J. Hypertens. 1999 ，12, 563571）。,潜在的降压治疗靶点-4：肾酶（renalase）,一种主要由肾脏分泌的新型黄素腺嘌呤二核苷酸依赖的胺氧化酶, 能降解循环中的儿茶酚胺, 调节心功能和血压。 慢性肾脏疾病和终末期肾病患者血浆肾酶显著降低, 其心血管疾病并发症明显增加; 肾酶基因多态性与原发性高血压发病易感性增加相关; 外源性肾酶能够显著降低大鼠的心肌梗死面积、心率、外周血管阻力和平均动脉压, 调节心肌收缩性, 改善左心室功能, 提示肾酶与心血管疾病密切相关, 可能具有良好的生理、病理和药理学应用前景。,潜在的降压治疗靶点-5： NO-供体治疗 促进 NO 释放； 可溶性鸟苷酸环化酶(sGC) 或抑制磷酸二酯酶，增加 cGMP浓度，化合物LA419,内皮素受体A 拮抗剂: 达卢生坦（darusentan) Lancet， 2009， 374, （9699）, 1423-1431 难治性高血压：随机双盲, 北美、南美欧洲，新西兰，澳大利亚117 个中心，入选 379 难治性高血压（治疗14周血压不达标）， 对照剂(n=132)， 达卢生坦50 mg (n=81), 100 mg (n=81), or 300 mg (n=85) 每日一次。 主要终点事件： 坐位收缩、压舒张压 ClinicalT, number NCT00330369. 平均临床收缩压、舒张压 下降 对照剂： 9/5 mm Hg (SD 14/8), 达卢生坦50 mg 17/10 mm Hg (15/9), 100 mg 18/10 mm Hg (16/9) 300 mg 18/11 mm Hg (18/10) (p00001 for all effects). 主要副作用: 液体潴溜相关，周围水肿 达卢生坦 对照 水肿 67 (27%) 19 (14%) 达卢生坦能进一步降低顽固性高血压的血压。,24小时血压监测：非勺型高血压（夜间血压高，难治性较多），睡前服雷米普利ramipril 比早上服降压疗效更好（Hypertension 54 (2009), pp. 4046 ） 血管紧张素II受体拮抗剂同样。,生物时钟疗法 chronotherapy,难治性高血压非药物治疗： 器械治疗,1，经皮导管肾交感神经消融 2，颈动脉压力感受器起搏治疗 3，持续气道正压呼吸,NTS：孤束核 EPI：肾上腺素,肾 NE释放增多， 促进高血压的发生与发展机制有三： 肾血管收缩, 肾素分泌, 排钠减少。,肾神经消融,远端肾小管钠负荷、-交感神经刺激, 肾灌注压降低刺激肾小球旁细胞释放肾素进入循环，把血管紧张素原转化成血管紧张素I，后者被转化酶分解成血管紧张素II， 血管紧张素II与受体 (AT1R)结合, 收缩血管，细胞增生，醛固酮释放。促进炎症，心、肾、动脉肥厚、纤维化。 其它刺激醛固酮释放的因素：促皮质素, 抗利尿激素，儿茶酚胺, 内皮素, 5-羟色胺, Mg2+ 与K+）； 醛固酮促进肾远端曲管 Na+ 与K+ 排泄 ，过多醛固酮引起心室纤维化，动脉重塑, 肾小球硬化。 以上构成应用 ACEI, AT1R 拮抗剂, -阻滞剂, 醛固酮拮抗剂，肾素抑制剂的基础。 开发新的治疗方法的基础：如肾交感神经消融, 血管紧张素II疫苗，醛固酮合成酶抑制剂。,肾动脉交感神经消融治疗顽固性血压,指征： 1）顽固性高血压，血压在160/100以上 2）没有怀孕 3）18岁以上 4）排除继发性高血压 5）eGFR45ml/分，,肾动脉交感神经消融治疗顽固性血压,排除标准： 1）1型糖尿病， 2）装ICD，起搏器， 3）有意义的血管病， 4）用下列药物者：可乐宁，莫索嘧啶， 利美尼定，华法令。 5）肾动脉异常：肾动脉狭窄，双肾动脉，肾动脉已经放支架，有过肾动脉PCI历史。,Lancet. 2009 Apr 11; 373(9671):1275-81. 顽固性高血压 (收缩压 /=160 mm Hg ） 入选 50 例患者：5个 澳大利亚与欧洲中心; 5 例因解剖问题被排除 (双肾动脉系统). 患者经皮射频时间：2007年6月, 2008年8月, 随访 1 年. 肾交感神经去神经疗效判定： 肾去甲肾上腺素益出率 主要终点事件：办公室血压 ，安全数据 肾血管造影, MRA,经皮导管肾神经消融,发现: 接受治疗的患者基础血压 177/101 mm Hg (SD 20/15), (平均用降压药4.7 个); eGFR81 mL/min/1.73m(2) (SD 23); 平均肾去甲肾上腺素溢出率（spillover） 47% (95% CI 28-65%) 介入消融手术后办公室血压下降（ mm Hg ） 5例未经消融治疗的患者 1月： -14/-10, +3/-2 3月： -21/-10, +2/+3 6月：-22/-11, +14/+9 9月： -24/-11, +26/+17 12月： -27/-17 副作用：肾动脉夹层。 此种方法：治疗顽固性高血压有效，无严重副作. 需要大规模、前瞻性研 究评价其治疗顽固性高血压的疗效。.,经皮导管肾神经消融 Lancet. 2009 Apr 11;373(9671):1275-81.,经皮导管肾神经消融 Lancet. 2010 Dec 4;376(9756):1903-9. 入选难治性高血压基础血压： SBP 160 mm Hg (糖尿病患者150 mm Hg), 其中106 (56%) /190 做肾神经消融 (n=52) ，对照 (n=54) ；时间： 2009年6月9号到 2010年1月15号。49 (94%) /52 做肾神经消融；对照51 (94%) /54 例进行6月的终点随访。 操作本身无严重并发症。,结果：消融组: 消融后办公室血压降低：-32/12 mmHg (SD 23/11, 基础血压 178/96 mmHg, p0.0001), 对照组：与基础水平比较无差异 (变化1/0 mmHg 21/10, 基础血压 178/97 mmHg, p=0.77（收缩压），p=0.83 (舒张压). 6个月两组血压差异 33/11 mmHg (p0.0001) 收缩压降低 10mmHg 消融组： 41 (84%) /49 例； 对照组： 18 (35%) / 51 例 (p0.0001).,经皮导管肾神经消融 Lancet. 2010 Dec4;376(9756):1903-9,经皮导管肾神经消融,尽管FDA还没有批准，但是引起很多人的兴趣： 介入心脏病学家：新的方法 血管外科医生：新的出路 以前对高血压治疗不感兴趣的企业：医疗器械 科学家：重新点燃对高血压神经机制的科学兴趣，因 为肾神经是高血压的一个顽固性高血压的治疗靶点。,压力感受器是位于颈动脉窦与主动脉弓外膜的压力敏感神经末梢；心动周期：收缩期放电，舒张期静止。 压力感受器缓冲由于情绪激动、体力应激造成的急性血压升高。当血压急剧突然升高，压力感受器放电，把抑制性的信