阿托伐他订对冠心病伴糖尿病患者的肾脏保护作用的临床观察.pdf

作者单位：1.310009浙江大学医学院附属第二医院心内科；2.310013浙江医院心内科作者简介：钟诚（1974-），在职研究生，副主任医师。临床研究阿托伐他订对冠心病伴糖尿病患者的肾脏保护作用的临床观察钟诚1，2，徐耕1，金红峰2，何浪2，汤益民2，王志军2，沈法荣2，凌峰2【摘要目的研究阿托伐他订对冠心病伴有糖尿病患者进行冠状动脉造影及介入治疗后的肾脏保护作用。方法选取60例冠脉造影及70例冠脉介入治疗的冠心病伴糖尿病肾损伤的患者分为两组，再随机分为常规剂量阿托伐他订组和较大剂量阿托伐他订组，分别检测患者术前、术后1天、术后2天、术后5天患者血浆CRP；血浆肌抑素C（CysC）；测Scr；测尿!1-微球蛋白（!1-MG）、尿转铁蛋白（TRF）和尿微量白蛋白（mALB），肾小球滤过率（eGFR）。结果两组患者中常规剂量阿托伐他订组较较大剂量阿托伐他订组CRP及CysC水平升高，差异有统计学意义（P0.01）；尿微量白蛋白水平也明显升高，差异有统计学意义（P0.05）。而介入治疗组中常规剂量阿托伐他订组较较大剂量阿托伐他订组较造影组患者CRP及CysC水平升高，差异有统计学意义（P0.01）；尿微量白蛋白水平也明显升高，差异有统计学意义（P0.05）。结论造影剂能造成冠心病伴糖尿病患者出现肾损伤，而较大剂量阿托伐他订可有效预防造影剂对肾脏的损伤作用。【关键词冠心病；糖尿病；阿托伐他订；肾功能中图分类号：R541.1；R587.1文献标识码：A文章编号：1009-816X（2012）02-0097-04DOI：10.3969.issn.1009-816X.2012.02.07ClinicalObservationaboutEffectionofAtorvastatinonPreventingRenalFunctioninPatientswithCoronaryHeartDiseaseandDiabetesMellitus.ZHONGCheng，XUGeng，JINGHong-feng，etal.DepartmentofCardiology，SecondAffiliatedHpospitalofZhejiangUniuersity，Zhejiang310009，ChinaAbstractObjectiveToobservetheprotectionofrenaIfunctioninpatientswithcoronaryheartdiseaseanddiabetesmeIIitus.Meth-ods60patientswithcoronaryarteriographywechosed，and70patientswithcoronaryinterventiontherapy，theyaredividedinto2groupsrandomIy.Grouponetheyused20mgatorvastatin，theothergroupused40mgatorvastatin.WeComparedaboutCRP，CysC，!1-MG，TRF，mALBandeGFRatbefore，1day，2daysand5days.ResultsPatientsused20mgatorvastatinhadhigherIeveIsofCRP，CysC，!1-MG，TRFandmALBinbothgroups（P0.05）.ConclusionsContrastinducednephropathy（CIN）canbeinducedafterCABorPCI，and40mgatorvastatincanprotectrenaIfunction，reducedtheratioofCIN.KeywordsCoronaryheartdisease；DiabetesmeIIitus；Atorvastatin；RenaIfunction随着生活水平的提高，糖尿病、冠心病的发病率不断升高。糖尿病患者的肾脏损害是糖尿病患者微血管病变的主要并发症之一，同时糖尿病患者的冠状动脉病变明显重于非糖尿病患者。冠状动脉造影及介入治疗已经成为诊断和治疗冠心病的主要方法，特别是伴随着造影剂的大量应用，肾脏损害已经成为重要的靶器官损害，造影剂肾病（ContrastInducedNephropathy，CIN）的发生率也明显提高1，2。本文就阿托伐他订对冠心病伴有糖尿病肾病患者的肾脏保护作用，特别是对造影剂肾病的保护和预防作用进行临床观察。!资料与方法1.1一般资料：选择2008年1月至2010年9月期间，在我科住院行冠脉造影术的糖尿病肾病患者130例，其中接受冠状动脉造影的患者60例，男44例，女16例，年龄5182（67.117.4）岁，接受冠状动脉介入治疗的患者70例，其中男46例，女24例，年龄5285（65.117.8）岁。