中药制剂成型的前期处理.ppt

第二章 中药制剂成型的 前期处理,中药制剂成型的前期处理，是指原药材为了制成适宜的剂型，提高药效，采取相应的技术措施，达到符合制剂的工艺技术条件和技术经济指标，以利于制剂生产中各工序能保证良好的工作质量的全部加工过程。 一般简称为“原料前处理”，也可称为“药材的预处理”。,如：消咳喘片，原料是杜鹃花科植物兴安杜鹃的干燥叶，按其有效成分通过净选后 ，提取制成两种半成品。 选用多功能提取设备，先蒸馏得到满山红油；后继续煎煮，收集滤液，浓缩成稠膏，再经干燥、粉碎得浸膏粉。 分别将两种半成品加赋形剂，经过制粒、压片、包衣制成片剂。,前处理的工艺设计内容包括： 原料净选中的有关标准、工艺路线、设备的选定依据、半成品规格的设计、收率、生产周期、卫生标准，以及消耗定额等。,前处理时应考虑药料的特殊处理,例如：汤剂的制备 ：主要用煎煮法。 某些药料需特殊处理，方法如下： （1）先煎： 矿物类、贝壳类和角甲骨类中药（生石膏、石决明、珍珠母、龟板、鳖甲等）； 有毒的中药（乌头、附子等）； 久煎后能生成水解产物而有效的中药 （石斛、天竹黄等）。,药料的特殊处理,（2）后 下： 气味芳香、含挥发油较多的药物（薄荷、藿香、细辛、木香、砂仁等）； 不宜久煎的药物（钩藤、杏仁、大黄等）。,药料的特殊处理,（3）包 煎： 花粉类（蒲黄、松花粉等）； 细小种籽类（葶苈子、车前子等）； 药物细粉（六一散等）； 含淀粉、黏液质较多（浮小麦等）； 绒毛较多的中药（旋复花等）。,药料的特殊处理,（4）另煎兑入： 贵重药物（人参、西洋参、鹿茸等）。 （5）烊化冲入： 胶类、糖类、粘性较大的药物（阿胶、鹿角胶、蜂蜜、饴糖等）。,药料的特殊处理,（6）溶化冲入： 水溶性药物（芒硝、玄明粉等）。 （7）生汁兑入： 新鲜的药物（鲜生地汁、生姜汁、白茅根汁、生藕汁等）。 （8）冲服： 难溶于水的贵重药物（牛黄、三七、麝香、羚羊角、犀角、朱砂等）。,中药汤剂的服药法,（1）服药温度：温服、 冷服、 热服。 （2）服药时间 （3）服药剂量：分服、 顿服。 （4）服药时的饮食禁忌,服药时间： 汤液本草曰：“药气与食气不欲相逢，食气消则服药，药气消则进食，所谓食前食后盖有义在其中也”。 一般汤剂早、晚各服一次或在两餐之间服用，即上午10时，下午3时各服一次。 民间习惯是睡前和次晨各服一次。 但不同疾病，不同方药，服法宜有不同。,中药汤剂的服药法,慢性病 必须定时服药。 （维持体内血药浓度） 滋补剂 宜于饭后服用。 （可与食物中营养成分同 时吸收） 解表剂 宜于煎后趁热服用。 （令其微汗，促进汗解， 表解可停药）,中药汤剂的服药法,刺激性药 食后立即服用。 （减少对胃肠的刺激） 驱虫、攻下药 最好空腹服用。 （药力集中，起效快） 治疟疾药 疟疾发作前23小时服用。 （以达到治疗目的）,中药汤剂的服药法,安神药 宜于临睡前服用。 （择时施药） 润肠药 宜于临睡前服用。 （更衣丸即择时施药） 特殊方剂 应遵医嘱。,中药的现代研究点析,药材的品种：同一药材，品种不同， 有效成分含量差异较大。 如：药典载的大黄 掌叶大黄 唐古特大黄 总蒽醌量3.174.69% 药用大黄 河套大黄 总蒽醌量1.99% 华北大黄 总蒽醌量1.43%,中药的现代研究点析,药材的粉碎度：？ 