头孢菌素类抗生素研究进展-sn-副本.ppt

头孢菌素类抗生素,祁恒飞 2014.7.10,头孢菌素类,头孢菌素又称先锋霉素，是一类广谱半合成抗生素，第一个头孢菌素在20世纪60年代问世，目前上市品种已达60余种。产量占世界上抗生素产量的60%以上。 我国头孢菌素占据抗生素市场的份额接近50%，按照2007年国内头孢类抗生素产量计算，人均占有量已达6g多，相当于美国的2倍。 头孢菌素在抗生素滥用中占有主导地位。,头孢菌素的历史,1945年意大利Giuseppe Brotzu （朱塞佩）撒丁岛海滩土分离出顶头孢 顶头孢培养液中含有对葡萄球菌、链球菌、伤寒杆菌、布鲁氏杆菌有效的物质,头孢菌素的历史,1955年英国Edward Abraham（爱德华亚伯拉罕） 头孢菌素液中分离出头孢菌素C； 疗效差、无临床疗效意义； 但其对酸、酶比青霉素稳定（结构拼合原因） ； 与青霉素（1）交叉过敏小、 毒性小。,头孢菌素的历史,1962年 半合成头孢菌素的诞生； 70-80年代 头孢菌素的发展时期； 80年代后 含酶抑制剂复合制剂及三代、四代头孢； 20世纪60年代-90年代，头孢菌素发展至第四代 ：结构上无截然分类，在抗菌活性，抗菌谱及药代动力学等方面有较大进展。,结构,头孢类抗菌素 青霉素,作用机制,头孢菌素为杀菌药，抗菌机制与青霉素类相似。 作用部位：细胞壁 作用靶位：青霉素结合蛋白（PBPs） 抑制细菌细胞壁合成，菌体失去渗透屏障而膨胀裂解。 与青霉素类、氨基糖苷类之间有协同抗菌功效。,头孢菌素的分类,根据抗菌谱、对-内酰胺酶的稳定性以及对G-杆菌的抗菌活性不同，头孢菌素分为四代： 第一代：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、等； 第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛、等； 第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、等； 第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定、等。,各代特点,第1代：可被G-的-内酰胺酶破坏；抗菌谱窄，只能抑制G+葡萄球菌；易产生耐药性，肾脏毒性。 第2代：对多种-内酰胺酶稳定；抗菌谱扩大，对G+活性降低或相近，对G-活性增强；肾脏毒性降低。 第3代：对-内酰胺酶有较高稳定性；抗菌谱更广，G+活性较第一代低，但对G-活性较第二代强，对第一、二代耐药的G-有效。 第4代：对细菌过量产生的-内酰胺酶稳定；3-四价氮增加膜细胞穿透力；抗菌谱和作用极大增强。,头孢菌素类作用比较表,头孢菌素不良反应,过敏反应：类似青霉素，偶见过敏性休克，与青霉素有交叉过敏； 肾毒性：第一代最重，忌与氨基苷类合用； 低凝血酶原血症或血小板减少严重出血；用维生素K和新鲜血浆治疗； 二重感染：二、三代药偶致肠球菌、绿脓杆菌和念珠菌的增殖现象； 中枢神经系统反应：大剂量；,头孢菌素类不良反应,双硫仑（disulfiram,双硫醒，戒酒硫）样反应：头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢等有与戒酒硫相似的化学结构（其含甲硫四唑侧链，与双硫仑结构相似），对乙醇耐受力下降；抑制乙醛脱氢酶，使血中乙醛积聚，产生醉酒样症状如恶心、呕吐等，因此，在使用上述药物期间 直至停药后1周1，病人不能饮酒（包括含酒精饮 料）、口服或静脉输入含乙醇的药物。 1数据参考史凤阁，聂维甫“头孢哌酮钠治疗期间饮酒致双硫仑样反应例”药物不良反应杂志，2001,3，（3）：200,头孢菌素的交叉过敏反应,有青霉素过敏史者的头孢菌素过敏危险升高，头孢菌素类之间的交叉过敏发生率很低； 有青霉素过敏史者与各类头孢菌素类交叉反应发生率是不一样的。 有青霉素过敏史者对头孢菌素的交叉过敏反应显著增多主要源于侧链相似的（2）第1代头孢菌素,而第2、3代头孢菌素却并未增加。