药物代谢动力学培训

1,药物代谢动力学Pharmacokinetics,2,Definition,3,药物颗粒,胃肠道,肝,溶解,胆汁,粪便,吸收途径：胃肠，舌下，直肠，眼，鼻粘膜，肺泡，皮肤等。,生物效应,排泄,代谢 （灭活，活化）,（尿、胆汁等）,（肾小管、肝肠循环）,分布,体外,作用部位,代谢产物,吸收,4,第 一 节药物分子的跨膜转运,Drug Transport,第三章,5,一、药物通过细胞膜的方式：,6,1简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点： 顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比无饱和性无竞争性抑制效应转运速度与药物解离度 (pKa) 有关,非离解型药物的多少取决于药物的pKa和体液的pH,弱酸类药物,pKa：弱酸弱碱类药物在50%解离时的溶液的pH 值。,弱碱类药物,9,例：某弱酸性药物 pKa=5.4,分子型 离子型 药物总量 （分子型+离子型）,血浆 pH=7.4,胃液 pH=1.4,HA1,A-100 101,HA1,A-0.0001 1.0001,10,弱酸性药物在酸性体液中，解离度小，非解离型药物多，脂溶性高,在脂质层中浓度高,故跨膜转运快，而在碱性体液中，解离度大，非解离型药物少，故跨膜转运慢。弱碱性药物则相反。,结论,11,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问 题,12,药物转运的方式主要是跨膜转运的脂溶扩散，但是绝大多数药物都有一定的解离度的，解离度大了，就不易溶解在脂质膜中进而通过，形成所谓的离子障。而药物的PKA和所在环境的PH将最终影响药物的解离度。苯巴比妥是酸性药物，在PH偏低的一侧解离度小，容易通过脂质膜转运至另一侧；相反，在PH较高的一侧，由于解离度大，不容易通过。苯巴比妥通过尿液排出，所以可以通过碱化血液和尿液来增加排泄以解毒。急性中毒解救原则为：清除毒物（洗胃或灌肠）；维持血压、呼吸和体温，以及碱化血液尿液。,13,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48（=1010m ），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过,2. 滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，借助两侧的流体静压或渗透压被水带到低压侧的扩散过程,14,3主动转运 (Active transport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性,15,4易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion) 需特异性载体如：葡萄糖 红细胞 甲氨喋呤 白细胞顺浓度梯度，不耗能,通透酶,通透酶,16,5膜动转运 (cytosis),利用膜的流动性可将某些液态蛋白质或大分子物质胞饮(pinocytosis)或胞吐(exocytosis)入胞或出胞.,17,简单扩散,滤 过,载体转运主动转运易化扩散,18,区别,浓度差 能量 载体 饱和性 竞争性,简单扩散,异化扩散,主动转运,顺 不需要 不需要 无 无,顺 不需要 需要 有 有,逆 需要 需要 有 有,19,第 二 节药物的体内过程Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion,第三章,20,1吸收 (Absorption)：从给药部位进入全身循环,(1) 口服给药 (Oral ingestion),吸收部位,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流丰富,主要在小肠,21,经消化道给药吸收途径示意图,口腔粘膜 胃粘膜 门静脉 肠粘膜 直肠粘膜,胆管,肝肠循环,门静脉,肝,血液循环,22,代谢,代谢,粪,作用部位检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消除(First pass eliminaiton),23,(2) 静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管,(3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection),24,25,(4) 呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ),(5) 经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。,26,影响药物吸收的因素,药物理化性质:水溶性,脂溶性,pH首过效应（首关效应）：硝酸甘油 阿司匹林吸收环境:胃排空时间,肠蠕动快慢,内容物等药物剂型或制剂:片剂胶囊散剂混悬剂水溶剂,27,2. 分布 (Distribution),药物从血液循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位,28,结合型药物：分子量增大，不能跨膜转运，为暂时储存形式药物 游离型药物：分子量小，易转运，产生药理活性。研究意义：从血浆蛋白结合率了解药物在体内分布情况，指导临床用药。