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论著艾迪注射液联合化疗治疗原发性肝细胞癌系统评价袁维利1,乔蓓1,常静1,邹林玲2,张瑞明2311四川大学华西医院中西医结合科,四川成都610041;21四川大学华西医院GCP中心,四川成都610041摘要目的评价艾迪注射液配合肝动脉栓塞化疗TRANSCATHETERARTERIALCHEMOEMBOLIZATIONTACE或全身化疗与照单纯TACE或单纯化疗干预Ⅰ与干预Ⅱ治疗原发性肝细胞癌的有效性和安全性。方法采用COCHRANE系统评价方法,计算机检索MEDLINE、CENTRAL、EMBASE、CBM、CNKI、VIP和万方数据库、COCHRANE图书馆临床对照试验库等;同时互联网检索正在进行的临床试验;手工检索相关期刊和附加检索相关会议论文集。对纳入的同质研究采用REVMAN510进行META分析。结果META分析结果表明干预Ⅰ在提高近期疗效有效率、生活质量提高率、减少骨髓抑制率、提高免疫力、提高生存率等方面优于干预Ⅱ,差异有统计学意义。但艾迪注射液联合全身化疗在提高近期疗效有效率方面无统计学意义。结论艾迪注射液对原发性肝癌有一定的治疗作用,但由于纳入试验的方法学质量普遍较低,期待更多设计合理、严格执行的大样本随机双盲对照试验提供高质量的证据。关键词艾迪注射液;原发性肝细胞癌;化疗栓塞;全身化疗;质量评价;随机对照试验中图分类号R73517文献标志码AAIDIINJECTIONPLUSTRANSCATHETERARTERIALCHEMOEMBOLIZATIONORCHEMOTHERAPYFORHEPATOCELLULARCARCINOMAASYSTEM2ATICREVIEWANDMETA2ANALYSISYUANWEI2LI,QIAOBEI,CHANGJING,ETAL11DEPARTMENTOFINTEGRATEDTRADI2TIONALCHINESEANDWESTERNMEDICINE,WESTCHINAHOSPITAL,WESTCHINASCHOOLOFMEDICAL,SICHUANUNIVERSITY,CHENGDU610041,CHINA;21DIVISIONOFCLINICALPHARMOCOLOGY,WESTCHINAHOSPITAL,WESTCHINASCHOOLOFMEDI2CAL,SICHUANUNIVERSITY,CHENGDU610041,CHINACORRESPONDINGAUTHORZHANGRUI2MINGABSTRACTOBJECTIVETOCOMPAREEFFECTIVENESSANDSAFETYOFAIDIINJECTIONPLUSTRANSCATHETERARTERIALCHEMOEMBOLI2ZATIONTACEORCHEMOTHERAPYCTCOMPAREDTOTACEORCTALONETHERAPYⅠVERSUSTHERAPYⅡFORHEPATO2CELLULARCARCINOMAHCCBYAMETA2ANALYSISOFALLAVAILABLERANDOMIZEDCONTROLLEDTRIALSMETHODSWESEARCHEDTHECOCHRANELIBRARY,MEDLINE,CENTRAL,EMBASE,CBMDISC,ANDCNKIASWELLASEMPLOYINGMANUALSEARCHESTHEQUALITYOFINCLUDEDSTUDIESWASASSESSEDACCORDINGTOTHECOCHRANELIBRARY,ANDMETA2ANALYSESWEREPERFORMEDBYREVMAN510SOFTWARERESULTSOURRESULTSSHOWEDTHATTHERAPYⅠ,COMPAREDWITHTHERAPYⅡ,SIGNIFICANTLYIM2PROVEDTHESURVIVAL,THETUMORRESPONSE,THEQUALITYOFLIFE,ANDTOXICITIESSUCHASBONEMARROWHEMATOPOIETICFUNCTIONOFPATIENTSSERIOUSADVERSEEVENTSWERENOTINCREASEDCONCLUSIONHENCE,THERAPYⅠWASMORETHERAPEUTICALLYBENE2FICIALHOWEVER,CONSIDERINGTHESTRENGTHOFTHEEVIDENCE,ADDITIONALRANDOMIZEDCONTROLLEDTRIALSARENEEDEDBEFORETHERAPYⅠCANBERECOMMENDEDROUTINELYKEYWORDSAIDIINJECTION;HEPATOCELLULARCARCINOMA;TRANSCATHETERARTERIALCHEMOEMBOLIZATION;CHEMOTHERAPY;ME2TA2ANALYSIS;RANDOMIZEDCONTRLOOEDTRIAL作者简介袁维利1975,女,四川合江人,主治医师,硕士研究生。