甘草 （药典法测定甘草酸含量） 煎煮方法 总煎煮效率（%） 全剂量饮片法 51.35 半量 颗粒法 79.01 如:山药、玉竹、茯苓、附子、天花粉、太子 参、天冬、麦冬、沙参、薏米、麦芽、枣 仁、芡实、香附、金樱子、黄芪。,中药的现代研究点析,药材的挥发油 目前市售药材中普遍存在挥发油含量不能达到药典规定标准。 如：不同品种的木香 挥发油高者达23%， 挥发油低者仅有0.1% 。 （莪术更不规范）,中药汤剂的现代研究点析,药材的毒性： 苍术炒焦后辛燥之性大减，用于固肠止泻。 现代研究表明：苍术挥发油对青蛙有镇静作用，并略使脊髓反射功能亢进。大剂量可使中枢神经抑制，终致呼吸麻痹而死亡。可见过量的挥发油对肌体是不利的。,中药汤剂的现代研究点析,药材的毒性： 斑蝥中有毒物质为斑蝥素，对皮肤、黏膜有强烈的刺激性，能引起充血、发赤和起泡。口服毒性很大，可引起口、咽部灼烧感、恶心、呕吐、严重者能引起肾功能衰竭或循环功能衰竭而死亡。 斑蝥素的理化特性是，在84开始升华（升华点为110），米炒时，锅温为128，使部分斑蝥素升华，从而毒性降低。,中药的现代研究点析,药材的毒性： 士的宁和马钱子碱是马钱子中含有的主要成分。 在加热炮制过程中，士的宁和马钱子碱中的醚键断裂开环，转变成异士的宁和异马钱子碱，毒性降低。 但目前马钱子药材中马钱子碱含量差异很大。,中药汤剂的现代研究点析,中药制剂的药效影响因素： 药材的煎煮时间、 煎煮次数、煎煮方法、煎煮的溶剂及用量等等。 均应采用正交设计实验或均匀设计实验优化，以获最佳提取工艺。,例：旋覆代赭汤 处方 旋覆花 9 g 代赭石 15 g 党 参 12 g 制半夏 9 g 炙甘草 5 g 生 姜 12 g 大 枣 4 枚 共计七味药。 该方中，哪味药需“先煎”，包煎？,制法 取代赭石加水，先煎1小时。再将旋覆花用布包好，同余下药物共煎。 首煎 30 min，二煎 20 min， 取汁，即得。,功能与主治 降逆化痰、益气和胃。 用于胃虚气逆，痰浊内阻所致的噫气 频作、胃脘痞硬、反胃呕恶、吐涎沫 等症。 用法与用量 口服，分两次温服。,第一节 中药制剂原料 原料包括：植物药、 动物药、 矿物药、 人工制品和 化学药物等。,一、来源于植物的原料 可供药用的植物近5000种，而每种植物的不同部位、产地、气候、季节、土壤等条件，直接影响所含化学成分和药效。,如：莨菪中的生物碱含量，随海拔高度下降而减少；罂粟中生物碱的含量随海拔高度下降而增加；生长在云南的乌头属中的有毒成分亦随海拔升高而增加。一叶萩碱在北纬50以北，含较多的一叶萩碱，以南则含量甚微。 中药挥发油含量越向南越高，而蛋白质的含量则越向北越高。,如：亚麻子在北方栽培，亚麻油酸等不饱和脂肪酸显著高于南方。 金鸡纳树皮中的生物碱含量随纬度增高而增高，颠茄、紫花洋地黄的有效成分含量，亦与年平均温度成正比，茄科某些植物，当寒潮来到后，其中所含具晶形的有效的生物碱变为非晶形的无疗效生物碱。,（一）植物药的基源 1、本草学与中药制剂原料： 神农本草经记载药物356种， 唐代的新修本草共收药物850种； 宋代经史证类备急本草共收药物1766种； 明代李时珍本草纲目将三大类1892种药材分为16部。,2、植物药的资源调查及其标准的制定： 在近5000种的药用植物中： 菌藻类200多种， 苔藓类40种， 蕨类近400种， 裸子类50多种， 被子4000多种。