,耐药机制,阻止抗生素通过细菌外膜进入细胞内，占12% 病原菌加固细胞膜间孔阻止抗生素穿透 细菌周围生物被膜的形成 作用靶位结构的改变，占8% 由于青霉素结合蛋白的靶位结构发生了改变，致使进入菌体内的抗生素不能与青霉素结合蛋白位点发生相互作用 产生-内酰胺酶，占80%（3）,第一代头孢菌素,对G+菌作用强，强于二、三代；对G-菌作用弱； 对青霉素酶稳定，对G-菌的-内酰胺酶不稳定； 对肾脏有一定毒性； 主要用于耐药金葡菌感染，口服品种主要用于轻、中度感染和尿路感染。,头孢硫脒,别称：硫脒头孢菌素，仙力素，达力芬，天根 为我国首创用于临床。,药理学,抗菌谱 对G+菌及部分G-菌有活性，尤其对肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌属等活性较强。 药动学 口服不吸收， 消除半衰期1小时， 体内分布以胆汁中浓度最高，其次为肝、肾、脾、肺、胃、肠等，脑组织中浓度较低； 体内几乎不代谢，12小时尿药排泄率90%。,药物相互作用,药物相互作用该品肌内注射合用丙磺舒1g后，12小时尿排泄量降为给药量的65.7%。,临床应用,适应症 用于敏感菌所引起呼吸系统、肝胆系统、五官、尿路感染及心内膜炎、败血症。 用法用量 肌肉注射： 次0.5g1.0g，一日4次：小儿按体重一日50mg100mgkg，分34次给药。 静脉注射：一次2g，一日24次：小儿按体重一日50mg100mgkg，分24次给药。 临用前加灭菌注射用水或氯化钠注射液适量溶解。,注意事项,交叉过敏反应：应用本品前须详细询问头孢菌素类及青霉素类的药物过敏史，对一种头孢菌素或头霉素过敏者对其他头孢菌素或头霉素也可能过敏。对青霉素过敏病人应用本品时应根据病人情况充分权衡利弊后决定。有青霉素过敏性休克或即刻反应者，不宜再选用头孢菌素类。 有胃肠道疾病史者，特别是溃疡性结肠炎、局限性肠炎或抗生素相关性结肠炎(头孢菌素类少产生伪膜性结肠炎)者应慎用。 肾功能减退病人应用本品须适当减量。 偶有荨麻疹、哮喘、皮肤瘙痒，寒战高热、血管神经性水肿等。偶见治疗后非蛋白氮和谷丙转氨酶升高。,头孢唑林钠,别称：先锋霉素V，西孢唑啉，凯复唑，赛福宁 特点：对G+菌的作用较强，对葡萄球菌的-内酰胺酶耐抗性较弱。,药理学,抗菌谱 葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌以及产气肠杆菌等有抗菌作用。 药动学 半衰期1.8小时； 除脑组织外，全身分布良好，在胆汁中的浓度较低； 主要以原形经肾排泄。,药物相互作用,本品与下列药物有配伍禁忌： 硫酸阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、新霉素、盐酸金霉素、盐酸四环素、盐酸土霉素、粘菌素甲磺酸钠、硫酸多粘菌素B、葡萄糖酸红霉素、乳糖酸红霉素、林可霉素、磺胺异噁唑、氨茶碱、可溶性巴比妥类、氯化钙、葡萄糖酸钙、盐酸苯海拉明和其他抗组胺药、利多卡因、去甲肾上腺素、间羟胺、哌甲酯、琥珀胆碱等。,临床应用,适应症 敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖系统、皮肤软组织、骨和关节、胆道等感染，也可用于心内膜炎、败血症、咽和耳部感染。 用法用量 肌内或静注：1次0.5-1g,1日3-4次 轻度感染：0.5g，1日2-3次； 中度或中度感染：0.5-1g，1日3-4次； 极重度感染：1-1.5g，1日4次； 泌尿系感染：1g，Bid； 儿童：1日20-40mg/kg，分3-4次；重症可用到100mg/kg。,注意事项,对青霉素过敏，肝、肾功能不全者慎用； 肌内注射偶可引起局部疼痛，静注少数可引起静脉炎； 不良反应 常见皮疹、红斑、药物热、支气管痉挛等过敏反应，偶见过敏性休克； 胃肠道反应有恶心、呕吐、食欲减退、腹痛、腹泻、味觉障碍等，偶见假膜性肠炎； 用药后可出现暂时性肝功能异常； 少数可能出现血液系统异常； 对肾功能有影响。