3通讯作者张瑞明原发性肝癌HEPATOCELLULARCARCINOMA,HCC是常见的恶性程度较高的肿瘤之一,其发病率和死亡率逐年增加,严重威胁着人类健康。综合治疗是目前肝细胞癌治疗的趋势,临床研究证实中医药配合各种西医治疗手段,能够提高肝癌的治疗效果,延长患者的生存时间,在肿瘤治疗中的地位日趋重要124。艾迪注射液是临床广泛应用的一种抗肿瘤中药制剂,实验证明艾迪注射液能抑制肿瘤新生血管形成、诱导肿瘤细胞凋亡、对多药耐药的逆转、提高免疫力、缓解化疗的毒副作用、提高生活质量、延长生存期5。但自该药上市以来,未见大样本、多中心临床对照试验,本次研究对艾迪注射液治疗原发性肝细胞癌的临床疗效及安全性进行评价,为临床应用提供依据。1资料与方法111检索策略检索数据库MEDLINE1979~2009441华西医学2010年1月第25卷第1期WESTCHINAMEDICALJOURNAL,VOL25,NO1,JANUARY,2010年9月、CENTRAL1994~2009年9月、EMBASE1994~2009年9月、中文科技期刊全文数据VIP1989~2009年9月、中国生物医学文献数据库CBM1979~2009年9月、中国期刊全文数据库CNKI1979~2009年9月和万方数据库1994~2009年9月、COCHRANE图书馆临床对照试验库等;同时互联网检索正在进行的临床试验;手工检索肿瘤学相关期刊中华肿瘤杂志癌症中国肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤防治研究中华医学杂志中华肝脏病杂志中西医结合肝病杂志等。112纳入标准11211研究类型随机对照试验RANDOMIZEDCON2TROLLEDTRIAL,RCT。11212研究对象①所有病例均是经病理和或细胞学证实和或经影象学检查诊断为原发性肝细胞癌患者;②年龄18周岁,性别不限;③卡诺夫斯基健康状况表KARNOFSKYPERFORMANCESTATUSSCALE,KPS≥60分和或生存期≥3个月。11213干预措施艾迪注射液配合肝动脉化疗塞TRANSCATHETERARTERIALCHEMOEMBOLIZATION,TACE/全身化疗与单纯TACE/全身化疗比较干预措施Ⅰ比干预措施Ⅱ。11214结局测量指标包含以下①近期化疗有效率有效率完全缓解例数部分缓解例数/总例数100;②生活质量提高率治疗后KARNOFSKY评分≥10分例数/总例数100;③血液毒性反应;如外周血白细胞下降率下降例数/总例数100;④免疫功能治疗前后CD3、CD4、CD4/CD8的均数差值比较。⑤生存期6月、1年、2年以上的生存率。113排除标准如果文献包含以下任意一项者应排除①转移性肝细胞癌;②非随机对照研究;③干预措施不符合干预Ⅰ对照干预Ⅱ;④有肝动脉化疗栓塞禁忌或全身化疗禁忌;⑤原发性肝癌手术后;⑥属于个案报道、经验总结、理论探讨、综述以及摘要等文献。114纳入试验的筛选与质量评价首先根据纳入和排除文献的标准筛选文献,对纳入文献的资料建立EX2CEL表格。质量评价按照COCHRANEREVIEWERSHAND2BOOK510对随机对照试验的6条质量评价标准包括随机分配产生、分配隐藏实施、盲法应用、数据完整性、有无选择报告结果和其他偏倚进行质量评价。115资料分析分析采用COCHRANE系统评价软件REVMAN510进行META2分析。计数资料用相对危险度RELATIVERISK,RR表示,计量资料用标准均数差STANDARDIZEDMEANDIFFERENCE,SMD表示,两者均取95的可信区间CONFIDENCEINTERVAL,CI。在试验间无临床异质性的前提下,存在统计学异质性时使用随机效应模式,反之则采用固定效应模式。