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文档简介

、类抗心律失常药物的重新评价和选用作者:张文博张贞美刘晓红孙慧丽王凤君【关键词】心律失常;抗心律失常药;评价【关键词】心律失常;抗心律失常药;评价近年来由于射频消融术和植入型自动复律除颤器(ICD)广泛用于临床,抗心律失常药物在心律失常治疗中的重要性明显下降,应用范围也在逐渐缩小。但不可否认抗心律失常药物在心律失常治疗中仍占有一定的位置。这是因为:多数快速心律失常急性发作时仍需用药物终止发作;一些引起症状的室上性早搏和室性早搏需用药物进行控制和预防复发;因经济困难而不能安放ICD或进行射频消融的心律失常患者,仍需用药物减轻症状和改善生活质量。鉴于以上情况,心内科医生仍应重视抗心律失常药物的学习和应用。笔者复习新近文献并结合近50年用药的经验和体会,对抗心律失常药物作一简要的讨论。本文仍采用VaughanWilliams分类法将抗心律失常药物分为4类分别进行讨论。1类药物类药物的主要药理作用为抑制钠离子通道,可分为A、B、C3个亚类,其药理作用有所不同,见表1。类药物应用历史最为悠久,曾经是抗心律失常药物的中流砥柱。20世纪80年代之后一系列的临床试验显示,类药物虽可控制器质性心脏病、心力衰竭患者并发的心律失常,但可增高死亡率。这些试验结果给类药物的应用前途投下了暗影,使其应用受到了限制。表1类药物3种亚类药理作用的比较(略)APD:动作电位时程1.1IA类药物1.1.1奎尼丁:1918年Frey率先使用奎尼丁治疗各类心律失常。之后50年间奎尼丁曾经是临床广泛应用最重要的抗心律失常药物。近年来由于一些新型药物的开发和应用,奎尼丁已是“名存实亡”,大有被废弃之势。著名心电生理学家蒋文平最近提出应重新使用奎尼丁2,笔者深表赞同。这是因为:奎尼丁确实是一种非常有效的药物,对房颤复律、难治性室性心律失常均有显著的疗效;最近奎尼丁又有新的适应证;研究显示,奎尼丁对Brugada综合征有效,对短QT综合征可能有效;奎尼丁的不良反应可以预防。下面就奎尼丁的适应证、不良反应及其预防、用药方法作一讨论。1.1.1.1奎尼丁的适应证:传统适应证:奎尼丁对房颤复律后长期维持窦性心律的作用虽不如普罗帕酮、索他洛尔,但对房颤复律作用却十分显著。笔者自20世纪60年代开始采用奎尼丁对房颤进行复律,约2/3患者于服药35d内恢复窦性心律,其中有数例患者(特发性房颤、预激伴房颤、冠心病合并房颤)于服用奎尼丁200400mg后数小时内即恢复窦性心律。奎尼丁对难治性室性早搏、室速也常有显著的疗效。新适应证:奎尼丁对钠通道有强的阻滞作用,但对to(1相短暂性钾外流)通道有更强的阻滞作用。研究显示,奎尼丁可使Brugada综合征患者的动作电位时程和2相平台期恢复正常,防止2相折返和多形性室速的发生。临床观察也表明,Brugada综合征患者服用奎尼丁后右胸导联抬高的ST段可恢复正常,心脏电刺激不再能诱发出室颤3。图1为26岁男性,无症状的Brugada综合征患者,左图服药前V2导联ST段抬高呈马鞍状,属型Brugada综合征;中图静滴普鲁卡因胺750mg后,V2导联抬高的ST段变为下斜型(型Brugada综合征);右图服用奎尼丁数日后(血奎尼丁浓度26mg/L),V2导联ST段基本恢复正常,呈非特异性改变。