,头孢氨苄,别名：先锋霉素，赐福力欣，福林； 第一代口服头孢菌素； 对金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、克雷伯杆菌、流感嗜血杆菌、卡他球菌等有抗菌作用。对铜绿假单胞菌无效。 口服吸收良好，空腹给药吸收率可达90%；主要由尿呈原形排泄，8小时内可排出90%以上，半衰期为0.6小时。,临床应用,适应症 用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位的感染，也常用于中耳炎。 用法用量 成人：1日1-2g，分3-4次服用，空腹服用； 小儿：1日25-50mg/kg，分3-4次服用。,不良反应,常见胃肠道反应，如恶心、腹泻、食欲不振等； 少见皮疹、荨麻疹、红斑、药物热等过敏反应，偶见过敏性休克； 用药后可出现暂时性肝功能异常； 少数可能出现血液系统异常； 对肾功能有影响。,药物相互作用,与庆大霉素或阿米卡星联用，对某些敏感菌株有协同抗菌作用； 与丙磺舒合用，可抑制本品在肾脏的排泄，使血药浓度升高约30%； 与肾毒性药物如强利尿剂、氨基苷类、抗肿瘤药等同用，可增加肾毒性；,第二代头孢菌素,对G+菌的抗菌效能与一代相近或较低，而对G-菌的作用较为优异： 抗酶性能强 抗菌谱广 对假单胞菌属、不动杆菌属、沙雷杆菌、粪链球菌无效； 代表药物：头孢孟多、头孢呋辛、头孢替安、头孢丙烯。,头孢呋辛钠,别名：西力欣 抗菌谱 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、肠球菌和李斯特菌属耐药，其他阳性球菌（包括厌氧球菌）对本品均敏感。对流感嗜血杆菌有较强抗菌活性，大肠埃希菌、奇异变形杆菌等可对本品敏感；吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸菌属和不动杆菌属对本品的敏感性差，沙雷菌属大多耐药，铜绿假单胞菌、弯曲杆菌属和脆弱拟杆菌对本品耐药。,临床应用,适应症 敏感的G-菌所致的下呼吸道、泌尿系、皮肤和软组织、骨和关节、女性生殖器等部位的感染，对败血症、脑膜炎也有效。 用法用量 肌注、静注或静滴。 一般或中度感染：一次0.75g，一日3次，肌内或静脉注射； 重症感染：剂量加倍，一次1.5g，一日3次 。,注意事项,不良反应 常见皮肤瘙痒、胃肠道反应、血红蛋白降低、肝功异常、肾功能改变等。 不可与氨基糖苷类置同一容器中注射； 可透过胎盘，可经乳汁分泌，妊娠期、哺乳期妇女慎用。,第三代头孢菌素,对G+球菌具有相当或一定的活性，但较第1、2代为弱； 对G-杆菌包括肠杆菌科的一些耐药条件致病菌均具有相当活性； 很多品种对绿脓杆菌有一定活性，其中以头孢他啶的作用最为突出； 有一定量渗入炎症脑脊液中； 对肾脏基本无毒性，因大多数品种主要经肾脏排出，故肾功减退时用量宜酌减。,头孢曲松钠,商品名：罗氏芬 主要敏感菌有金葡菌、链球菌、肺炎球菌、嗜血杆菌属、奈瑟菌属、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、沙雷杆菌、各型变形杆菌、枸橼酸杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、小花球菌等。铜绿假单胞菌、肠杆菌属也敏感。产酶金葡菌、耐第一代头孢和庆大霉素的一些G-菌也敏感。对粪链球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐药。,临床应用,适应症 敏感菌所致的肺炎、支气管炎、腹膜炎、胸膜炎，以及皮肤软组织、尿路、胆道、骨及关节、五官、创面等部位的感染，还用于败血症和脑膜炎。 用法用量 一般感染：1g，Qd； 严重感染：每日2g，分2次； 脑膜炎：1日100mg/kg，分2次； 儿童用量一般为成人的1/2。