异质性检验水准设为P值0105。若试验期间存在临床异质性,则资料不做合并分析。潜在的发表偏倚用漏斗图表示。2结果211文献筛选结果最初筛选出435篇文献,按照纳入与排除标准仔细阅读文献,最终纳入16篇6221,全部为中文文献。212纳入文献的基本特征21211研究设计16篇RCT均采用随机对照设计。21212观察对象16篇文献观察对象大多为原发性肝细胞癌中晚期患者,样本量为32~138例。21213干预措施16篇文献中,干预措施为TACE的106215篇,全身化疗的6篇16221。TACE中常用的药物依次为以文章中出现频率由大到小排列氟脲嘧啶、碘油、顺铂、羟基喜树碱、丝裂霉素、阿霉素。全身化疗常用药物为以文章中出现频率由大到小排列氟脲嘧啶、顺铂、羟基喜树碱、阿霉素、亚申酸后三者为并列。TACE治疗时间为4~20周,化疗时间为4~16周。所有的RCT均未使用安慰剂组,皆为TA2CE或全身化疗联合艾迪注射液组与单纯TACE或全身化疗组比较。21214测量指标15篇6217、19221采用了WHO实体瘤评价标准。13篇7214、16220采用了KPS评分,其中1篇8分级标准不一致未纳入合并分析。14篇7214、16221应用WHO毒性反应标准评价骨髓抑制,其中1篇7无具体资料,未纳入合并分析。6篇6、7、9、12、15、17报告了免疫学指标,其中2篇9,17无具体资料,未纳入合并分析。6篇8、13216、21报告了生存期。213纳入研究的方法学质量按照COCHRANEREVIEW2ERSHANDBOOK510对随机对照试验的6条质量评价标准进行质量评价。所纳入的文献皆为低质量研究,有2篇9,10采用系统病历卡号分配、1篇8采用抽检法,1篇7采用随机数字表信封法,其余12篇6,11221仅提及随机字样。所纳入文献均未提及随机分配方案的隐藏,未提及盲法。16篇6221文献都报告了基线情况,其中4篇6,9211以表格的方式报道,6篇9,10,13,14提及肿瘤分期,7篇6,8211,17,20未提P值或仅描述为有可比性或无统计学差异,9篇7,12216,18,19,21提及P值0105,但均未给出具体值。仅1篇6报道了因死亡或严重骨髓抑制脱落,但未纳入统计分析。见图1、图2。214统计分析结果21411近期疗效的有效率比较艾迪注射液联合TACE10篇6215的有效率优于单纯TACE组,差异541华西医学2010年1月第25卷第1期WESTCHINAMEDICALJOURNAL,VOL25,NO1,JANUARY,2010有统计学意义P010001,RR1178,95CI1135,2134;艾迪注射液联合全身化疗5篇16217,19221与单纯全身化疗组比较,差异没有统计学意义P0107,RR1163,95CI0196,2176。见图3。21412生存质量的疗效比较艾迪注射液联合TACE组7篇7,9214提高率优于单纯TACE组,差异有统计学意义P0100001,RR3104,95CI2116,4129;艾迪联合化疗组5篇16220提高率优于单纯全身化疗组,差异有统计学意义P0100001,RR3192,95CI2127,6177。见图4。图11纳入文献的偏倚风险图21纳入文献的偏倚风险总结21413骨髓毒性反应改善率的疗效比较艾迪联合TACE组TACE的7篇8214与单纯TACE组比较,白细胞下降率低于对照组,差异有统计学意义P0100001,RR0131,95CI0121,0145;艾迪联合化疗组6篇16221与单纯化疗组比较,白细胞下降率低于对照组,差异有统计学意义P0100001,RR0131,95CI0119,0151。见图5。21414免疫指标艾迪联合TACE组4篇6,7,12,15与单纯TACE组比较,能较好的改善免疫功能P0100001,SMD0149,95CI0146,0151。其中CD3的SMD10134,95CI9179,10188;CD4的SMD1148,95CI11199,12198;CD4/CD8的SMD0142,95CI0139,0145。见图6。21415生存率的比较5篇文献13216,21报告了6月生图31近期有效率的META分析图41生存质量的META分析图51骨髓抑制的META分析存率,6篇文献8,13216,21报告了1年生存率,4篇8,13215报告了2年生存率。