服药前、静滴普鲁卡因胺后心脏电刺激均可诱发出室颤,服用奎尼丁后不再能诱发出室颤。有症状的Brugada综合征首选的治疗措施是ICD,但其价格十分昂贵,当前国内不少患者无法承受。对无条件安放ICD的Brugada综合征患者,医生不能看着患者“坐以待毙”,冒点风险试用奎尼丁还是值得的。另外,奎尼丁对短QT综合征也可能有效。图1普鲁卡因胺和奎尼丁对Brugada综合征的不同作用(略)1.1.1.2奎尼丁的不良反应及其预防:奎尼丁的主要不良反应就是所谓的“奎尼丁晕厥”。即由于奎尼丁诱发的快速性室性心律失常,其中多数为尖端扭转型室速(TdP),也可能为单形性室速、室颤。一般认为奎尼丁晕厥的发生率为2%4%,黄宛报道210例使用奎尼丁的经验仅2例发生晕厥。笔者使用奎尼丁对房颤患者进行复律20余年,仅见1例患者发生奎尼丁晕厥,该例患者为风心二尖瓣病变合并房颤,于服用奎尼丁200mg后2h内恢复窦性心律,再次服用奎尼丁200mg后不久发生室颤,经电转复后又转变为房颤,改用地高辛控制心室率病情好转出院。该例患者用药前血钾31mmol/L,经治医生未予纠正,估计该例患者用药前若将血钾调整至正常高限,或可避免奎尼丁晕厥的发生。69%的奎尼丁晕厥发生在恢复窦性心律之后,这一似乎矛盾的现象可能由于:房颤患者多合并窦房结功能降低,恢复窦性心律后心率较慢,钾通道受到阻滞,容易促发早期后除极,在敏感的心脏可能诱发TdP。根据多数学者使用奎尼丁的经验,如能注意以下问题,可明显降低奎尼丁晕厥发生率:基础心电图已有QT间期延长(QTc043044s)、心脏明显扩大、心功能级(NYHA分级)者禁用或慎用;用药前将血钾、血镁调整至正常高限;避免与可能延长QT间期的药物合用,避免与地高辛合用,与排钾利尿剂合用时必须补钾;用药过程中密切监测QT间期及QRS时间的变化,QT间期056s,QRS时间增宽25%以上应停药;T波变形、U波增大都可能是发生TdP的先兆,应密切注意。近年对奎尼丁又有新的认识,小剂量奎尼丁除阻滞钠通道外,也阻滞kr(延迟整流钾外流快速激活通道),而且主要作用于M细胞(位于心外膜下深层与心内膜之间中层心室肌细胞),使M细胞的APD延长,对心外膜和心内膜下心肌的APD不延长,造成QT间期延长,跨室壁复极离散度(TDR)加大,容易促发TdP。加大奎尼丁用量,阻滞ks(延迟整流钾外流缓慢激活通道),心内膜和心外膜下心肌的APD均延长,M细胞晚钠内流受到抑制,APD反而有所缩短,虽造成QT间期延长,但跨室壁复极离散度反而缩小,不易诱发TdP。临床上奎尼丁晕厥多见于应用小剂量治疗初期,加大剂量可避免TdP的发生2。1.1.1.3奎尼丁用法:用药前一般先服用奎尼丁100mg试探量,观察12h,注意有无过敏反应发生;如无过敏反应,可开始进行治疗。奎尼丁的作用持续时间为68h,可用奎尼丁300400mg,每6h1次,每日用量12001500mg,以不超过2000mg/d为宜。剂量过大可引起药物中毒反应。1.1.2普鲁卡因胺:口服普鲁卡因胺已很少使用,因长期服用可引起红斑性狼疮综合征。当前临床主要采用普鲁卡因胺静注治疗诊断不明的宽QRS心动过速。