,注意事项,药物相互作用 与氨基糖苷类合用，有协同作用，但可增加肾毒性； 与钙剂或含钙产品合用有可能导致致死性事件（4）； 丙磺舒不影响本药消除。 注意事项 青少年、儿童使用本品可导致胆结石，停药后可消失。 不良反应见总论,头孢他啶,商品名：复达欣 抗菌谱广，抗菌活性好 对多种-内酰胺酶稳定 对+球菌、G-杆菌有效，尤其是绿脓杆菌、克雷伯氏菌、大肠杆菌、变形杆菌 与氨基糖苷类合用对绿脓杆菌更有效，是目前临床应用的头孢菌素中对绿脓杆菌活性最强者 可通过血脑屏障 可引起二重感染,临床应用,适应症 用于G-菌敏感菌株所致的下呼吸道、皮肤和软组织、骨和关节、胸腔、腹腔、泌尿生殖系及中枢等部位感染，也用于败血症。 用法用量 轻症：1日1g，分2次肌注； 中度：1次1g，1日2-3次，肌注或静注； 重症：1次2g，1日2-3次，静滴或静注。,注意事项,不良反应 长期用药可发生菌群失调和二重感染； 可引起念珠菌病及维生素K、维生素B缺乏。 药物相互作用 与美洛西林或哌拉西林联用，有协同作用； 与氨基糖苷类药物联用，协同； 与氨基糖苷类、抗肿瘤药或强利尿剂同用，增加肾毒性； 与氯霉素有拮抗作用。,头孢哌酮舒巴坦钠,商品名：舒普深 属于深谱、广谱抗生素； 增强头孢哌酮对葡萄球菌属、假单胞菌属等的活性； 胆系浓度高； 可引起二重感染； 用于各种重症感染；。,适应症,用于治疗敏感菌所引起的下列感染： 上、下呼吸道感染； 上、下泌尿道感染； 腹膜炎、胆囊炎、胆管炎和其他腹腔内感染； 败血症； 脑膜炎； 皮肤和软组织感染； 骨骼及关节感染、盆腔炎； 子宫内膜炎、淋病及其他生殖系统感染。,用法用量,成人 复合制剂1.5-3.0g，每12小时给药一次。在严重感染或难治性感染时，头孢哌酮/舒巴坦的每日剂量可增加到12克。舒巴坦每日推荐最大剂量为4克。 儿童 复合制剂每天30-60mg/kg，每6至12小时注射一次。严重或难治性感染可增至一日240mg/kg。分24次滴注。新生儿出生第一周内，应每隔12小时给药一次。舒巴坦一日最高剂量不超过80mg/kg。,第四代头孢菌素,抗菌谱扩大 抗阳性菌活性：与头孢曲松相似 抗阴性菌活性：与头孢他啶相似，包括铜绿假单胞菌；也包括产-内酰胺酶的肠杆菌属细菌 对-内酰胺酶稳定；诱导超广谱内酰胺酶活性低,头孢吡肟,商品名：马斯平 对大肠杆菌、绿脓杆菌、阴沟杆菌、流感杆菌和淋球菌（产酶株）均高效； 对G+球菌作用增强； 对枸橼酸杆菌、产气杆菌抗菌活性强 ； 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌耐药。,适应症,可用于治疗成人和2月龄至16岁儿童上述敏感细菌引起的中重度感染，包括下呼吸道感染（肺炎和支气管炎），单纯性下尿路感染和复杂性尿路感染（包括肾盂肾炎），非复杂性皮肤和皮肤软组织感染，复杂性腹腔内感染（包括腹膜炎和胆道感染），妇产科感染，败血症，以及中性粒细胞减少伴发热患者的经验治疗。也可用于儿童细菌性脑脊髓膜炎。,用法用量,成人 一次12g，每12小时一次，静脉滴注，疗程710天； 轻中度尿路感染，一次0.51g，静脉滴注或深部肌内注射，疗程710天； 重度尿路感染，一次2g，每12小时一次，静脉滴注，疗程10天； 严重感染并危及生命时，可以每8小时2g静脉滴注； 用于中性粒细胞减少伴发热的经验治疗，一次2g，每8小时一次，静脉滴注，疗程710日或至中性粒细胞减少缓解。如虽缓解但中性粒细胞仍处于异常低水平，应重新评价是否继续使用。,用法用量,儿童 最大剂量不可超过成人剂量(即一次2g)。按体重一次40mg/kg，每12小时静脉滴注1次，疗程714日。 对细菌性脑脊髓膜炎儿童患者，可为50mg/kg，每8小时一次，静脉滴注。 对儿童中性粒细胞减少伴发热经验治疗：50mg/kg，每12小时一次(中性粒细胞减少伴发热的治疗为每8小时一次)，疗程与成人相同。 2月龄以下儿童按体重30mg/kg，每8或12小时一次。2月龄以下儿童慎用。,头孢菌素临床选用(