,血浆蛋白结合(Plasma protein binding),（药物之间相互作用）,29,组织通透性(生理屏障),血脑屏障(blood-brain barrier):血浆与脑脊液间的屏障胎盘屏障(placental barrier):胎盘绒毛与子宫间的屏障血眼屏障(blood-eye barrier):血液与房水,晶状体,玻璃体间的屏障,30,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),在脑细胞血管上连续覆盖内皮细胞膜，从而阻止了各种物质由血入脑，以保护脑组织，维持中枢神经系统内环境的相对稳定。,大分子、脂溶度低、DP不能通过也有载体转运可变：炎症时，通透性,31,药物若用来治疗脑部疾病（脑缺血，脑栓塞），如何促进药物进入BBB，达到靶部位？,32,思路,由内皮细胞紧密覆盖，则可使用脂溶性药物，另外体积小的药物可以通过BBB，纳米级药物。对药物进行表面修饰。一方面抑制脑部外排系统的作用；另外可以打开内皮细胞间的紧密连接，从而使药物进入脑部 eg:包衣,33,代谢,生物转化,药理活性改变,灭活,活化,活性转化为无活性,无活性转化为活性,3. 代谢（Metabolism）：,部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾,药物转化的最终目的是促使药物排出体外。,华法林,贝诺酯,34,I期反应（Phase I）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),II期反应（Phase II）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物,步骤：分两步反应,35,代 谢,I期,II期,排泄,36,混合功能氧化酶系 此酶系存在于肝细胞内质网上,主要的氧化酶系是细胞色素P-450,与CO结合后吸收主峰在450nm处而得名.,药物氧化代谢 (Oxidation),药物代谢主要酶系,37,药酶诱导 (Induction)：使肝药酶合成加速活性增强。如：苯巴比妥、利福平,药物对酶系活性的影响,38,药酶抑制 (Inhibition)：氯霉素、异烟肼等,血浆浓度,服药日期,苯妥英,氯霉素,39,4. 排泄 (Excretion)： 药物及其代谢产物经不同途径排出体外的过程。,肾脏（主要）胆汁（肝肠循环）皮肤唾液乳汁等,途径,40,因药物在体内的消除(代谢和排泄)决定着药物作用强度及持续时间,故肝肾功能可影响药物消除及药物作用,用药时应注意病人的肝肾功能情况。,41,练习：以下情况分别属于哪一个过程,抗酸药（如氢氧化铝）与四环素同服，可形成难溶性配合物，影响疗效。阿司匹林血浆蛋白结合率高，与抗凝药（华法林）合用，导致出血。连续使用苯巴比妥，产生耐药性。丙磺舒抑制肾脏功能，青霉素与之同服浓度升高，毒性可能增加,42,第 三 节药物代谢动力学基本概念,第三章,43,(一) 血药浓度-时间曲线,时间,血药浓度(mg/L),非血管途径给药药-时曲线图,吸收分布过程,代谢排泄过程,44,(二) 给药途径与药-时曲线,45,(三) 生物利用度（fraction of bioavailability, F）,指药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。评价药物制剂质量、保证药品安全有效的重要参数。用药物的药时曲线下面积表示（AUC）反映药物体内的总量。,hrs,Plasma concentration,47,三个药厂生产的地高辛,48, 相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100%, 绝对生物利用度：,评价生物利用度,49,小结,药物的跨膜转运：被动转运、主动转运、膜动转运药物的吸收过程以及影响因素（理化性质）药物的分布过程以及影响因素（血浆蛋白结合率、体内屏障）药物代谢的分类、步骤药物对肝脏酶系活性的影响药物的排泄药时曲线、给药途径、生物利用度,50,1、药物主动转运的特点是：a、由载体进行，消耗能量 b、由载体进行，不消耗能量c、不消耗能量，无竞争性抑制 d、消耗能量，无选择性e、无选择性，有竞争性抑制,51,2、阿司匹林的pka是3.5，它在pH为7.5 肠液中，按解离情况计，可吸收约： a、1% b、0.1% c、0.01% d、10% e、99%,52,3、某碱性药物的pka=9.8，如果增高尿液的pH，则此药在尿中：a、解离度增高，重吸收减少，排泄加快b、解离度增高，重吸收增多，排泄减慢c、解离度降低，重吸收减少，排泄加快 d、解离度降低，重吸收增多，排泄减慢e、排泄速度并不改变,53,4、在酸性尿液中弱酸性药物：a、解离多，再吸收多，排泄慢 b、解离少，再吸收多，排泄慢c、解离多，再吸收多，排泄快 d、解离多，再吸收少，排泄快e、以上都不对,54,5、吸收是指药物进入：a、胃肠道过程 b、靶器官过程 c、血液循环过程d、细胞内过程 e、细胞外液过程,55,1 什么是pKa值？2 生物利用度的含义？绝对生物利用度和相对生物利用度的计算公式和用途？什么是首关消除？有何意义？,56,第二章 小 结,1、药物体内处置过程：吸收、分布、代谢、排泄。2、药物通过细胞膜的方式：,57,第二章 小 结,3、简单扩散转运速度与药物解离度 (pKa) 有关。4、弱酸性药物在酸性体液中，解离度小，非解离型药物多，脂溶性高,在脂质层中浓度高,故跨膜转运快，而在碱性体液中，解离度大，非解离型药物少，故跨膜转运慢。弱碱性药物则相反。5、吸收：指药物从给药部位进入全身循环的过程。吸收部位主要在小肠。,58,第二章 小 结,6、首过消除：指某些药物口服后首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，使其进入人体循环的有效药量减少的现象。7、