排除感染性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤、严重性心力衰竭及肝、肾功能不全和近期应用过对比剂的患者。入院前均未服用他订类药物。所有患者术前尿特种蛋白水平测定均有升高，而血清79心脑血管病防治2012年4月第12卷第2期万方数据肌酥、尿素氮水平均在正常范围。1.2方法：所有患者均随机分为两组，标准剂量他订组和较大剂量他订组。标准剂量他订组术前一直服用阿托伐他订片20mg，较大剂量他订组术前23天起开始服用阿托伐他订片40mg，术后继续维持原剂量5天。术后所有患者均给予充分水化治疗。其余治疗方案维持不变。入选患者均选择挠动脉或股动脉径路，穿刺后以6F冠状动脉造影导管及碘海醇注射液（商品名：欧乃派克）进行冠状动脉造影，并根据冠脉病变进行介入治疗。所有患者分别于术前、术后第1天、术后第2天、术后第5天分别测定血浆C反应蛋白（CRP）；血浆肌抑素C（CysC）水平；测血清肌酥（Scr）水平；测尿!1-微球蛋白（!1-MG）、尿转铁蛋白（TRF）和尿微量白蛋白（mALB）水平。用简化MDRD公式计算GGFR（mL/（miD1.73m2）。简化MDRD公式：男性GGFR=186X（Cr/88.4）-1.15X年龄-0.20；女性GGFR=186X（Cr/88.4）-1.15X年龄-0.20X0.742。1.3统计学处理：采用SPSS17.0版统计软件包进行统计分析。计量资料以均数1标准差表示，主要统计指标均进行正态性及方差齐性检验，组内、组间均数比较用重复测量的方差分析或!检验。0.05为差异有统计学意义。2结果本文表明造影剂能直接导致肾脏损伤，冠状动脉造影组平均造影剂用量为（78111.4）mI，介入治疗组造影剂用量为（180147.6）mI。介入治疗组和冠状动脉造影组患者比较，CRP、CysC及尿微量蛋白水平较手术前均有明显升高（0.05）。同时介入治疗组患者与冠脉造影组患者的CRP、CysC及尿特种蛋白水平升高明显，差异有统计学意义（0.05）。冠状动脉造影组患者中常规剂量阿托伐他订组较较大剂量阿托伐他订组CRP及CysC水平升高明显，差异有统计学意义（0.01）；尿微量白蛋白水平也明显升高，差异有统计学意义（0.05）。而介入治疗组中常规剂量阿托伐他订组较较大剂量阿托伐他订组较造影组患者CRP及CysC水平升高明显，差异有统计学意义（0.05）；尿微量白蛋白水平也明显升高，差异有统计学意义（0.05）。见表1、表2。表1冠状动脉造影组临床数据比较川#-1$）项目常规剂量组（D=30）术前术后1天2天5天较大剂量组（D=30）术前术后1天2天5天CRP6.4315.677.5515.81#8.6916.41#7.4515.44#6.4914.577.8414.83#7.5914.70!#6.7514.26!#CysC（mg/L）0.9710.251.3011.29#1.2410.49#1.0110.330.9610.311.1710.46!#1.1610.48!#0.9010.31!1MG（mg/L）93.361114.40117.71164.20#112.71121.50#104.01114.80#96.61116.20102.61117.50!#121.8173.86!#95.61116.10#TRF（mg/L）3.6911.775.0413.29#5.4213.20#3.9111.663.8012.704.3013.40!#4.6013.60!#3.8012.08mALB（mg/L）120.3199.40156.41127.90#154.71127.90#135.81133.90#123.91111.10139.91121.70!#143.01129.60!#125.21109.60!#Scr（mmOI/L）78.5112.3078.7114.8070.8114.2077.3114.3080.8113.1080.2111.6080.819.4076.9112.60GGFR84.9118.4085.5123.8078.5123.8089.2126.1082.3118.6084.1118.7083.7116.5085.6120.50注：两组间数据比较!0.01；两组内术前、术后数据比较#0.05表2冠状动脉介入组临床数据比较川#-1$）项目常规剂量组（D=35）术前术后1天2天5天较大剂量组（D=35）术前术后1天2天5天CRP8.4016.909.5817.94#9.8818.06#8.2818.508.1017.028.7417.54!#9.6417.69!