原料药质量控制研究案例分析及技术要求.ppt

原料药质量控制技术要求学习体会,任晓文 天津药物研究院 2013.7.2,主要内容,原料药质量控制的意义 原料药质量控制内容 对照品来源及质量标准 稳定性研究 总结,原料药质量控制的意义,药品质量确保安全性有效性内在品质关键 质量标准论证、揭示安全、有效、可控技术指标体系 质量标准终点控制、生产过程控制相结合内容,药品质量-CMC研究核心,工艺研究,结构研究,有效期确定,贮藏条件,包材选择,质量标准,特性研究,药品质量,质量控制内容,3.2.S.4.1质量标准 3.2.S.4.2分析方法 3.2.S.4.3分析方法的验证 3.2.S.4.4批检验报告 3.2.S.4.5质量标准制定依据,基本内容 技术要求,质量标准-基本内容3.2.S.4.1,技术要求,放行标准 企业内控标准 货架标准 批准或拟定的法定标准 放行标准高于货架标准 给药途径、制剂不同特点制定相应的质控要求 质控水平不低于国内外同品种法定标准,案例分析,案例分析,案例分析,技术要求,物料来源及质控 关键步骤及中间体质控 原料药晶型 粒度,原料药-物料控制,起始原料： 来源可商业化（2-3家供应商） 内控标准及验证 合成工艺 残留溶剂 潜在杂质 溶剂及其他物料 提高收率、产品质量、易除去、易回收、绿色环保 贵金属回收利用、溶剂回收套用、母液的回收套用,3.2.S.2.3物料控制,其他物料的质控,溶剂质控,原料药-关键中间体,关键工艺 关键工艺对终产品质量、工艺参数产生较大影响，设备参数、生产能力 关键工艺步骤及参数需控制 投料比、反应温度、时间、拆分剂、纯化条件等 中控方法 反应终点、中间体质控及简单验证 质控HPLC测定含量，制定限度 杂质来源和去向,案例分析,工艺流程图,工艺描述-工艺参数,工艺描述,工艺研究及主要参数风险评估,中间体1有机杂质列表分析,中间体1小试质控,中间体1内控标准,原料药-晶型,不同溶剂结晶后晶型对比 制成制剂后与原研溶出度一致性研究 晶型稳定性研究 研磨、高温、高湿、光照放置10天后测定晶型 长期留样及加速试验晶型比较 方法电镜、X-粉末衍射,案例分析,原料药-粒度,激光粒度分析仪测定D90、D50、D10 筛分仪筛目数 难溶于水药物对粒度控制 一般大于80目,案例分析,分析方法3.2.S.4.2,基本内容 制定项目具体检测方法 质量和稳定性研究中使用，但未定入质量标准分析方法 方法的描述,技术要求1,检测操作规程和关键点细化、具体，保证分析结果准确、可靠、重现。 分析方法选择原则 常规检测项目：药典附录收载方法（水分、干燥失重、重金属、炽灼残渣等） 有关物质、含量：HPLC法或TLC法 残留溶剂：GC法 多种方法的互补性,案例分析,盐酸伐昔洛韦 TLC法中间体E、副产物F、G HPLC法杂质A、B、C、D、等7个特定杂质,技术要求2,单一原料药含量测定采用容量法 容量法应测定的是有效的活性主体部分，不是非活性的酸根或金属离子部分,NaOH中和滴定法 Or 高氯酸非水滴定法,分析方法的验证3.2.S.4.3,基本内容 方法学研究与验证 验证依据：指导原则、ChP附录 结果：方法、数据、表格、图谱,技术要求,方法建立 说明方法来源及建立的研究内容 国外药典同类品种分析方法优势和对比 新建方法为文献或药典方法的修改、充分依据，说明文献缺陷，列表说明。,含量测定方法验证,有关物质验证,异构体方法验证,残留溶剂方法验证,案例分析,采用新建方法与USP、EP、ChP方法比较了分离度效果、杂质个数 通过强制降解试验比较杂质个数及杂质总量,分离度效能比较,新方法与USP方法杂质检出效能比较,杂质控制针对性,国内外药典、国家标准最高要求 控制已知杂质、明确未知特定杂质、非特定杂质及总杂质 进行毒性杂质、一般杂质、新增杂质与超量杂质、特定杂质与非特定杂质、单个杂质与总杂控制 无法鉴定的新增杂质和超量杂质，提供结构依据和可归属母体化合物或侧链有关物质，应有方法可控,潜在杂质在成品中检测汇总,方法学验证一般原则,原则上各检测项目的分析方法，均需要进行方法验证。 根据检测项目的要求进行方法验证的内容 结合所采用分析方法的特点确定。 同一分析方法用于不同检测项目有不同的验证要求。,方法学验证项目与内容,专属性 线性、范围、准确度、精确度、检测限、定量限、耐用性、系统适用性等。 灵敏度 准确度 精密度,专属性,鉴别确证化合物特征性，能与可能共存物或结构相似化合物区分。 杂质检查：典型图谱分析并标注 线性：检测响应值与待测物质量之间成正比例关系的程度。 范围:检测方法能达到一定精度、准确度和线性的高、低浓度或量的区间，至少五个供试液浓度,灵敏度,试验中能检测或定量的最低限 检测限及定量限 直观评价、信噪比、响应值的标准差和斜率,准确度准确度,准确度：测定结果与真实值或参考值接近程度 已知杂质：回收率（120%）、根据（精密度、专属性、线性）推断 未知杂质：几种不同色谱条件或测定原理方法的测定结果比对。 