干预Ⅰ与干预Ⅱ对照,干预Ⅰ的生存率优于干预ⅡP0100001,RR2127,95641华西医学2010年1月第25卷第1期WESTCHINAMEDICALJOURNAL,VOL25,NO1,JANUARY,2010CI1179,2188,差异有统计学意义。其中6月生存率的比较P010001,RR2163,95CI1171,4106;1年生存率的比较P010001,RR2121,95CI1151,3124;2年生存率的比较P01001,RR2102,95CI1131,3112,皆有统计学意义。见图7。图61免疫功能的META分析图71生存率的META分析215发表偏倚以纳入文献近期疗效的有效率做倒漏斗图分析,结果显示图不对称,表明阴性结果的试验可能未发表,存在发表性偏倚。见图8。3讨论目前应用多种手段综合治疗肿瘤是共同的认识和发展趋势,中西医结合治疗肿瘤日趋成为一个重要方式,已有大量的中药制剂在临床应用22,23。很多的基础及临床研究显示了中药在治疗肿瘤方面的优势,但缺乏多中心大样本的随机对照双盲试验,难以证明中药制剂的疗效。因此根据国际公认的循证医学系统评价方法对现有的临床试验进行科学的总结,为临床应用提供客观的依据势在必行24,25。按照评价标准对纳入文献进行质量评价,16篇文献方法学质量低,只有2篇描述了正确的随机方法,2篇随机方法错误,12篇仅提及随机字样。全部文献均未提及分配隐藏及盲法;16篇文献都报告了基线情况,其中3篇以表格的方式报道,7篇未提P值或仅描述为有可比性或无统计学差异,9篇提及P值0105,但均未给出具体值;仅1篇报道了因死亡或严重骨髓抑制脱落,但未纳入统计分析。漏斗图分析可能存在发表偏倚,阴性结果可能未报告。因此,目前艾迪注射液配合TACE或全身化疗的临床试验方法学和报告质量低,尚不能为临床应用提供可靠的依据。期待合理设计、严格执行,多中心大样本的随机对照双盲试验来进一步验证其疗效;在方法学上应采用充分随机、充分实施分配隐藏、按照CONSORT标准进行试验报告;应进行长期随访并报道终点指标如生存率、中位生存期等;重视阴性结果临床试验的报道;期待得出更为可靠的结论指导临床应用。图81漏斗图4参考文献1KATSUSHIMAS,INOKUNAT,OIH,ETALACUTEHEPATICFAIL2UREFOLLOWINGTRANSCATHETERARTERIALEMBOLIZATIONFORTHETREATMENTOFHEPATOCELLULARCARCINOMAJDIGESTION,1997,5818912郭武华,张吉翔肝癌综合治疗的现状J世界华人消化杂志,2008,162021992220313黄小青,田华琴,梁贵文,等原发性中晚期肝癌中医综合治疗疗效观察J中国肿瘤临床与康复,2009,1615726014孟茂斌,崔尧丽,官永松,等中药配合肝动脉栓塞化疗治疗原发性肝癌随机对照试验的META分析J中国循证医学杂志,2008,015张毅艾迪注射液临床应用进展J中国中医药信息杂,2007,1469129316袁洪新,于志坚艾迪注射液联合肝动脉介入治疗原发性肝癌741华西医学2010年1月第25卷第1期WESTCHINAMEDICALJOURNAL,VOL25,NO1,JANUARY,2010J临床肿瘤杂志,2005,1016426617陈声池,丁建昆艾迪注射液合肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌32例J福建中医学院学报,2007,1751421618吕修臣中西医治疗原发性肝癌并门静脉癌栓69例临床观察J中国现代医学杂志,2008,182131632316719马涛,王宁菊艾迪注射液联合肝动脉介入治疗原发性肝癌的临床研究J肿瘤防治杂志,2005,1275382540110刘荣成艾迪注射液联合肝动脉介入治疗原发性肝癌的临床观察J福建中医药,2005,366728111李威,李大伟艾迪在肝癌介入治疗中的应用J今日科苑2009,12112马保庆肝动脉化疗栓塞联合艾迪注射液治疗原发性肝癌J中原医刊,2007,341744245113孟胜喜艾迪注射液并肝动脉介入治疗原发性肝癌临床观察J中国中医急症,2008,1711152321524114董海涛,关念波,赵炜,等艾迪注射液并肝动脉介入治疗原发性肝癌92例临床观察J中国新药杂志2008171917032170615郑勤,刘琳,邱少敏,等爱迪注射液合肝动脉栓塞化疗治疗原发性肝癌J江苏医药,2005,3164692470116刘建辉艾迪注