,（3）植物药的名称： 如： 吉林的独活和毒芹， 俗名均称为“走马芹”， 前者无毒，后者剧毒。,（二）植物药的品种及其规格标准 1植物药的品种与品别： 关注同名异物、类似品、代用品等问题。 如 四川江柚的附子、 甘肃岷县的当归等， 一般认为是正品。,2.植物药的规格与品质： 植物药的规格是指根据中药制剂和中医临床的需要，经过一定的加工炮制而成的原料商品。 例如：当归的规格有 全归和归头， 浙贝母的规格有 宝贝和珠贝。 植物药的品质： 主要指质量优劣的等级标准。,3.植物药鉴别： 植物药的鉴别是指用物理或化学方法通过感官对药材的特征进行鉴别的方法，是控制药材质量的重要手段。,（三）植物药的成分及成分变化 1.植物药的成分： 植物药的化学成分极为复杂。 例如： 麻黄的平喘作用成分是麻黄碱， 延胡索的止痛作用是延胡索乙素， 大黄的泻下收敛作用是蒽醌类和鞣质 等化学成分。,苷类：含羟基成分的大多植物都有苷类：如强心苷、芸香苷、皂苷等，均有不同的生理活性。 在植物中与酶类共存，因此在适宜条件下，苷类可水解成糖和苷元。,挥发油是中药四气五味的物质基础。 据统计，在85种辛温解表药中，有53种含挥发油。 又如：芳香化湿药、行气药、温里药等，多数也是以挥发油为主的有效成分。,随着中药研究的发展，原来认为无效成分，己发现有医疗价值。 例如：黄酮类化合物，曾被认为是无作用的色素，后来发现有多种活性，又如多糖类的免疫功能渐受重视，黄芪多榶、刺五加多糖、银耳多糖等有明显的诱生干扰素作用。对于抗病毒、抗肿瘤和免疫调节，将发挥生理活性多功能作用。,2.植物药中一些成分的变化： 挥发油类药材，由于高温干燥，会引起成分损失； 含苷类药材，如不及时干燥使酶灭活，可因酶解而失效。,药材因加工贮藏不当，引起变色。 药材中含有羟基成分可能在酶的作用下氧化、聚合等。 如：黄芩苷，在一定温度下酶解成黄芩苷元，这种含邻位三羟基结构，性质不稳定，在空气中易于氧化而变绿色，抑菌能力降低。,光照会造成一些化学成分结构改变或分解。 如：秋水仙碱和秋水仙次碱， 经阳光照射后变成 光秋水仙碱和光秋水仙次碱； 阿托品硫酸盐水溶液，经紫外线照射后，30分钟失去半量，3小时失去95%。,人参白虎汤能降低四氧嘧啶引起的大鼠实验性糖尿病高血糖。 方中知母、人参虽有降糖作用，但二药同用，在降糖这一指标上相互拮抗，人参用量越大，作用越弱。 若知母、人参用量比为5：3时（即原配方比例），作用尚能保存，用量比为1：1.8时，降糖作用 接近消失。,但在此比例下加入石膏，可使降糖作用恢复。石膏量增大，在一定范围内其作用也相应加强。 依次加入甘草、粳米，降糖作用逐步提高。这说明主药知母、人参有拮抗作用，通过石膏的协调，甘草、粳米的相辅，共同发挥了降血糖的作用。,二、来源于动物的原料 牛黄、犀角、麝香、熊胆、五灵脂等都是贵细料，像蛤蚧、白花蛇、蝉蜕等还可提供出口。 （一）动物药的基源 本草纲目收载药物1892种，其中动物药有444种，约占23.5%。 现代的中药大辞典收载药物5767种，其中动物有740种，占12.8%。,中国药典 1990年版收载药材497种，其中动物药有44种，约占10%。 2000年版收载药材992种，其中动物药有47种，约占4.7%。 2005年版收载药材1146种，其中动物药有47种，约占4.1%。,50年代末对部分药用动物进行人工饲养繁殖。例如鹿茸为名贵滋补药材，其鹿角、筋、尾、肾、胎、血等均入药。