含量： 原料药：标准物质法、与已建立准确度的另一方法测定的结果比较、推断、加样回收率（多组分原料）。 制剂：回收率、加样回收率、与另一个已建立准确度方法的测定结果比较。,精密度和耐用性,精密度：在测试条件下，同一个样品经多次取样测定所得结果之间的接近程度。 SD、RSD和置信区间 重复性、中间精密度 耐用性：指测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。 HPLC法：流动相的组成比例及pH值、不同厂家或批号的色谱柱、柱效、柱温、流速等及被测溶液的稳定性、样品提取的次数和时间等。 TLC法：适当改变展开剂比例及pH值，考察耐用性。,校正因子的研究、验证与使用,校正因子：某物质（已知杂质）与所选定的基准物质（主成分）的绝对定量校正因子之比。 校正因子=(A/C)主成分/ (A/C)杂质 加校正因子的主成分自身对照法 准确 考虑了杂质与主成分的响应因子的不同所引起的测定误差。 方便 标准物质赋值信息转化为常数，固化在质量标准中，不需长期提供标准物质。 严格 色谱条件、检测波长、溶剂、保留时间,校正因子的测定,标准物质 杂质、主成分：结构正确，量值准确，符合对照品要求 测定方法 优化确定后的色谱条件与标准方法一致。 溶剂：与优化后的流动相相同。 检测波长：标准方法的检测波长，最好UV吸收峰，避开吸收值急剧变化 单点测定法、三点测定法、标准曲线法 计算斜率比，求出平均值、RSD，得出相对校正因子。 仪器代表性 3-5台不同品牌色谱仪测定结果平均值,校正因子的验证,标准物质量值确认 杂质、主成分标准物质来源、标定数据-量值测定及传递的准确性。 测定方法的验证 与经验证的方法一致 终点验证 同批样品测定结果的比较,同批样品测定结果比较,校正因子的使用,评估是否需要校正、能否校准 0.9-1.1之间可不进行校正。 0.9-1.1之外需校正。 0.2-5.0之外调整（检测波长等）；如无法满足，外标法 已知杂质采用不加校正因子自身对照法，需提供相关数据及论证说明 作为常数，固化于质量标准，长期使用 采用标准曲线法，充分考虑各种误差等影响因素 规范验证，数据对比 建议由省所进行标定研究或进行针对性技术复核,是否需要校正,提供详细研究资料和数据，说明依据 数据对比：外标法、校正因子法、不加校正因子的自身对照法,不同方法对比,批检验报告3.2.S.4.4,基本内容 不少于三批连续生产样品的检验报告。 技术要求 样品应能够代表上市产品的质量。 根据报告中的数据，论证说明工艺、分析方法、标准限度等的可行性、合理性。,案例分析,质量标准的依据3.2.S.4.5,基本内容 标准起草说明: 考察项目设计全面性、针对性，方法科学性和可行性，限度制定依据和合理性 药品质量的动态控制: 放行和货架标准项目、限度设计合理性 产品质量信息: 产品质量、与市售产品对比研究结果 标准质控水平: 与已有标准、EP、USP、BP等标准的对比，说明拟定标准的质控水平,质量标准一般原则,安全有效性:对毒性较大的杂质严加控制，对影响疗效的晶型、粒度等要重点研究并加以控制。 先进性:从生产、流通和临床使用各个环节了解影响药品质量的因素，制定检测项目和确定合理的限度。 质量可控性:生产能力、产品特点和稳定性、检测方法的准确度和精密度及安全性因素，对质量标准合理可控性作进一步论证。,技术要求,详细说明研究样品信息：自制品的批数、批号、批产量，原研对照药品的来源、批号、生产日期；对比研究的项目、结果，全面评估其质量是否“一致”或“等同”。 报告产品的杂质谱分析情况，分析药物的降解途径；明确哪些杂质已在国家标准、国外药典等标准中收载，哪些杂质已在本品质量标准中进行了控制。 从考察项目、分析方法和限度三个方面论述质量标准能否有效控制药品质量。 结合样品检测、稳定性考察、文献等信息，说明放行标准与货架期标准项目与限度设置合理性。 列表比较国家标准、ICH成员国药典同品种标准项目设置、分析方法、限度控制等情况，拟定标准的质控水平不应低于上述质量标准。,质控水平不低于国内外同（类）品种法定标准,现行国家标准 中国药典 注册标准 国家相关规定 现行版ICH成员国药典标准 USP、 BP/EP、JP 目前技术评审中对该品种的技术要求 ,案例分析,标准项目设置,标准要求设置常规项目 根据产品特点，确定针对性项目 检测项目互补性，原料和制剂关联性 根据研发过程变更情况，进行相应对比研究，验证可行性和合理性,标准限度的确定,基于药品安全性和有效性 药典标准 文献资料，与原研产品的质量对比 毒理和临床研究研究试验数据 加速试验和长期试验的稳定性结果 生产工艺、分析方法可能波动的范围,对照品3.2.S.5,基本内容 药典对照品，说明来源、提供说明书和批号 自制对照品，提供详细制备工艺、结构确证、含量、纯度标定过程。 药检所进行复核,对照品检验报告,杂质对照品检验报告,标准物质的质量要求,标准物质的标定,自制标准物质所需提供的内容,