因其可终止室速发作;并可抑制旁路传导,终止预激性宽QRS心动过速(预激伴房颤、逆向传导型房室折返性心动过速)发作;对室上速伴室内差传,普鲁卡因胺也可能有效,因可抑制房室传导,可使房速、房扑的心房活动(P波、F波)显露,从而做出正确诊断。1.2IB类药物利多卡因曾是临床应用最广的IB类药物,是急性心肌缺血、梗死并发室速的首选药物,并用于急性心梗早期预防室颤的发生。利多卡因作为急性心梗预防用药已肯定无益,因其虽能降低室颤的发生率,反而增高死亡率。对急性心肌缺血、心肌梗死并发的室速,新的治疗指南推荐首选胺碘酮,次选利多卡因,因胺碘酮疗效更为肯定,副作用少。ACLS复苏指南对无脉搏室速/室颤、心脏停搏复苏也推荐应用胺碘酮。临床观察显示,静注胺碘酮往往不能立即终止室速发作,但可明显减慢室速频率,改善血流动力学。若胺碘酮使用450600mg(150mg34次)后仍不能终止室速发作,可考虑换用利多卡因。另外,对获得性长QT综合征并发的多形性持续性室速,静注硫酸镁无效,可考虑加用利多卡因4。利多卡因常用剂量为1015mg/kg,然后用14mg/min静滴,同时用075mg/kg,每5min1次,共3次。1h内总量应300mg。用药过程中应密切观察有无意识模糊、血压降低及心脏停搏。1.3C类药物目前国内广泛使用的C类药物为普罗帕酮(心律平)。普罗帕酮具有强的钠通道阻滞作用,也具有一定程度的受体阻滞作用,为广谱抗心律失常药物,对室上性和室性心律失常都有显著的疗效。普罗帕酮可影响室内传导,促使室内传导不同步,形成折返激动,诱发室速/室颤;已有室内传导障碍、心力衰竭或左室功能不全者更易发生。故室内传导阻滞、左室收缩功能不全、心力衰竭及急性心肌梗死患者应避免使用普罗帕酮。1.3.1普罗帕酮的适应证1.3.1.1室上性心律失常:终止阵发性室上速急性发作,有效率85%,与维拉帕米疗效相似。无器质性心脏病者并发的室上速即使血压轻度降低,应用普罗帕酮仍较安全;发作时间7d的急性房扑、房颤,普罗帕酮2mg/kg静推10min,600mg一次顿服,转复率可达40%。主要副作用是低血压,。对房性早搏、交界性早搏均有明显的疗效。1.3.1.2室性心律失常:特发性室速:无器质性心脏病者发生的室速(右室流出道口、左后分支分布区域)对静注普罗帕酮均有明显的疗效;器质性心脏病患者发生的室速:应首选胺碘酮,若无胺碘酮或胺碘酮疗效欠佳者,患者无明显心力衰竭可考虑使用普罗帕酮;室性早搏:无器质性心脏病或器质性心脏病无心功能不全者发生症状性频发性室性早搏、非持续性室速可口服普罗帕酮。1.3.1.3不明原因的宽QRS心动过速:应首选胺碘酮、普鲁卡因胺,若无药,也可考虑使用普罗帕酮静注。普罗帕酮对室上速、室速、预激性宽QRS心动过速均可能有效,且无明显负面影响。2类药物(受体阻滞剂)受体阻滞剂虽属于类抗心律失常药物,但作为抗心律失常药物临床应用不够广泛。2004年欧洲心脏病学会(ESC)提出受体阻滞剂应当成为快速性心律失常治疗的基础用药,引起临床广泛的重视。2.1受体阻滞剂抗心律失常的作用机制既往认为阻滞剂的抗心律失常作用主要是由于其受体阻滞作用,而对离子通道无明显影响。现知交感神经过度兴奋,儿茶酚胺与心肌细胞膜的受体相结合后,通过一系列的酶促作用,可使与磷酸化相关的Ca2+、Na+、K+离子通道构型发生改变,使其通透性发生变化,导致Ca2+、Na+内流增强,K+外流增强,可引起以下有害结果:心房/心室肌自律性增强,促发异常自律性(包括触发活动)的形成;不应期缩短、传导改变促使折返性心律失常的形成;室颤阈值降低。