品种从梅花鹿扩展到马鹿。 麝的饲养可进行活麝取香；活熊取胆汁；以及全蝎、蜈蚣、龟板、鳖甲、土鳖虫等取得显著进展。 人工牛黄等己广泛地作为代用品。,（二）动物药的品种及其规格标准,药用鹿茸有四种规格，10个等级： 二杠锯茸，按形体质重分4个等级； 三岔锯茸，同样分为4个等级； 初生茸； 再生茸； 均为统货等级。 马鹿茸有2种规格：8个等级： 锯茸，分5个等级； 锯血茸，分3个等级， 有的不符合标准则降等。,（三）动物药的成分及成分变化,动物药的主要成分是蛋白质、氨基酸、脂类、粘多糖类、酶类、维生素、激素等。 如含蛋白质较多的如僵蚕、高达67.4%，有刺激肾上腺皮质的作用，祛风镇痉。又如龟板、鳖甲、乌梢蛇、阿胶、鹿角等含大量的胶原蛋白，有的还含有甾体化合物。,含蛋白质的动物药，在加工过程中遇到适宜条件（水、pH值、酶、温度等）就能水解成有活性的肽或氨基酸，有些水分子肽类往往有较强的激素样活性。,三、来源于矿物的原料,（一）矿物药的基源 山海经记载了砒石用于毒鼠，硫磺治牛马皮肤病。 五十二病方收载矿物药20种。 本草经收载了46种。 新修本草收载83种。 证类本草收载215种。 本草纲目收载355种。 中药大辞典仅收载82种。,（二）矿物药的品种及其规格标准,矿物药按传统可分为七大类： 清热泻火类，如石膏、寒水石等； 清热泻下类，如芒硝、滑石等； 清热燥湿类，如矾石等；,镇静潜摄降逆类，如朱砂、龙骨等； 收涩固脱类，如赤石脂等； 助阳强壮类，如云母、钟乳石等； 解毒杀虫涌吐类，如雄黄、胡粉等。按一般方法分为两大类，即化合物类、非化合物类。,（三）矿物药的成分及成分变化,矿物药的成分变化，因其多为无机物，多属无机反应，例如红升丹、白降丹等丹药。对一些口服制剂，则成分间的变化极为复杂。因此，在制剂设计过程中应考虑其溶解、络合以及催化反应的可能性。,第二节 中药制剂处方设计前工作,1.题目 （每味药标准要求3000字以上） 2.药物：灵芝、百合、覆盆子、陈皮、桑葚、白果、菊花、金银花、天冬、麦冬、金钱草、延胡索； 3.成分：定性、定量依据； 4.药理作用：简述； 5.临床应用：简述； 6.设计提取分离方案（或工艺流程）； 7.定性、定量方法（对照品溶液制备标曲）； 8.制剂处方设计及制备工艺（或流程图）；,第三节 原料的提取,提取是从原料药材中分离有效成分的单元操作，是中药制剂原料成型前处理的重要环节。,一、提取的必要性,（一）中药制剂的原料成分 1.有效成分：指有药理活性能产生药效的物质。如生物碱、苷类等 有效成分一般有一定的分子式或结构式和理化常数，又称有效单体。 如果是尚未提纯成单体的称为有效部位，应能反映一定的活性指标。,2.辅助成分：指本身没有特殊疗效，但能增强或缓和有效成分作用的物质。 如洋地黄中的皂苷可帮助洋地黄苷溶解或促进其吸收，发挥其强心作用。,3.无效成分：指本身无效甚至有害的物质。 如脂肪、淀粉、蛋白质等，往往影响提取效果、制剂稳定性、外观、药效等。 4.组织物：指构成药材细胞或其他不溶性物质。如纤维素、栓皮等。,（二）单体化合物的提取与分离,在单味药中，如 麻黄能够平喘，因其含有麻黄碱。 元胡能够止疼，因其含有延胡索乙素。 常山所以抗疟，因其含有常山碱。 大黄泻后能收敛，因其不但含有蒽醌类还含有多量鞣质。