#7.4415.58!#CysC（mg/L）1.0510.381.1310.48#1.1910.56#1.2410.53#1.0610.341.1210.46#1.0910.44!1.0710.40!1MG（mg/L）79.6195.30119.61134.30#102.61105.80#113.71136.50#74.4190.3085.0196.80!#79.0189.70!68.8184.80!TRF（mg/L）3.5311.923.9212.67#4.0211.78#4.2912.91#3.3911.753.2819.47!3.9915.78#3.3911.75!mALB（mg/L）227.41166.50247.91159.10#272.21120.10#231.21141.40#225.81176.90234.71185.80#204.51129.0!#201.91149.10!#Scr（mmOI/L）81.1111.7079.4112.6077.919.8080.6114.4083.1112.9079.8112.2077.119.1077.9112.30GGFR84.2122.6086.2121.8086.3119.4085.0124.1083.7122.4086.5120.0083.8120.3086.4122.20注：两组间数据比较!0.05；两组内术前、术后数据比较#0.0589PreventionandTreatmentofCardio-Cerebral-vascularDiseaseApr2012.vol12.No2万方数据!讨论糖尿病肾病（DiabeticNephropathy，DN）是糖尿病常见和严重的并发症之一，据流行病学调查表明，糖尿病并发肾病的死亡率为未发肾病患者的30倍。因此，糖尿病肾病的早期诊断和早期治疗非常重要。DN早期病理改变表现为细胞外基质在肾小球、肾小管积聚并导致肾小球基底膜增厚及肾间质纤维化；导致糖尿病患者微量白蛋白尿排量增加和肾小球滤过率的改变。尿微量蛋白水平则是确定肾脏早期损伤的重要指标3。有报告，伴有持续性尿蛋白的DM患者，约有20%40%最终发展为DN。CysC水平是一项比血肌酥更灵敏反应肾小球滤过功能受损的血清内源性标志物。CysC水平不受炎症，性别，发热，肿瘤，免疫性和内分泌疾病等因素的影响。由于其分子量小，CysC能自由通过肾小球滤过膜，并在近曲小管完全被重吸收，而肾小管也不分泌CysC。研究证实血清中CysC水平与肾小球滤过率有明显的负相关，当肾小球出现轻微损伤时，血中的CysC水平即可出现升高，并随着病情的加重而逐渐增高4。因此，CysC水平可作为肾功能损伤的早期评价指标之一。糖尿病合并肾功能损害是发生CIN的独立危险因子之一。CRP水平是体内的炎性指标之一，能促使血管内皮功能不全，能直接损伤肾小球出球小动脉；同时可直接损伤肾小球基底膜和系膜，导致肾小球高灌注、高滤过状态，加重肾功能的损害5。因此冠状动脉造影和冠脉介入治疗术后，部分患者存在CRP、CysC水平升高及一过性微量蛋白尿等现象，均提示患者的肾功能发生了一定程度的损害。造影剂肾病是医院内获得性急性肾衰竭的常见原因，与院内死亡率上升和住院时间延长相关6。CIN典型的临床表现是注射造影剂后2448h出现蛋白尿、糖尿、血尿、管型尿、酶尿及尿浓缩功能下降等临床表现。血肌酥水平在25天达高峰。大多数患者，肾功能可以逐渐恢复，但仍有30%病人留有不同程度的肾功能不全7。大量研究表明，CIN发生最重要的三大危险因素是基线肾功能不全、糖尿病和对比剂用量，术前即有肾功能不全是引起CIN的一个最重要的独立危险因素。CIN使患者的住院天数、住院费用明显增加，甚至还增加了患者的死亡率，特别是存在糖尿病肾病或慢性肾功能衰竭患者更为明显。CIN的发病可能机制：（1）肾脏血流动态改变引起缺血性损伤：其主要病理学特征是急性肾小管坏死。造影剂通过刺激多种血管收缩性物质如内皮素、血管加压素、腺昔的释放，首先引起肾血管短暂扩张肾血流增加，随后出现肾血管痉挛性收缩，导致肾髓质缺血。同时造影剂可引起渗透性利尿，加重肾组织工作负荷，加剧组织缺氧8。（2）直接肾毒性：造影剂使肾小管上皮细胞钙离子内流增加，胞浆内钙离子浓度升高，细胞骨架破坏，从而导致细胞死亡，直接损伤肾小管上皮细胞；并可能参与破坏肾小管上皮细胞线粒体完整性及干扰细胞代谢等相关因素。特别是高渗透性的对比剂对肾小管的毒性损伤更大9。（3）氧自由基损伤：碘造影剂引起氧自由基介导的直接肾毒性作用，通过诱导细胞的凋亡发挥作用存在。（4）细胞凋亡：许多研究显示高渗环境能诱导细胞凋亡，造影剂所致肾小管上皮细胞损伤是通过半肌天冬酶（Caspase）3和9途径介导的细胞凋亡10。（5）其他研究表明CIN的发生可能有免疫等相关因素的参与。