《dm的药物治疗同学》PPT课件.ppt

糖尿病的药物治疗选择及治疗方案,重庆医科大学附属第一医院 张素华,08-10-22病房同学,糖尿病,防治的策略：,1,、全方位,（,1,）,降糖,是中心环节，,BG,控制更严格，,要求正常或接近正常，,HbA,1,C,7%,。,（,2,）,血压,130/85,mmHg,，,降压对预防大血管病变,优于降糖。,（,3,）,降脂,（,LDL,2.6mmol/L,）,4、减肥 5、降低血粘度（抗凝）抗血小板治疗如小剂量 肠溶阿斯匹林、抵克立特、培达等） 6、增加胰岛素的敏感性，保护B细胞的功能,综合性糖尿病综合管理的五驾马车,降糖药分类,理想的降糖药物,减少胰岛素抵抗 改善细胞功能 良好持久的血糖控制 减少微血管和大血管并发症 可灵活用于:单药治疗或联合治疗 良好的安全性 减缓或逆转疾病进程,口服降血糖药,一、磺酰脲类 二、双胍类：苯乙双胍、二甲双胍 三、糖苷酶抑制剂 ：阿卡波糖 四、噻唑烷二酮类：吡格列酮、罗格列酮 五、非磺脲促胰岛素分泌药：瑞格列奈、纳格列奈 六、胰升糖素样多肽1（ GLP-1）类似物和DPP抑制剂,磺酰脲类与苯甲酸衍生物，刺激胰腺分泌胰岛素,脂肪,血糖,胃肠道,胰腺,肌肉,肝脏,胰岛素,不同药物的作用靶点,二甲双胍抑制肝糖分解,-糖苷酶抑制剂延缓胃肠道碳水化合物的消化和吸收,罗格列酮,GLP-1,一、磺脲类口服降血糖药：,磺脲类药物的作用机制,磺脲类药物与细胞膜结合，影响钾离子通道 钾离子外流受阻，细胞去极化 钙离子内流 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素,葡萄糖,ATP敏感的 K+通道关闭,GLUT-2,胰岛素,Ca2+通道开放,胰岛素,葡萄糖,6-磷酸 葡萄糖,葡萄糖激酶,去极化,细胞排 颗粒作用,颗粒转位,K+通道关闭,糖酵解,K+,ATP,去极化,K+,磺脲类 药物,磺脲类 药物的受体,磺脲类药物的选药原则,可作为非肥胖2型糖尿病一线用药,老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类 （格列吡嗪、格列喹酮 ）,轻-中度肾功能不全患者可选用格列喹酮,病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病可选用中-长效类药物 （格列吡嗪控释片、格列美脲、格列齐特）,体重增加,恶心，呕吐，肝功能异常，白细胞减少，贫血， 血小板减少，皮疹等,- 最常见,格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显 或较其它二代磺脲药物低,其它少见的不良反应,低血糖反应,二、非磺脲类促胰岛分泌剂,诺和龙(Repaglinide, ),唐力(那格列奈) 作用机制: 是苯甲酸类衍生物，与磺脲类药物一样是一种促胰岛素分泌剂，通过与细胞膜上特异性受体结合，但细胞膜上的结合位点与磺脲类不同，且不进入细胞内。,药代动力学,有效模拟生理性胰岛素分泌，纠正2型糖尿病餐后胰岛素分泌模式的异常，治疗2型糖尿病 快进快出，口服后15分钟起效，1小时达最大血药浓度，半衰期1小时，约经4小时基本代谢清除。 仅在进餐时剌激胰岛素的分泌，避免了空腹期间对细胞的不必要的剌激，保护细胞。,给药方式,采用进餐时服药，不进餐不服药的给药方式 与二甲双胍合用有明显的协同作用 适用于特殊人群，如老年人、轻度肾功能与肝功能损害的患者。,三、噻唑烷二酮类,罗格列酮 吡格列酮,2型糖尿病患者容易发生水肿(1.3%) 水肿是的所有格列酮类药物的共同特征 2型糖尿病中，常常为轻到中度，缓慢发生没有进展 机制包括血管和肾脏两方面原因，具体不详 单独使用罗格列酮，水肿发生率约为4.8%,水肿,水肿和心衰,发生水肿的概率比发生心衰的概率高 水肿和心衰之间无相关关系 如果发生水肿，应当排除心衰 水肿一般为轻到中度，容易处理,二甲双胍（立克糖、美迪康、盐酸二甲双胍） 机理： 1、抑制肝脏糖异生和肝糖输出。 2、 改善胰岛素的敏感性 3、延缓葡萄糖从胃肠道吸收入血，可降低餐后血糖。,四、双胍类口服降糖药 苯乙双胍（降糖灵）,适应症：1、肥胖的2型DM，单纯饮食控制不良者； 2、1型DM在Ins治疗中血糖波动大者； 3、磺脲类药物失效的2型DM。 禁 忌：1、DM酮症酸中毒，高渗性昏迷，乳酸性酸中毒； 2、肝、肾功能不全，伴低氧血症者； 3、妊娠、分娩； 4、重度感染及各种应激。 副作用：1、消化道反应：口苦、厌食、恶心、呕吐、腹泻等。 2、乳酸性酸中毒。