,（三）复方药材的提取,从古到今，在中医临床实践中，基本上都是使用复方，以其综合成分，作为整体而起作用。 如 ：补中益气汤、麻杏石甘汤等，都是以其整体发挥作用。,中药复方制剂中各成分的相互作用是比较复杂的，各成分间的物理化学变化更有待于进一步研究。如： 1.生物碱类：生物碱在汤剂中的复合 作用是多方面的。,如 黄连中的小蘗碱与黄芩苷，大黄中鞣质，甘草中甘草酸和黄酮类能产生不溶于水的复盐。 上述这些沉淀反应，使一些剂型改进的注射剂被否定。,2黄酮类：糊化后的淀粉能与黄酮类化合物形成一种复合物，增加其溶解度。 芦丁和槲皮素，在含1%葛根的煎剂中，溶出率分别增加了3.8倍与6.5倍。,3挥发性成分：挥发性成分大多数在水中溶解度较小，加热过程中又易逸散。 但在含挥发性的复方中，煎液中的含量却很悬殊。,4皂苷类：赤崛氏测定了8个含柴胡皂苷的汤剂中柴胡皂苷a、b、c、d的含量。各方煎液中总皂苷的含量（a+b+c+d）的差距不大，但b与d含量有差异。这是由于皂苷不同程度的分解造成。,其中在五个方剂中，由于酸的存在， 使d分解，生成了b。 而在另三个方剂中，由于牡蛎的存在，提高了pH值， 因此抑制d的分解，使b含量下降，d提高。,5香豆精类：香豆精类一般难溶于水，单煎时，该类成分往往丢失。 但由于某些共存成分的影响，这类成分在煎煮时可较多的溶出。,6蒽醌类：对三个承气汤进行煎出试验，其中： 大承气汤中蒽醌为87%，鞣质为58%， 小承气汤中，该两种成分均约在50%， 调胃承气汤中蒽醌为53%，鞣质为80%。这与临床上这个方剂的泻下功效顺序（大承气汤小承气汤调胃承气汤）相一致。,7无机成分：有人曾对18个含石膏的中药汤剂进行Ca含量测定，并与石膏煎液作对比。 试验结果表明：复方与石膏煎液比较，增加50%左右。,（四）单味药材的提取与纯化,单味药提取不仅适用于单方成药的制剂，而且还适用于复方成药制剂生产。 例如 银黄片和银黄注射液，分别用金银花和黄芩的单味提取物先制备两个中间品。前者以绿原酸，后者以黄芩苷含量控制质量，然后配料压片或制备注射液,二、提取工艺的要求,（一）剂型对提取工艺的要求 按常用溶剂和适宜处理概括为以下几类： 1.水提取剂型：指在一定的加热条件下用水煎煮成制剂。 如汤剂。合剂等。,2.含醇的提取剂型： 指在一定条件下用适当浓度的乙醇或白酒提取的制剂。 如酊剂、酒剂、浸膏、流浸膏等,3.含糖的提取剂型： 指一般在水提取剂型基础上，经浓缩等工艺处理，加适量糖、蜂蜜、或其他赋形剂制成的制剂。 如糖浆剂、煎膏剂等。,4.精制的提取剂型： 指提取液再进行适当的精制处理制成的制剂。 如片剂、注射剂、气雾剂等，主要是缩小剂量，便于应用。,（二）给药途径对提取工艺的要求,1.经胃肠道或非胃肠道给药的一些剂型，可分为： （1）半提取制剂 （2）全提取的制剂,（1）半提取制剂：指处方中药材粉碎为细粉后，与其余药材提取物直接配伍制成的一类制剂。 如半浸膏片、浓缩丸等。 不经提取部分的药材细粉比例一般小于20%，且为比重较大或含淀粉较多的药材。,（2）全提取的制剂： 指处方中全部药材要求用溶剂或适宜方法提取制成的制剂。工艺要求包括单味药提取、复方药提取、分组提取、单体化合物提取等。,口服给药全提取的剂型较多，其特点是水溶性好，释药快，易吸收等都有改进。 剂型有煎膏剂、片剂、冲剂、浓缩丸、糖浆剂、合剂等。,2.注射给药： 注射剂的历史仅有100多年，由于具备许多独特的优点，而成为中药制剂中的重要剂型。