阿托伐他订为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，可显著改善内皮功能，减少造影剂肾病的发生危险，其作用是独立于有效的控制胆固醇水平之外的，且这一作用更为迅速（24h内）。服用较大剂量阿托伐他订的患者，具有明显升温肾功能改善作用，而且这种获益与剂量相关11。阿托伐他订的内皮保护作用主要是通过影响在内皮细胞上的血管原炎性因子的表达。较大剂量的阿托伐他订能显著减少高敏C反应蛋白的表达，并呈剂量相关性。同时较大剂量的阿托伐他订可以有效抑制有血管内皮生长因子介导的内皮细胞的增殖，而低剂量时并不影响内皮细胞的增殖。同时它能减少缺氧所导致的一氧化氮合酶的表达，对于肾小管水平具有特殊的组织保护作用，并能改善肾脏血流动力学，从而急性肾损害中发挥保护作用。本文提示，阿托伐他订可有效地预防CIN的发生，特别是对伴有糖尿病的冠心病患者具有明显的肾脏保护的作用。而较大剂量的阿托伐他订能更有效地改善肾小管功能的损伤，降低微量蛋白尿升高的水平，降低CRP和CysC水平，减少肾损害的发生。造影剂肾病是临床的常见间题，应该早期干预减少CIN的发生。目前水化治疗仍被认为是预防CIN最有效的方法，其他方法的有效性需要更多大规模的临床观察来验证。参考文献1GleesonTG，BulugahapitiyaS.Contrast-inducednephropathyJ.AJRAMJRoentgenol，2004，183（6）：1673-1681.99心脑血管病防治2012年4月第12卷第2期万方数据2OasimAR，JeffreyHN.Riskofnephropathyafterintravenousadministra-tionofcontrastmateriaI：acriticaIIiteratureanaIysisJ.RadioIogy，2006，239（2）：392-397.3胡芳，王学斌，饶锦秀.糖尿病早期肾损伤的实验诊断J.华中医学杂志，2007，31（1）：46-47.4孙红，陈莎，段艺，等.血清肌抑素C在儿童肾脏疾病中的应用研究J.微循环学杂志，2005，15（4）：31-32.5PerssonPB，HanseIIP，LissP.PathophysioIogyofcontrastmedium-in-ducednephropathyJ.KidneyInt，2005，68：14-22.6McCuIIoughPA，WoIynR，RocherLL，etaI.AcuterenaIfaiIureaftercoronaryinterventionJ.AmJMed，1997，103：368-375.7张庆娟，刘殿阁.造影剂肾病的防治J.国际泌尿系统杂志，2007，27（1）：117-120.8FishbaneS，DurhamJH，MatzoK，etaI.N-acetyIcysteineinthepreven-tionofradiocontrastinducednephropaIhyJ.JAmSocNephroI，2004，15（2）：215-260.9ScottJi，KingGI.OxidativestressandantioxidatittreaImentindiabetesJ.AnnNYAcadSci，2004，1031（3）：204-213.10ZhangG，GertuV，KainSR，eta1.EarIydetectionofapoptosisusingafIuorescentconjugateofannexinVJ.Biotechnigues，1997，23：525-531.11ShepherdJ，KasteIeinJJ，BitnerV，etaI.EfectofintensiveIipidIower-ingwithatorvastatinonrenaIfunctioninpatientswithcoronaryheartdis-ease：thetreatingtonewtargets（TNT）studyJ.CIinJAmSocNephroI，2007，17（2）：1131-1139.（收稿日期：2011-11-21）作者单位：100044北京大学人民医院心脏中心作者简介：赵青（1984-），北京大学临床型博士，主治医师，研究方向：心电生理与心脏起搏诊疗、心血管疾病!防治。专题报道以患者为中心有效提高心血管疾病管理和预防效率赵著2012年3月24日至27日在芝加哥召开了第61届美国心脏病学学会年会（ACC2012）。该会议是目前心血管领域规模最大、水平最高的国际会议，会议内容丰富，涵盖了心血管领域的各个方面，尤其是在技术革新与疾病防治两方面都作出了权威发布。在本次ACC2012专题会议