阻滞剂竞争性与受体相结合后,能够逆转交感神经兴奋对离子通道的不利作用:减少Ca2+内流(类药物作用)、阻滞Na+内流(类药物作用)和K+外流(类药物作用),所以阻滞剂可以说是兼有、类药物的抗心律失常作用。2.2阻滞剂在心律失常中的应用2.2.1类适应证:阻滞剂对以下类型心律失常有显著疗效,应作为首选药物。特发性长QT综合征并发的TdP及其他类型室性心律失常:特发性长QT综合征因劳累、情绪刺激等交感兴奋诱发的TdP及其他类型室性心律失常,阻滞剂有显著的疗效,应作为首选药物。一般先静注,然后口服。房颤伴快速心室率:对房颤伴快速心室率急性及长期控制,ESC将其列为类推荐应用。笔者认为对甲状腺功能亢进并发的“快速性房颤”,阻滞剂应作为首选药物,而对一些器质性心脏病或疑有左室功能不全并发的“快速性房颤”,钙通道阻滞剂似乎是更明智的选择,因潜在性左室功能不全患者由于阻滞剂的负性肌力作用,可使心衰明朗化。单纯二尖瓣狭窄合并“快速性房颤”或其他类型快速性室上性心律失常引起的“左房衰竭”、肺水肿,阻滞剂也应列为首选,因其除阻滞房室结传导减慢心室率外,还可能减弱右室收缩从而减轻肺水肿。与交感神经活性增高密切相关的快速性心律失常:除上面提及的特发性长QT综合征外,急性心肌梗死、高血压、主动脉夹层、嗜铬细胞瘤、肥厚性心肌病、二尖瓣脱垂等并发的急性快速性心律失常和儿茶酚胺性室速都应采用阻滞剂静注进行控制,疗效比较满意。围手术期心律失常:围手术期发生的快速性心律失常,不论心脏手术或非心脏手术,心率可极快,甚至引发室颤。发生机制虽然是多因素的,但均与交感神经过度兴奋、体内儿茶酚胺含量明显增高有关。阻滞剂对此类心律失常常有明显的疗效。电复律后室颤复发的预防性用药:室速/室颤或心房扑动、心房颤动电复律后,由于心律失常的病因、诱因或合并症未能去除,一次复律后心律失常可能再次复发。由于患者已处于交感神经激活状态中,反复的室颤和电复律可使患者发生继发性交感风暴,表现为室颤反复发作,十分顽固,有时电复律数十次还能复发,此时静注阻滞剂可能扭转局势,平息电风暴的发生。神经介导的血管迷走性晕厥:血管迷走性晕厥有时反复发作,严重影响患者的生活质量。此类患者左室机械感受器兴奋超过压力感受器反射,当回心血量减少时(如直立倾斜试验),左室机械感受器兴奋,传入血管运动中枢,传出的反应为迷走神经张力增高,交感神经张力降低,表现为心率减慢,外周血管扩张,导致晕厥发作。阻滞剂可减弱左室机械感受器兴奋性,故可防止晕厥发生。血管迷走性晕厥直立倾斜试验阳性者首选阻滞剂治疗,有效率可70%。心肌梗死后、心力衰竭患者预防猝死:一些大样本临床实验证实,心肌梗死后患者长期服用阻滞剂可降低总死亡率20%30%,猝死率降低23%。故心肌梗死后患者除非有明显的禁忌证如支气管哮喘等,否则均应长期服用阻滞剂。糖尿病、左室功能不全、轻中度心力衰竭都不属于禁忌证。收缩性心衰患者死亡的方式约半数为猝死,阻滞剂可明显降低心衰患者猝死率。收缩性心衰患者服用阻滞剂,改善心室功能的作用需数月方能显示出来,而降低猝死的作用于数周即可出现7

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