由于给药途径直接进入机体，而药材中杂质和有效成分复杂，因此对工艺质量要求严格。,按中医理论应采用复方提取，但由于成分间的物理化学变化远不如口服给药剂型那样简单，因此采用复方提取的注射剂不多，而多数注射剂采用单味药提取，甚至采用单体化合物提取。,复方提取较为成功的如复方柴胡注射液。复方茵陈注射液等，迄今仍为研究的重点。为了克服配伍变化，诸如银黄注射液、双黄连注射液、生脉注射液、茵栀黄注射液等，多采用分别单味药提取后，合并处理，调节作用pH值，滤过，灭菌等工艺制成。,安宫牛黄丸原为传统剂型大蜜丸。为中医重要之开窍剂，主治热邪内陷心包，窍闭神昏，高热谵语等症。但危重患者对蜜丸之服用常感困难，而将其制成清开灵注射剂和清开灵滴鼻剂后，适用于危重患者的抢救，并提高了疗效。,3.其他给药途径： 如皮肤给药：软膏、外贴膏药、糊剂、洗剂、搽剂、涂膜剂等； 粘膜给药：滴眼剂、滴鼻剂、吹入剂、栓剂、膜剂等； 呼吸道给药：吸入剂、气雾剂等 各种剂型对提取工艺的要求，主要根据医疗需要和药物性质，使其充分发挥药物的整体作用。,三、原料提取的配伍变化,（一）物理的配伍变化 提取过程中的物理配伍变化主要反映在一些外观上的变化，如分散状态、溶解度、粘度、以及其他物理性变化。,1.溶解度的变化：由于药物之间的相互影响，致使同一药物在不同组方中溶解度引起改变。例如石膏在大青龙汤中的钙浓度要比木防己汤的钙浓度高出2.7倍。影响某些药物的提取回互有药渣的吸附作用，某些矿物药配伍的盐析作用，都爱会造成降低有效成分的含量。,由于配伍中有增溶或助溶的组分也会提高某些药物的有效成分，例如皂苷类成分有表面活性剂（宜注意溶血毒性）作用，还有甾醇类等增溶成分。又如糊化淀粉能增加酚性药物的溶解度等都会影响提取效果。,再如： “三黄汤”，由于黄连中之小檗碱与黄芩中黄芩苷、大黄中之鞣质产生不溶于水的生物碱复盐，因而制成注射剂无效。,但在汤剂中，因沉淀之混悬而被服用，在胃中重新分解成小檗碱和鞣质，从而收到良好的抗菌效果，且其分解速度是吸收的限速过程，故其有效成分缓慢被吸收，又具一定的长效作用。,更因生物碱形成复盐后，往往失去原有的苦味而便于服用。由此可见。“三黄汤”是适宜的剂型，若制成“三黄注射液”，就不能发挥药物应有之疗效。,2.提取液的析出沉淀：诸如热提取液的放置降温，或加入其他溶剂，或加入脱水剂，均可析出沉淀物并且改变提取液的粘度。此类现象由于成分的不同性质，可能损失有效成分，也可以用此方法除去无效成分。,3.提取溶剂和提取方法：例如复方黄芩注射液（黄芩、黄柏、蒲公英、大黄），如果采用水提醇沉法，其疗效不理想。 经分析，无生物碱反应，黄芩苷含量也低。因黄芩苷以盐的形式存在于药材中，当水提取液加入大量乙醇沉淀杂质时，黄芩苷可能以盐的形式析出而损失。,黄柏中的小檗碱以盐的形式存在于药材中，在水中溶解度小，水提取时提取量较小。改为分组提取则疗效好、质量稳定。因此，选择适宜的中药有效成分提取与分离方法非常重要。,（二）化学的配伍变化,是指提取过程中，药物之间发生化学反应引起的变化，化学配伍变化的原因很复杂。 诸如氧化、还原、分解、水解、取代、聚合、加成、异构化等所致。结果可产生沉淀、浑浊、变色，或产生气体，或形成异物等现象。,1.产生沉淀或浑浊：传统汤剂中的药物成分，按其分散的粒度可分为真溶液、胶体溶液、混悬液和乳浊液，一般很少见真溶液，即使单味药的提取液，也往往是混悬液，要求趁热温服。