,五、-糖苷酶抑制剂：拜糖平、倍欣 机理：竞争性抑制小肠粘膜上皮细胞表面的葡萄糖甘酶 （如淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶），从而使碳水化合物的分 解和吸收明显减少，缓解餐后高血糖症。 适应证：1、轻型的2型DM，FBG正常而餐后血糖升高者； 2、1型DM，与Ins联合治疗。,胰高血糖素样肽1衍生物 (exenatide),Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,胰岛淀粉样肽拮抗剂(普兰林肽),Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,胰岛素及胰岛素类似物,胰岛素治疗： 适应症： 1、I型DM： 2、2型DM： 1）、急性并发症 DM酮症酸中毒、高渗昏迷，必须用 速效Ins治疗。 2）、非肥胖的2型DM 口服降糖药失效者，或Ins释放 曲线低平者，尽早用Ins治疗。 3）、有严重肝、肾、心、脑、眼急性和慢性并发症者。 4）、凡是手术、外伤、妊娠、分娩、急慢性感染等应 激状态者。 3、各种继发性DM： 4、妊娠期糖尿病,胰岛素不断研发进步的趋势,胰岛素类似物更好地模拟生理性胰岛素分泌模式,动物胰岛素制剂及缺陷,常用制剂： 短效、中效、长效 制剂的缺陷： 纯度 抗原性 酸性溶液,目前常用的人胰岛素制剂,餐时 短效人胰岛素 例如诺和灵 R,常规优泌林,基础 中效人胰岛素 例如诺和灵 N 中效优泌林,预混制剂 例如诺和灵30R、50 R, 优泌30/70,现有人胰岛素制剂的缺点,短效胰岛素 在皮下形成六聚体，吸收慢，不能模拟正常人的胰岛素1相分泌 中长效胰岛素 为结晶胰岛素，每天吸收变异度大 作用时间不够长，存在吸收高峰，易发生夜间低血糖和清晨高血糖,什么样的胰岛素制剂能满足我们的需要？,快速达峰，模拟餐时胰岛素分泌 长时间起效，模拟基础胰岛素分泌 双相胰岛素，同时模拟基础和餐时胰岛素分泌,Thr,Lys,Lys,Thr,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Glu,Cys,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,Asn,Cys,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Cys,Ile,Ser,Cys,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Gly,A21,A1,B28,B30,Pro,优泌乐：将人胰岛素分子中B链28位脯氨酸与B链29位赖氨酸互换位，这样阻止胰岛素形成二聚体和六聚体，从而促进皮下吸收。,Thr,Lys,Asp,Thr,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Glu,Cys,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,Asn,Cys,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Cys,Ile,Ser,Cys,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Gly,A21,A1,B28,B30,Asp,Pro,诺和锐：将人胰岛素B链28位脯氨酸替换为门冬 氨酸,Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954.,皮下组织,峰时 = 40-50 min,峰时 = 80-120 min,常规人胰岛素,门冬胰岛素 (诺和锐),毛细血管膜,门冬胰岛素的解聚和吸收,长效胰岛素类似物 来得时（甘精胰岛素）,来得时 甘精胰岛素是一个人胰岛素类似物 在人胰岛素B31-B32-增加了2个精氨酸，A21位由甘氨酸替代天门冬氨酸,酸性注射液（pH 4.0）3 在皮下组织（pH 7.4）形成甘精胰岛素微细沉淀3 微细沉淀中游离的甘精胰岛素六聚体缓慢释放3 作用延长3,1. Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002. 2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624. 3. Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107(suppl 2):S52-S61.,来得时（甘精胰岛素）的作用机制,持续释放的机制1,2,来得时 （酸性溶液）pH4,注射部位pH7.4,微细沉淀,六聚体,二聚体,单体,毛细血管,来得时 缓慢释放,血液中胰岛素,组成,预混胰岛素类似物-诺和锐30,诺和锐30和人胰岛素30R的药代动力学,NEJM 2007; 357: This article (10.1056/NEJMoa075392) was published at on September 21, 2007.,三种胰岛素起始治疗方案 预混胰岛素类似物一天两次注射 基础胰岛素类似物一天一次注射 餐时胰岛素类似物一天三次注射,4-T 研究设计,第2和第3年 如果HbA1c 6.5% 停用磺脲类药物并 增加第二种胰岛素类似物,708 T2DM 服用两种 OAD,第1年 3种胰岛素类似物 与口服药联用的比较*,开放，随机，对照，多中心 二甲双胍和/或磺脲已最大量血糖仍欠佳的T2DM 平均HbA1c 8.50.8% 平均病程9年 平均BMI29.84.6kg/m2,预混胰岛素类似物 每日两次,餐时胰岛素类似物 每日三次,基础胰岛素类似物 每日一（或二）次,R,*在第一年如果血糖过高则增加另一种胰岛素,各组治疗后HbA1c 值分布状态 多次胰岛素注射有利于血糖达标,HbA1c (%),预混胰岛素 餐时胰岛素 基础胰岛素,23.9%, p=0.08 vs. 预混胰岛素,8.1%, p=0.001 vs. 预混， 0.001 vs. 餐时,HbA1c6.5%比例 17.0%,HbA1c 7.0%比例 41.7%,27.8%,48.7%,符合生理需要的胰岛素治疗方案,胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素的分泌 基础餐时胰岛素,McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222. Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.,胰岛素 水 平 (mU/L),时间(h),餐时,餐时,餐时,基础胰岛素需求,餐时胰岛素需求,0,10,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,2006ADA 和EASD： 指导高血糖治疗的每一步,第二步,第三步,第一步,生活方式干预+二甲双胍,胰岛素强化+二甲双胍+/-格列酮类,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,HbA1c7%,加基础胰岛素 最有效,加基础胰岛素或胰岛素强化,2型糖尿病治疗程序,2型糖尿病治疗程序,讲者的观点： 基于病理生理的治疗模式,ADA的治疗模式,新模式的优势： B细胞保护 无低血糖 无体重增加 长期维持血糖在正常范围,东方人特点,亚洲2型糖尿病患者细胞功能减退严重，早时相胰岛素分泌缺陷更为突出 亚洲2型糖尿病患者腹型肥胖明显低于西方人群 东方人饮食结构以碳水化合物为主 亚洲2型糖尿病患者的血糖异常分布以餐后血糖升高更为突出 不同人种2型糖尿病治疗策略应该有所不同,中国T2DM胰岛素治疗策略,基于中国2型糖尿病患者的特点 尽早使用胰岛素，保护 细胞，补充体内胰岛素需求 同时控制空腹及餐后血糖，以现实血糖的全面达标 应该在补充基础胰岛素的同时，积极补充餐时胰岛素需求，恢复早时相分泌,2型糖尿病联合疗法的原则,掌握指征：单一药物不能满意控制血糖 联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物 发扬不同类型药物的优点 减轻不同类型药物的不足之处 提高药物疗效，加强药物安全性 一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物 考虑费用效果因素,2型糖尿病控制目标,血糖(mmol/L) HbA1c(%) 血压(mmHg) BMI(kg/m2) TC(mmol/L) HDL-C(mmol/L) TG(mmol/L) LDL-C(calculated),空 腹： 4.46.1 7.0 7.0 非空腹： 4.48.0 10.0 10.0 7.5 130/80 140/90 1.1 1.10.9 4.0,理想 尚可 差,7,6,9,8,HbA1c (%),10,口服降糖药 单药治疗,饮食,口服降糖药 联合治疗,口服降糖药 +基础胰岛素,高血糖的保守治疗: 传统的渐进法,口服降糖药 单药剂量 递增治疗,糖尿病病程,口服降糖药 + 每日多次胰岛素注射,后果 从非药物治疗到联合药物治疗的进程中长时间的治疗延误（Unacceptable delays in treatment） HbA1c水平升高非常明显，高血糖时间的不可接受的延长 ， 并发症的进行性恶化。 可