射液联合化疗治疗晚期原发性肝癌35例J福建中医药,2006,37237238117温小明,程惠安,召卫乾,等亚砷酸联合艾迪注射液治疗晚期原发性肝癌的临床观察J实用医学杂志,2009,251118黄西茴,林立人,谢学军52FU与爱迪序贯治疗中晚期肝癌的疗效观察J临床肝胆病杂志,2002,1863682369119王鲁军,董玉秋,李晓东,等艾迪注射液联合FAP化疗治疗肝癌疗效观察J中华名医论坛,2005120张春珍,王俊生艾迪注射液联合小剂量化疗治疗肝癌的疗效观察J肿瘤基础与临床,2007,202143144121吴丹红,陈云莺爱迪配合羟基喜树碱治疗中晚期肝癌30例J福建中医药,2001,32310211122林洪生,张英中医药防治恶性肿瘤回顾与展望J环球中医药,2009,253212326123王敏,蔡清宇中医药治疗肿瘤的研究进展J首都医药,2009,818219124商洪才,张俊华,戴国华,等中药大规模临床试验及其管理与质量控制J中西医结合学报,2007,51124125窦志芳,郭蕾,张俊龙,等运用循证医学思维建立具有中医特色的系统评价体系J中华中医药学刊2008,022291收稿日期2009212203本文编辑罗全安论著不同镇痛给药途径用于术后患者的效果研究魏大琼,田继书3重庆三峡中心医院,重庆万州404000作者简介魏大琼1973,女,重庆万州人,主管护师,本科学历。3通讯作者田继书摘要目的探讨术后镇痛安全有效的用药最佳途径。方法将我科住院需手术治疗的90例肝胆疾病患者随机分成3组,在术后采用不同的镇痛给药途径,Ⅰ组为肌肉注射、Ⅱ组为自控硬膜外镇痛PCEA、Ⅲ组为微量输液泵。分别于术后6H、24H、48H采用视觉模拟评分法VAS观察镇痛效果和不良反应等指标。结果Ⅱ组自控硬膜外镇痛PCEA和Ⅲ组微量输液泵镇痛效果明显优于Ⅰ组肌肉注射P0101,Ⅱ组自控硬膜外镇痛PCEA组并发症多于Ⅰ组肌肉注射和Ⅲ组微量输液泵P0101。结论3种不同镇痛给药途径用于术后患者,经临床实践研究,其最佳给药途径为微量输液泵,因易操作、安全、不良反应少、可根据疼痛的程度及时调节有效剂量,患者易接受,是一种经济实用科学的镇痛方法。关键词术后患者;给药途径;镇痛效果;不良反应中图分类号R971文献标志码ATHESTUDYOFPOSTOPERATIVEPATIENTS’ANALGESICEFFECTSCOMPAREDOFDIFFERENTROUTESOFADMINISTRATIONWEIDA2QIONG,TIANJI2SHUSANXIACENTRALHOSPITALOFCHONGQINGCITY,WANZHOUCHONGQING404000,CHINACORRESPONDINGAUTHORTIANJI2SHUABSTRACTOBJECTIVETOINVESTIGATETHEBESTSAFEANDEFFECTIVEADMINISTRATIONROUTEOFPOSTOPERATIVEANALGESIAMETH2ODSTHEREWERE90PATIENTSOFSURGICALTREATMENTINOURDEPARTMENTANDTHEYWERERANDOMLYDIVIDEDINTOTHREEGROUPS,POSTOPERATIVEANALGESIADIFFERENTROUTE,ⅠGROUPOFINTRAMUSCULAR,ⅡGROUPOFPATIENTCONTROLLEDEPIDURALANALGESIAPCEA,ⅢGROUPOFMICRO2INFUSIONPUMPRESPECTIVELY,AFTER6H,24H,48HUSINGVISUALANALOGSCOREVASMEAS2URETHEINDEXOFANALGESICEFFECTSANDADVERSEREACTIONSRESULTSⅡGROUPOFPATIENTCONTROLLEDEPIDURALANALGESIAANDⅢGROUPOFMICRO2INFUSIONPUMPWERESUPERIORANALGESICEFFECTSOFⅠGROUPOFINTRAMUSCULARCOMPLICATIONSOFⅡGROUPOF841华西医学2010年1月第25卷第1期WESTCHINAMEDICALJOURNAL,VOL25,NO1,JANUARY,2010
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