因此经提取制成的合剂、混悬剂、乳剂等均不属于配伍禁忌，因为这些胶状物、悬浮物是有活性成分的物质。,2.提取过程中的分解与异构体： 提取工艺不同，导致某些成分的分解。例如： 三黄泻心汤（大黄、黄连、黄芩）用冷浸法制备，其中小檗碱收率比煎煮法约高出20%，黄芩素收率也高出20%。 如果浓缩干燥成浸膏时，成品中的小檗碱、黄芩苷等含量约可降低2394%。 而采用受热程度很小的逆渗透浓缩与喷雾干燥时，则含量仅降低16%。,近年来，发现一些菌、藻类植物中所含的多糖化合物，具有抗癌作用。但均为13直接结合，若提取分离过程中破坏了这种结构，就失去了抗癌活性。 同一种分子，由于基团的空间位置不同，其活性就有很大的差异。,如： L-莨菪碱的散瞳作用大于d-莨菪碱100倍，L-东莨菪碱的生理活动活性大于d-东莨菪碱1618倍。 因此，在提取分离过程中确保有效成分的活性至关重要。,3.产生新的物质：加热不仅促进某些成分的分解以及挥发性成分的损失，而且某些溶出成分由于受热也能相互作用，产生新的物质，而改变生理活性。,例如： 柴胡方剂的柴胡皂苷d含有醚环，在酸性易于开环变成柴胡皂苷b2； 但在含有龙骨、牡蛎的方剂中，柴胡皂苷d含量明显增高。因为龙骨和牡蛎中和了汤剂中浸出的酸性成分，抑制了d 向b2的转变。,4.其他：提取过程中引起的变色，主要由于氧化还原反应，如酚性成分在金属离子催化作用下易受空气氧化，产生颜色变化或颜色加深。 有的成分间有酸碱差异，如大黄中含蒽醌类成分，遇有碱性成分则变红。此外还有的产生气体以及聚合现象。,（三）药理的配伍变化,药理学的配伍变化，又称疗效的配伍变化。 是指药物经配伍后，各成分在机体内产生的整体作用。,1.相须、相使：是指药物之间产生的协同作用。 例如：补中益气汤中的升麻、柴胡对其他药物有明显的协同作用。 2.相畏、相杀：是指利用药物之间产生拮抗作用。 例如：半夏有毒畏生姜，绿豆解毒。,3.相恶、相反：是指药物的配伍禁忌，相恶是两药合用起拮抗作用，减低或消失药效；相反是两药合用发生不良反应或使毒性增强。 如：生姜恶黄芩，人参畏莱菔子。中药十九畏、十八反是配伍禁忌的总结。,四、原料提取的工艺设计,（一）复方药材的提取 近年来，提取工艺一般采用“三段式”，即提取、浓缩、干燥。 提取以单罐水煮提为主，其次为酒精提取和28组逆流提取。挥发性成分以蒸馏法提取为主。,复方药材的提取： 1.原料的调配：按处方规定，称取并核对己净选和炮制合格的原料药材，进行批量地配料。 根据药材的形态和性质，为便于提取须将大块物料进行粗碎。,2.提取阶段： 提取效率主要反映在提取物的质量和收率，以及各种消耗的控制。,（1）溶剂的用量：主要取决于： 药材的性质，如有效成分的溶解能力，溶剂吸收率等； 提取方式、设备、方法；,提取温度、次数、时间，蒸发损耗； 固液分离时的损耗； 提取液或提取物的收率，要考虑到浓缩阶段为除去大量不必要的溶剂蒸发能耗。,测定药材的吸水率。如根类吸水率约为150%；花、叶、全草、皮类约为200300%，个别的如益母草、昆布可达400500%。 （2）常用的提取方法： 冷浸法； 温浸或煎煮法； 回流提取法。,（二）单味药材的提取,单味药材提取加工可制成一定剂型的制剂，同时也可成为复方制剂的中间品或半成品。 单味药提取在工艺上的特点： （1）提取效率高，因为就单味药材的成分特性，易于选定溶剂、用量、提取方法定型设备，可规定有关各项技术经济指标。,（2）为进一步加工提取良好的物质基础，不仅能用以加工制成单方制剂或复方制剂，而且还可以进一步精制成单体化合物。 （3）便于生产上的质量控制，可进行有效成分的含量测定。 （4）具有一定质量规格的总提取物或单体化合物，可作为生产原料对外供应。,（三）提取的原理和工艺参数的制定,1.提取的基本原理： （1）浸润阶段； （2）溶解阶段； （3）扩散阶段； （4）置换阶段；,2.提取的工艺参数，考虑如下设计：,（1）药材粉碎的粒度：药材粉碎的粒度越小，与溶剂的接触面越大，提取效果越好、但是粒度过小则： 吸附作用增强，将影响扩散速度；,大量细胞破裂，树脂、粘液质等将增大提取液粘度，影响扩散速度，给过滤带来困难； 不利于渗漉，因为易于造成堵庖丁解塞，增大了流动阻力； 增加了产品标产品中的杂质污染。,如以水为溶剂时，以选用粗粉有利。叶、花、草类甚至不必粉碎； 果实种子类可选用520目筛； 根、茎、皮类可选用薄碎的饮片，有的选用2060目筛。,（2）溶剂的用量和提取次数： 多次提取可提高效率己有数据证实。第一次提取的溶剂用不仅大于药材的吸液量，而且要超过溶解度所需要的量。对不同药材的溶剂用量和提取次数，需要用实验确定。,例如麦冬在同样条件下加水煎提取4次，每次用水量为药材 量的10倍量，固体物的第一次收率为41.60%，总收率为68.10%；若将用水量减少一半，则第一次收率为29.53%，需提取6次能达到同样的提取效果。溶剂用量增加，则提取次数减少，速度快。,（3）浸润：药材在提取前应加适量溶剂浸泡后再进行提取较为有利，因有许多药材加溶剂后发生膨胀， 如煎煮法中因药材表面含蛋白质受热而凝固，淀粉受热而糊化，妨碍水渗入药材内部，影想有效成分煎。,（4）提取温度：根据提取原理的扩散分工可知，温度越高，越有利于提取；温度高，粘度降低，也利于扩散，又能使酶失活，杀灭微生物，利于产品的稳定性，但是不利因素也多，因升高温度则：杂质混入较多；,对热不稳定的有效成分造成损失： 挥发性成分易于散失。 一般提取温度保持在沸点以下或煮至近于沸点，微沸状态起到搅拌作用。,（5）提取时间：提取原理的扩散公式可知，在一定条件下时间越长越有利于提取。但是当扩散达到平衡时，时间不起作用，如时间太长易于造成：杂质混入较多；有的有效成分可能水解失效；霉变。,（6）提取压力： 提取过程中加压可缩短溶剂对药材渗透时间和溶质的溶出过程，或降低温度提高工艺效果。,（7）浓度差：是指渗入药材内部溶解的浓溶液与其外周浓度的浓度差，由扩散公式可知，浓度差值越大，提取速度越快。 一般连续逆流提取，能保持浓度差，有利于提取。应用浸渍法时，搅拌或强制循环，均利于提取。 以上各类参数，一般可采用正交试验法。,3.溶剂的选择原则： 溶剂对有效成分的溶解性能宜大，对无效成分宜小； 溶剂不与药材中成分产生化学变化； 溶剂的来源方便，成本低，安全。,（1）水：是生产上常用的溶剂，因其介电常数大，极性强。应用上： 易于溶解药材中的生物碱盐、苷类、糖类、无机盐等； 可溶解分子量不太大的多糖、鞣质、氨基酸、蛋白质有机酸等；,淀粉、果胶。粘液质等能在水中胶溶而使过滤困难； 挥发油、类脂及脂类能微溶于水，含量大往往是由于复溶所致。,（2）乙醇：是生产上常用方